Диагностика и ведение инвазивного кандидоза у пациентов в критическом состоянии: мультидисциплинарная декларация SIAARTI (коспект статьи)

Конспект статьи «Диагностика и ведение инвазивного кандидоза у пациентов в критическом состоянии: мультидисциплинарная декларация SIAARTI (Cortegiani A. et al. Diagnosis and management of invasive candidiasis in critically ill patients: SIAARTI multidisciplinary statement. J Anesth Analg Crit Care 2026; 6:1).

Подкаст статьи

Аннотация.

Пациенты, находящиеся в критическом состоянии и поступающие в отделения интенсивной терапии (ОИТ), подвержены высокому риску развития инвазивного кандидоза (ИК). Задержка в постановке диагноза и субоптимальное клиническое ведение вносят значительный вклад в поддержание высоких показателей смертности среди данной группы больных, что подчеркивает острую необходимость в применении надлежащего и строго индивидуализированного подхода к лечению.

Для решения этой проблемы Итальянское общество анестезии, аналгезии, реаниматологии и интенсивной терапии (SIAARTI) созвало специальную мультидисциплинарную экспертную панель.

Состав экспертной панели: в разработке документа приняли участие специалисты из разных областей медицины для обеспечения всестороннего подхода:

Врачи-реаниматологи.
Специалисты по инфекционным заболеваниям.
Клинические микробиологи.
Фармакологи.

Цель работы и основные результаты: главной целью группы была разработка основанных на консенсусе положений, касающихся диагностики и ведения инвазивного кандидоза у пациентов в критическом состоянии. По итогам работы экспертная панель сформулировала 13 ключевых утверждений (положений), которые охватывают важнейшие аспекты оказания медицинской помощи.

Среди главных направлений, отраженных в этих 13 пунктах, выделены следующие:

Идентификация факторов риска: определение основных факторов, способствующих развитию инвазивного кандидоза у тяжелых пациентов.
Использование биомаркеров: оценка роли биомаркеров в качестве инструмента для поддержки и обоснования терапевтических решений.
Выбор терапии: оптимальный выбор противогрибковых препаратов, который должен базироваться на учете фармакокинетических и фармакодинамических (ФК/ФД) особенностей, а также специфических характеристик конкретного места локализации инфекции.
Лекарственный мониторинг: предоставление клинических руководств по использованию терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) с целью максимальной оптимизации эффективности применяемых противогрибковых средств.

Специфические анатомические локализации и биопленки: в аннотации подчеркивается, что документ уделяет особое внимание инфекциям, поражающим специфические анатомические области, проникновение лекарств в которые затруднено, и где активность препаратов должна оцениваться с особой тщательностью. К таким зонам и состояниям относятся:

Брюшная полость.
Центральная нервная система (ЦНС).
Органы зрения (глаза).
Инфекции, ассоциированные с образованием микробных биопленок.

Практическая значимость: в заключительной части аннотации резюмируется, что данный мультидисциплинарный документ представляет собой готовую практическую основу (фреймворк), главная задача которой — улучшить процесс принятия клинических решений и повысить качество управления инвазивным кандидозом у пациентов, находящихся в критическом состоянии в условиях реанимации.

Введение.

Пациенты, находящиеся в критическом состоянии и поступающие в отделения интенсивной терапии (ОИТ), подвержены высокому риску развития инвазивных инфекций, возбудителями которых являются грибы рода Candida spp. Инвазивный кандидоз (ИК), включающий в себя как кандидемию, так и глубокий (висцеральный) кандидоз, представляет собой сложнейшую клиническую проблему, которая характеризуется высокими показателями смертности.

Факторы риска и проблемы несвоевременной диагностики. Наибольшему риску подвержены пациенты со следующими факторами:

Длительное использование центральных венозных катетеров.
Терапия антибиотиками широкого спектра действия.
Парентеральное питание.
Иммуносупрессия (ослабление иммунитета).
Обширные хирургические вмешательства на органах брюшной полости.

Зачастую диагностика этих инфекций происходит с задержкой, а назначенное эмпирическое лечение может оказаться неадекватным. Это подчеркивает острую необходимость внедрения более целенаправленных диагностических и терапевтических подходов для улучшения исходов заболевания у данной группы пациентов.

Патогенез и клиническая картина. Патогенез развития инвазивного кандидоза отличается сложностью и зависит как от специфических особенностей организма-хозяина, так и от взаимодействия этих факторов с медицинскими вмешательствами (например, наличием инвазивных устройств и применением методов интенсивной терапии, необходимых для поддержки функций органов). Клинические проявления ИК сильно варьируются в зависимости от тяжести инфекции и конкретной анатомической локализации, что делает раннюю и точную диагностику критически важной, но крайне сложной задачей. Особенно это касается внутрибрюшного кандидоза, который выступает наиболее распространенной формой глубокого ИК.

Специфические анатомические локализации и их особенности. Инвазивный кандидоз способен поражать множество анатомических областей за пределами кровотока, что создает специфические трудности при постановке диагноза и выборе терапии. Выделяются следующие локализации:

Внутрибрюшной кандидоз: наиболее частая форма глубокого ИК у пациентов в критическом состоянии. Часто является осложнением абдоминальной хирургии, особенно в случаях несостоятельности (протечек) анастомозов или рецидивирующих перфораций кишечника.
Кандидозный эндокардит: встречается редко, однако ассоциирован с крайне высокой смертностью. Как правило, требует комбинированного подхода: системной противогрибковой терапии и хирургического вмешательства.
Поражения центральной нервной системы (ЦНС) и органов зрения: развитие менингита, менингоэнцефалита или эндофтальмита представляет собой проблему, так как это так называемые «труднодоступные» зоны, куда проникновение лекарств ограничено. Терапевтические стратегии для этих зон должны тщательно выбираться с учетом специфических фармакокинетических и фармакодинамических (ФК/ФД) характеристик препаратов.
Инфекции мочевыводящих путей: могут развиваться, в частности, у пациентов с установленными постоянными мочевыми катетерами.
Инфекции, ассоциированные с медицинскими устройствами: инфицирование протезных материалов или внутрисосудистых катетеров часто осложняется формированием микробных биопленок.

Обязательные дополнительные обследования при кандидемии. У пациентов с выявленной кандидемией крайне важно проводить дополнительные диагностические мероприятия, такие как офтальмологический осмотр и эхокардиография. Эти обследования особенно показаны следующим группам:

Пациентам с персистирующей (длительно сохраняющейся) кандидемией.
Лицам с клиническими признаками, указывающими на возможное наличие метастатических очагов инфекции.
Пациентам с иммунодефицитом.
Больным, у которых не был осуществлен окончательный контроль источника инфекции.

Доказано, что отказ от проведения этих дополнительных обследований напрямую связан с более высоким риском смертности среди пациентов с кандидемией (вероятно, это отражает в целом более низкое качество оказываемой медицинской помощи). Следовательно, строго индивидуализированный план обследования абсолютно необходим для назначения адекватного лечения и быстрого выявления осложнений кандидемии.

Оптимизация терапевтических стратегий. Доступность современных и высокоэффективных противогрибковых препаратов, таких как эхинокандины и липосомальный амфотерицин В (L-AmB), позволила добиться значительного прогресса в лечении инвазивного кандидоза. Однако правильный выбор конкретного антимикотика требует от врача глубокого понимания фармакологии препарата, знания профилей резистентности выделенных штаммов возбудителя и детальной оценки клинического состояния пациента. Ключевым элементом оптимизации клинических исходов является внедрение стратегий, которые опираются на мониторинг фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД) и обеспечивают целевое, обоснованное использование медицинских ресурсов.

Цель мультидисциплинарного консенсуса. В ответ на эти сложные вызовы Итальянское общество анестезии, аналгезии, реаниматологии и интенсивной терапии (SIAARTI) созвало специальную экспертную панель. В нее вошли врачи-интенсивисты, специалисты по инфекционным заболеваниям, микробиологи и фармакологи. Их задачей стала разработка основанных на консенсусе утверждений по диагностике и лечению ИК. Итоговый документ представляет собой практический фреймворк, главная миссия которого — улучшить процесс принятия клинических решений при диагностике и ведении инвазивного кандидоза у пациентов, находящихся в критическом состоянии.

Методология.

Формирование экспертной комиссии. Руководство (Совет директоров) Итальянского общества анестезии, аналгезии, реаниматологии и интенсивной терапии (SIAARTI) отобрало членов экспертной панели (панелистов) исключительно на основе их подтвержденного клинического и научного опыта по рассматриваемой проблематике. Проект координировался врачом анестезиологом-реаниматологом, обладающим глубокими экспертными знаниями в области методологии научных исследований.

Отказ от системы PICO и логика отбора тем. Важно отметить, что дизайн данного проекта не выстраивался вокруг классических клинических вопросов в формате PICO (Population, Intervention, Comparison, Outcome), так как итоговой целью было создание документа, базирующегося на консенсусе экспертов.

Процесс определения тем (пунктов) происходил по следующей логической цепочке:

Всем членам экспертной комиссии было предложено составить список тем, которые они лично считают наиболее важными и релевантными для обсуждения.
Координатор собрал все предложения и объединил их в один сводный список.
Полученный список был вынесен на структурированное слепое голосование.
Каждый эксперт оценивал предложенные темы по шкале от 1 до 9, где «1» означало полное отсутствие приоритета, а «9» — критическую важность темы.
Для включения в итоговый документ отбирались исключительно те пункты, которые получили статус «критически важных». Такой подход гарантировал, что содержание документа отражает коллективное мнение группы и сфокусировано только на самых приоритетных вопросах.

Разработка положений (утверждений) и работа с литературой. Утвержденные темы распределялись между одним или несколькими членами комиссии в строгом соответствии с их специфической компетенцией. Их главной задачей была разработка конкретных клинических утверждений и подготовка поддерживающих обоснований в формате пояснительного текста, опирающегося на их научный и клинический опыт.

Данный проект не предполагал проведения систематического обзора литературы. Тем не менее, каждому участнику панели была предоставлена возможность предложить релевантные ссылки на научные статьи, которые в дальнейшем интегрировались в текст обоснований.

Консенсусное голосование (модифицированный метод Дельфи). Подготовленные черновики утверждений и обоснований выносились на консенсусное голосование с применением модифицированного метода Дельфи в соответствии с заранее спланированной методологией. Каждого члена панели просили оценить уместность каждого отдельного утверждения с использованием 9-балльной шкалы Лайкерта:

Диапазон баллов	Оценка уместности (значение)
1 – 3	Неуместно
4 – 6	Неопределенно
7 – 9	Уместно

Критерии достижения консенсуса: для того чтобы утверждение считалось принятым, требовалось строгое соблюдение двух условий:

Не менее 75% голосующих должны были поставить оценки, попадающие строго в один из трех указанных выше диапазонов (то есть консенсус либо в зоне «неуместно», либо «неопределенно», либо «уместно»).
Медианное значение всех выставленных оценок также должно было находиться в пределах этого же самого диапазона.

Результаты голосования и финальная подготовка рукописи. В течение первого раунда голосования члены экспертной группы могли оставлять анонимные комментарии, а также вносить предложения по модификации или перефразированию предложенных утверждений. Поскольку абсолютно все выдвинутые положения успешно достигли консенсуса уже на этапе первого раунда, необходимость в проведении второго раунда голосования отпала.

В целях обеспечения прозрачности и воспроизводимости всего процесса, результаты голосования представлены в табличной форме вместе с утвержденными заявлениями и их обоснованиями в дополнительных материалах к исследованию.

На заключительном этапе методологи подготовили черновик рукописи и разослали его всем остальным членам панели. Окончательная версия была направлена на внешнее независимое рецензирование, которое проводил врач-интенсивист с опытом лечения инфекций у пациентов, находящихся в критическом состоянии. Предложенные рецензентом модификации были обсуждены панелью и успешно внедрены в финальную версию документа.

Результаты.

Основные факторы риска развития инвазивного кандидоза.

Ключевые консенсусные утверждения:

Факторы риска развития инвазивных инфекций, вызванных грибами рода Candida, являются неспецифическими и широко распространены среди большинства пациентов, находящихся в критическом состоянии в отделениях интенсивной терапии (ОИТ).
Оценка факторов риска может и должна использоваться как часть общей клинической оценки состояния пациента для определения целесообразности начала эмпирической противогрибковой терапии при подозрении на инвазивный кандидоз.
Пациентов в критическом состоянии следует относить к группе высокого риска, если у них присутствуют такие факторы, как: предшествующее использование антибиотиков широкого спектра действия, наличие центральных венозных катетеров, полное парентеральное питание, повторные и осложненные хирургические вмешательства на органах брюшной полости, а также иммунодефицитные состояния. Важнейшим фактором риска является колонизация грибами Candida spp., которая требует тщательного мониторинга и контроля.

Научно-клиническое обоснование и детальный анализ данных.

Общая характеристика факторов риска. Подавляющее большинство пациентов, поступающих в ОИТ в критическом состоянии, подвержены риску развития инвазивных кандидозных инфекций. Это обусловлено наличием у них множества неспецифических факторов риска, которые могут быть связаны с сопутствующими заболеваниями, проводимым лечением, последствиями терапии или основного заболевания, а также с использованием инвазивных медицинских устройств, необходимых для поддержания жизнедеятельности.

Недавний мета-анализ, объединивший данные 34 исследований, позволил идентифицировать 29 различных факторов риска развития инвазивного кандидоза. Эти факторы были разделены на демографические характеристики, коморбидные состояния и терапевтические вмешательства, полученные за время госпитализации. Согласно результатам, наиболее существенное влияние на развитие инфекции оказывают нейтропения, ВИЧ-инфекция и мультифокальная (затрагивающая несколько анатомических зон) колонизация грибами Candida. Примечательно, что демографические факторы не продемонстрировали статистически значимой связи с риском развития кандидозных инфекций.

Терапевтические вмешательства как факторы риска. В итоговой статистической модели мета-анализа была выявлена строгая ассоциация между развитием инфекции и рядом медицинских вмешательств.

Терапевтический фактор риска	Отношение шансов (OR)	95% Доверительный интервал (CI)
Терапия антибиотиками широкого спектра	5.6	3.6 – 8.8
Гемотрансфузии (переливание крови)	4.9	1.5 – 16.3
Наличие центрального венозного катетера	4.7	2.7 – 8.1
Колонизация Candida	4.7	1.6 – 14.3
Полное парентеральное питание	4.6	3.3 – 6.3

Авторы документа подчеркивают, что между многими из этих факторов риска существует значительная статистическая коллинеарность (взаимозависимость). Это серьезно затрудняет выделение истинного, независимого вклада каждого отдельного фактора, особенно у пациентов в критическом состоянии, где эти факторы действуют одновременно.

Роль колонизации Candida spp. и фактор времени. Колонизация организма грибами рода Candida выделяется как критически важный фактор риска, требующий особого внимания, поскольку она служит клиническим маркером прямого взаимодействия между микроорганизмом и организмом-хозяином. Данные другого недавнего мета-анализа подтверждают, что пациенты ОИТ с подтвержденной колонизацией Candida имеют значительно более высокий риск развития инвазивного кандидоза (OR 3.32; 95% CI 1.68–6.58) по сравнению с не колонизированными больными.

Также важную роль играет продолжительность нахождения пациента в реанимации. Средняя длительность пребывания в ОИТ до момента развития кандидемии составляет 12.9 дней (95% CI 11.7–14.2). Клинически обосновано считать, что совокупное негативное воздействие факторов риска нарастает пропорционально времени пребывания в ОИТ, поскольку патофизиологическим процессам, ведущим к инвазивному кандидозу (таким как установка катетера, последующая колонизация и, наконец, прорыв инфекции в кровь), требуется определенное время для развития.

Специфические факторы риска внутрибрюшного кандидоза. Для внутрибрюшного кандидоза характерны свои узко специфические факторы риска. В недавнем ретроспективном исследовании, охватившем пациентов из 26 европейских ОИТ, были определены факторы, независимо ассоциированные с развитием именно этой формы инфекции.

Фактор риска внутрибрюшного кандидоза	Отношение шансов (OR)	95% Доверительный интервал (CI)
Рецидивирующая перфорация кишечника	13.90	2.65 – 72.82
Несостоятельность анастомоза	6.61	1.98 – 21.99
Наличие абдоминального дренажа	6.58	1.73 – 25.06
Предшествующая противогрибковая терапия	4.26	1.04 – 17.46
Антибиотикотерапия длительностью ≥ 7 дней	3.78	1.32 – 10.52

Когда показано начало эмпирической терапии при подозрении на инвазивный кандидоз?

Ключевые консенсусные утверждения:

Эмпирическая противогрибковая терапия должна быть своевременно рассмотрена для пациентов ОИТ из группы высокого риска с подозрением на инвазивный кандидоз с целью улучшения клинических исходов и предотвращения прогрессирования инфекции.
Клиническая ценность теста на бета-D-глюкан (BDG) для инициации эмпирической противогрибковой терапии ограничена только случаями с очень высокими уровнями BDG, и его использование в качестве стандартного руководства для всех пациентов ОИТ требует дальнейших исследований.

Научно-клиническое обоснование и детальный анализ данных.

Противоречивость эмпирической терапии. Назначение нецелевых (эмпирических) противогрибковых стратегий пациентам в критическом состоянии, то есть введение антимикотиков до получения точного микробиологического диагноза, является предметом давних дискуссий. Использование эмпирической терапии (лечение пациентов с неспецифическими признаками и симптомами инфекции, сохраняющимися несмотря на антибактериальную терапию) широко обсуждается из-за отсутствия четких доказательств того, что она приносит пользу с точки зрения выживаемости. Оценка соотношения затрат и выгод такого подхода до сих пор остается спорной.

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) показали, что само по себе начало эмпирической терапии не улучшает показатели выживаемости. Более того, в настоящее время нет убедительных доказательств последовательного снижения смертности при ранней эмпирической терапии. Тем не менее, общая польза не может быть полностью исключена, поскольку имеющиеся данные крайне гетерогенны в отношении популяций пациентов, условий, необходимости контроля источника инфекции и общего ведения больных. Существует явное расхождение между данными наблюдательных исследований, которые показывают связь между ранним началом терапии и снижением смертности, и результатами РКИ, что подчеркивает сложность выработки единой стратегии.

Рекомендации различных международных обществ. В связи с этими сложностями, разные международные организации предлагают различные подходы, которые обобщены в таблице:

Организация / Руководство	Основные рекомендации по эмпирической терапии инвазивного кандидоза	Дополнительные выделенные факторы риска
Surviving Sepsis Campaign (2021)	Рекомендует начало терапии на основе оценки факторов риска: предлагается для пациентов с сепсисом/септическим шоком из группы высокого риска; не рекомендуется для группы низкого риска.	Иммуносупрессия, нейтропения, высокая тяжесть состояния (балл APACHE), предшествующие операции, экстренная хирургия ЖКТ/печени, ОПН, диализ.
ESICM/ESCMID	Рекомендует инициировать терапию у пациентов с септическим шоком, полиорганной недостаточностью и подтвержденной колонизацией Candida как минимум в одной зоне вне ЖКТ (строгая рекомендация, низкий уровень доказательности).	Полиорганная недостаточность, колонизация вне пищеварительного тракта.
American Thoracic Society (ATS)	Выступает против рутинного профилактического или эмпирического назначения антимикотиков пациентам ОИТ без нейтропении или истории трансплантации.	–
ECMM / ISHAM (Глобальные рекомендации)	Умеренно рекомендуют начинать эмпирическое лечение у пациентов с септическим шоком или ухудшающимся состоянием при наличии дополнительных факторов.	Длительное пребывание в ОИТ, сосудистый катетер, колонизация Candida spp.

В этом контексте индивидуальная оценка факторов риска наряду с оценкой клинической тяжести является ключевым фактором при принятии решения, что позволяет обеспечить надлежащее соотношение риска и пользы. Комплексное решение в каждом конкретном случае между началом эмпирической терапии и стратегией “наблюдения и ожидания” с последующим своевременным началом таргетной терапии кажется наиболее разумным подходом.

Роль теста на бета-D-глюкан (BDG). Тест на бета-D-глюкан (BDG) выявляет компоненты клеточной стенки Candida spp. и был предложен как инструмент для принятия решения о начале терапии. Однако эксперты выделяют ряд существенных ограничений:

Диагностическая точность: исследование Christner et al. показало, что при использовании стандартных пороговых значений тест BDG имеет умеренную чувствительность (74%) и низкую специфичность (45%). Только очень высокие уровни BDG улучшают прогностическую способность теста для выявления пациентов, которым терапия принесет пользу.
Результаты РКИ CandiSep: в этом многоцентровом исследовании оценивалась терапия под контролем BDG у пациентов с сепсисом. Тестирование позволило начать терапию раньше (медиана 1.1 дня в группе BDG против 4.4 дня в контрольной группе, p < 0.01). Однако это не привело к значимому снижению 28-дневной смертности (33.7% в группе BDG против 30.5% в контроле; p = 0.53).
Риск гипердиагностики: в исследовании CandiSep значительно большая доля пациентов в группе BDG получила антимикотики в течение 96 часов по сравнению с контрольной группой (48.8% против 6%), что делает тест экономически неэффективным и ведет к избыточному лечению. Исследование Candi-NET подтвердило отсутствие надежных данных, связывающих высокие уровни BDG напрямую с повышенным риском развития заболевания.
Высокая негативная прогностическая ценность (NPV): главное преимущество теста BDG заключается в его способности исключать инфекцию. Отрицательный тест крайне полезен для ранней отмены уже начатой эмпирической противогрибковой терапии у пациентов в критическом состоянии, что подтверждено как минимум двумя исследованиями. Это помогает снизить количество ненужных лечений и минимизировать риск побочных эффектов.
Мониторинг эффективности: снижение концентрации BDG в сыворотке крови коррелирует с более низкой смертностью в условиях ОИТ. Снижение уровня BDG более чем на 70% ассоциировано с повышением выживаемости, демонстрируя специфичность и положительную прогностическую ценность (PPV) на уровне 100%.

В заключение панель отмечает, что глобальные рекомендации ECMM/ISHAM не советуют ставить диагноз инвазивного кандидоза или начинать лечение исключительно на основании положительного теста BDG, однако умеренно поддерживают его использование для принятия решения об отмене эмпирической терапии.

Выбор противогрибковых препаратов в зависимости от локализации и тяжести инфекции.

Ключевые консенсусные утверждения:

Для пациентов с сепсисом и септическим шоком: эмпирическая или целенаправленная (таргетная) противогрибковая терапия должна базироваться на препаратах широкого спектра с высокой фунгицидной активностью (а именно — эхинокандинах и липосомальном амфотерицине В). Деэскалация до азолов считается целесообразной только после клинической стабилизации и лабораторного подтверждения чувствительности in vitro возбудителя к препарату.
Для локализаций с ограниченным проникновением препаратов: при лечении инвазивного кандидоза в труднодоступных для лекарств зонах (например, перитонит, эндофтальмит, менингоэнцефалит, цистопиелит, а также инфекции, связанные с медицинскими устройствами/имплантатами), выбор терапии должен определяться способностью препарата достигать эффективной концентрации в очаге (здесь преимущество имеют азолы и L-AmB) и его антибиопленочной активностью (здесь эффективны эхинокандины и L-AmB).

Научно-клиническое обоснование и детальный анализ.

Выбор препарата первой линии: эхинокандины и L-AmB против азолов. Адекватный выбор противогрибкового препарата является критическим фактором улучшения прогноза у тяжелых пациентов (помимо контроля источника инфекции). Ввиду того, что большинство терапий начинается до микробиологического подтверждения диагноза, создается сильное экологическое давление, ведущее к росту доли Candida non-albicans, резистентных к флуконазолу.

Логика выбора стартовой терапии:

Эхинокандины (каспофунгин, анидулафунгин, микафунгин, резафунгин): рекомендуются международными руководствами в качестве первой линии терапии для пациентов ОИТ.
Липосомальный амфотерицин B (L-AmB): рекомендуется в качестве второй линии, особенно для пациентов, которые уже получали противогрибковое лечение ранее, или имеющих факторы риска развития инфекции, вызванной Candida non-albicans, устойчивой к эхинокандинам.

Класс препаратов	Тип активности	Особенности фармакодинамики	Клинический эффект
Эхинокандины и L-AmB	Фунгицидный (убивают грибок)	Дозозависимый (концентрационно-зависимый) эффект	Позволяют добиться быстрого снижения грибковой нагрузки.
Азолы (флуконазол)	Фунгистатический (останавливают рост)	Время зависимый эффект	Не должны применяться как первая линия у пациентов в критическом состоянии. Их роль — ступенчатая терапия.

Анализ 7 рандомизированных исследований (1915 пациентов) показал, что терапия эхинокандинами статистически значимо ассоциирована с:

Снижением смертности (отношение шансов [OR] = 0.65; 95% CI 0.45–0.94).
Более высокой частотой клинического излечения (OR = 2.33; 95% CI 1.27–4.35). Хотя классический амфотерицин В (дезоксихолат) обладает высочайшей фунгицидной активностью, он не превосходит эхинокандины как препарат первой линии и несет высокий риск нефротоксичности. Липосомальная форма (L-AmB) лишена столь выраженного нефротоксического эффекта.

Критерии деэскалации терапии (переход на азолы). Согласно глобальным рекомендациям ECMM-ISHAM, переход на пероральные азолы (флуконазол или вориконазол) возможен, если строго соблюдены следующие условия:

Терапия эхинокандинами проводилась не менее 5 дней.
Пациент гемодинамически стабилен.
Подтверждена эрадикация (клиренс) Candida из кровотока.
Отсутствует нейтропения.
Осуществлен полный контроль источника инфекции.
Пациент способен переносить пероральный прием препарата.
Чувствительность возбудителя к выбранным азолам лабораторно подтверждена. Важно: Если тестирование на чувствительность недоступно рутинно, перед переходом на азолы обязательно должна учитываться локальная эпидемиология и паттерны резистентности в конкретном стационаре.

Трудности лечения специфических анатомических локализаций. Для лечения первичной кандидемии эхинокандины идеальны благодаря своему профилю безопасности и ФК/ФД характеристикам. Однако из-за гидрофильной природы и высокой степени связывания с белками плазмы, эхинокандины плохо проникают в ряд тканей.

ЦНС, органы зрения, серозные полости (перикард, плевра), костно-суставная система и мочевыводящие пути: в этих зонах эхинокандины неэффективны. Руководства рекомендуют азолы или полиены (амфотерицин В) в качестве безальтернативных вариантов, в зависимости от тяжести и риска побочных эффектов. Благодаря отличной проницаемости в ткани, азолы здесь выступают отличной терапевтической опцией.
Внутрибрюшной кандидоз (перитонит): эхинокандины демонстрируют крайне низкий уровень проникновения в перитонеальную жидкость — всего около 15–30%, что вызывает серьезные опасения по поводу возможной неудачи лечения и селекции резистентных штаммов.
- Стратегии преодоления при внутрибрюшном кандидозе:
  1. Повышение суточной дозы эхинокандинов (например, для каспофунгина: нагрузочная доза 2 мг/кг, затем поддерживающая 1.25 мг/кг/день).
  2. Применение L-AmB (в дозировке 3–5 мг/кг/день), так как его липосомальная формула обеспечивает лучшие фармакокинетические свойства в брюшной полости.
- Флуконазол может оставаться выбором при перитоните только у клинически стабильных пациентов с подтвержденной полной чувствительностью изолята.

Инфекции, ассоциированные с медицинскими устройствами и биопленками. При инфицировании имплантатов, протезов или катетеров образуется микробная биопленка, которая резко снижает эффективность многих лекарств.

Эхинокандины действуют фунгицидно как на планктонные формы Candida, так и на сидячие формы внутри биопленок.
L-AmB также активен против обеих форм (планктонных и биопленочных).
Азолы, как правило, имеют очень ограниченную активность против биопленок. Следовательно: При подозрении на биопленку препаратами выбора являются эхинокандины или L-AmB. При этом обязательным условием является немедленное удаление инфицированного устройства, если это технически возможно.

Респираторный тракт — лечение не требуется. Выделение Candida spp. из секрета дыхательных путей следует расценивать как колонизацию, которая не требует назначения противогрибковых препаратов. Исключение составляют лишь крайне редкие случаи у глубоко иммуносупрессированных пациентов с обязательным гистологическим подтверждением инвазии грибка в ткань легкого.
Проблема растущей резистентности.

Candida auris: становится серьезнейшей проблемой в ОИТ, вызывая внутрибольничные вспышки из-за своей способности сохраняться во внешней среде, высокой контагиозности и частого профиля множественной лекарственной устойчивости. Первая линия — эхинокандины, однако уже описываются случаи снижения чувствительности и к ним.
Резистентность к флуконазолу: стремительно растет по всей Европе. Недавнее исследование показало резистентность у 17% изолятов C. parapsilosis (Италия, Турция, Греция) и 12% изолятов C. glabrata (в шести странах Европы). Это сильно ограничивает использование флуконазола в качестве понижающей (step-down) терапии.

Фармакология основных противогрибковых препаратов.

В данном разделе экспертная комиссия подробно разбирает фармакологические профили, механизмы действия, особенности распределения в тканях и рекомендуемые режимы дозирования для трех основных классов противогрибковых препаратов, применяемых в интенсивной терапии.

Эхинокандины.

Консенсусное утверждение: эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин и недавно внедренный резафунгин) обладают фунгицидной активностью против Candida spp. и используются в качестве терапии первой линии при инвазивном кандидозе. Их проникновение в органы зрения, мочевыводящие пути и ЦНС является слабым, а уровень проникновения в брюшную полость остается до конца не ясным.

Механизм действия и фармакодинамика: эхинокандины ингибируют синтез beta-1,3-D-глюкана — ключевого структурного компонента клеточной стенки гриба. Они оказывают дозозависимый (концентрационно-зависимый) фунгицидный эффект и обладают выраженным постантифунгальным (последействующим) эффектом, что делает их препаратами выбора для пациентов в критическом состоянии. Стоит отметить, что для некоторых видов (например, C. parapsilosis) характерны более высокие значения минимальной подавляющей концентрации (МПК/MIC) к этой группе.
Фармакокинетика (ФК) и распределение:
1. Эхинокандины первого поколения (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин) вводятся парентерально один раз в сутки.
2. Характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы (> 95%).
3. Отлично распределяются в тканях печени, почек и легких.
4. Проникновение в ткани глаза и ЦНС крайне ограничено, а экскреция (выведение) с мочой ничтожно мала.
Безопасность и взаимодействия: хотя в доклинических моделях описывались явления гепатотоксичности и кардиотоксичности, их реальное клиническое значение признано ничтожным. Огромным преимуществом эхинокандинов является отсутствие клинически значимых межлекарственных взаимодействий.
Резафунгин (новое поколение): является производным анидулафунгина. Его отличительная черта — сверхдлительный период полувыведения (> 130 часов), что позволяет вводить препарат всего один раз в неделю. Фазы II и III клинических испытаний подтвердили его эффективность (не уступающую каспофунгину), и он был недавно одобрен для применения в Италии.

Рекомендуемые режимы дозирования эхинокандинов для пациентов в критическом состоянии:

Препарат	Нагрузочная доза (1-й день)	Поддерживающая доза	Особенности
Каспофунгин	70 мг	50 мг/день	У пациентов с морбидным ожирением в критическом состоянии дозировку следует увеличить: 100 мг (нагрузочная) и 70 мг (поддерживающая).
Микафунгин	Не требуется	100 мг/день	–
Анидулафунгин	200 мг	100 мг/день	–
Резафунгин	400 мг	200 мг/неделю	Вводится еженедельно.

Липосомальный амфотерицин B (L-AmB).

Консенсусное утверждение: L-AmB обладает фунгицидной активностью широкого спектра. При лечении инвазивного кандидоза L-AmB применяется у критически тяжелых пациентов, а также при внутрибрюшном кандидозе в качестве альтернативы эхинокандинам.

Структура и механизм действия: L-AmB — это усовершенствованная форма классического амфотерицина В, заключенная в липосомальную оболочку. Липосома действует как “отстойник” (резервуар), высвобождая активное вещество только при прямом контакте с мембраной гриба, что резко снижает риск развития нефротоксичности. Механизм действия заключается в связывании с эргостеролом гриба (сродство к нему выше, чем к человеческому холестерину). Риск развития резистентности минимален.
Фармакокинетика и распределение:
1. Вводится исключительно внутривенно, связывается с белками плазмы примерно на 95%.
2. Благодаря липосомальной части достигает высоких концентраций в инфицированных тканях.
3. Препарат захватывается ретикулоэндотелиальной системой (РЭС), образуя депо (резервуары) в печени, почках и легких.
4. Проникновение в спинномозговую жидкость (СМЖ) низкое (~ 2–4% от уровня в сыворотке), хотя у детей может достигать 90%.
5. Обеспечивает адекватное проникновение в брюшную полость, особенно на фоне воспаления.
Дозировки: стандартная доза составляет 3 мг/кг/день. Однако недавние исследования показывают, что применение более высокой дозы (5 мг/кг) может быть целесообразным для предотвращения развития заболевания у тяжелых пациентов с высоким риском внутрибрюшного инвазивного кандидоза.

Азолы.

Консенсусное утверждение: при инвазивном кандидозе азолы (флуконазол, вориконазол), активные в отношении Candida spp., используются преимущественно у некритических пациентов, в качестве ступенчатой (понижающей) терапии, а также для лечения инфекций глаз и ЦНС.

Механизм действия и спектр: ингибируют синтез эргостерола — важнейшего компонента клеточной мембраны гриба. Действие преимущественно фунгистатическое (останавливают рост, а не убивают). Флуконазол эффективен в отношении Candida, тогда как триазолы (вориконазол, изавуконазол) расширяют спектр на плесневые грибы, но имеют вариабельную активность против некоторых видов Candida.
Проникновение в ткани (по препаратам):
- Флуконазол: отлично проникает в брюшную полость и компартменты СМЖ (спинномозговой жидкости).
- Вориконазол и изавуконазол: демонстрируют высокое проникновение в легочную, глазную и мозговую ткани.
- Позаконазол: хуже проникает в ЦНС, но ассоциирован с меньшим количеством побочных эффектов.
Токсичность и взаимодействия:

Главная проблема — дисфункция печени (повышение цитолитических и/или холестатических маркеров).
Вориконазол имеет специфические побочные эффекты: нарушение зрения и удлинение интервала QTc на ЭКГ.
Значимые межлекарственные взаимодействия: происходят из-за ингибирования ферментов цитохрома P450. Эффект является сильным у вориконазола, флуконазола и позаконазола; слабо- или умеренно выраженным — у изавуконазола.

Рекомендуемые режимы дозирования азолов:

Препарат	Нагрузочная доза (1-й день)	Поддерживающая доза
Флуконазол	12 мг/кг	6 мг/кг/день
Вориконазол	6 мг/кг каждые 12 часов	4 мг/кг каждые 12 часов
Изавуконазол	200 мг каждые 8 часов (в первые 48 часов)	200 мг/день

Роль терапевтического лекарственного мониторинга (TDM) и применение фармакокинетических/фармакодинамических (PK/PD) целей.
Мониторинг при терапии флуконазолом.

Консенсусное утверждение: у пациентов ОИТ с диагнозом инвазивный кандидоз применение стратегии, управляемой TDM, во время терапии флуконазолом (при наличии показаний) может быть полезным для предотвращения риска недостижения субоптимальных целевых показателей PK/PD, связанных с патофизиологическими изменениями.

Научно-клиническое обоснование:

Фармакокинетика в ОИТ: флуконазол является гидрофильным препаратом, который преимущественно выводится почками. У пациентов в критическом состоянии его плазменная экспозиция может значительно варьироваться из-за специфических патофизиологических изменений, что напрямую влияет на достижение оптимальных целей PK/PD.
Целевые показатели (PK/PD индексы): доклинические исследования показали, что наилучшим показателем фармакодинамической эффективности флуконазола является отношение площади под фармакокинетической кривой к минимальной подавляющей концентрации (AUC/MIC).
- Отношение AUC/MIC > 25–50 ассоциируется с максимальным противогрибковым эффектом (даже против штаммов Candida, экспрессирующих различные механизмы резистентности).
- Ретроспективное исследование 77 пациентов ОИТ без нейтропении, страдающих кандидемией, показало, что достижение отношения AUC/MIC выше 55,2 статистически значимо связано с повышением вероятности выживания (p = 0.008).
Проникновение в ткани: у пациентов после трансплантации печени проникновение флуконазола в перитонеальный и билиарный компартменты оказалось достаточным для достижения оптимальных целей PK/PD.
Практические рекомендации по TDM: эксперты предлагают внедрять стратегию TDM для поддержания минимальной концентрации флуконазола в плазме крови в диапазоне 10–20 мг/л. Это максимизирует шансы на достижение оптимальных целей PK/PD у тяжелых пациентов с внутрибрюшным инвазивным кандидозом или после пересадки печени.
Группы особого риска: такой подход особенно важен для субпопуляций пациентов, склонных к недостаточной экспозиции препарата при стандартных дозировках: лиц с морбидным ожирением, повышенным почечным клиренсом или тех, кто находится на постоянной заместительной почечной терапии (CRRT).

Мониторинг при терапии эхинокандинами.

Консенсусное утверждение: стандартные дозы эхинокандинов у пациентов в критическом состоянии с инвазивным кандидозом абдоминального происхождения могут привести к недостаточной экспозиции препарата для достижения оптимальных целей PK/PD в перитонеальной жидкости, особенно против видов Candida non-albicans. В связи с этим, коррекция дозы под контролем TDM может быть полезной.

Научно-клиническое обоснование:

Проблема проникновения: хотя международные руководства рекомендуют эхинокандины как первую линию при абдоминальном инвазивном кандидозе, их роль в этой ситуации недавно стала предметом дискуссий. Появились новые данные о плохом проникновении этих препаратов в перитонеальную жидкость, что повышает риск субоптимальной концентрации лекарства и селекции резистентных штаммов у тяжелых пациентов.
Целевые показатели: каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин обладают концентрационно-зависимым эффектом. Лучшим показателем эффективности для них является отношение свободной фракции площади под кривой к МПК (fAUC/MIC). Целевые значения: > 20 для C. albicans и > 7 для C. glabrata и C. parapsilosis.
Клинические данные: пиковые концентрации и значения AUC для всех трех эхинокандинов у пациентов ОИТ значительно ниже по сравнению с пациентами в некритическом состоянии и здоровыми добровольцами. Проникновение в асцитическую жидкость ограничено, что мешает достижению нужных целей в очаге инфекции.
Стратегия дозирования: исследования подчеркивают необходимость применения более высоких нагрузочных и поддерживающих доз эхинокандинов у таких пациентов. В больницах, где TDM недоступен, увеличение стандартных доз следует рассматривать как альтернативный подход для повышения вероятности успешного лечения и снижения риска селекции резистентных штаммов. Это особенно критично для пациентов с физиологическими ограничениями, ухудшающими абсорбцию или распределение (например, при перитоните или септическом шоке).

Мониторинг при терапии липосомальным амфотерицином В (L-AmB).

Консенсусное утверждение: для пациентов в критическом состоянии с внутрибрюшным инвазивным кандидозом на данный момент недостаточно доказательств, подтверждающих клиническую полезность стратегии TDM для L-AmB с целью улучшения эффективности и/или переносимости.

Научно-клиническое обоснование:

Специфическая фармакокинетика L-AmB: уникальная липосомальная формулировка обуславливает совершенно иные свойства PK/PD по сравнению с флуконазолом или эхинокандинами. Общие плазменные концентрации L-AmB значительно выше, чем у дезоксихолата амфотерицина В (даже при пересчете на килограмм массы тела). Однако большая часть циркулирующего в крови препарата биологически неактивна: липосомы служат лишь резервуаром, высвобождая активное вещество только при прямом физическом контакте с мембраной гриба.
Клиренс и стабильность: в отличие от других антимикотиков, клиренс L-AmB преимущественно внепочечный и внепеченочный. Препарат имеет удлиненный период полувыведения, что делает его гораздо менее восприимчивым к патофизиологическим колебаниям, часто наблюдаемым у пациентов в ОИТ.
Отсутствие клинических доказательств для TDM: в доклинических исследованиях было высказано предположение, что отношение пиковой концентрации к МПК (Cmax/MIC) > 10 ассоциировано с улучшением фунгицидной активности, однако клинических доказательств связи этого показателя с реальной эффективностью крайне мало.
Недавний систематический обзор не выявил достаточных доказательств в поддержку использования TDM с целями Cmax/MIC 25–50 для повышения эффективности или AUC24h < 600 мг·ч/л для снижения риска нефротоксичности.
Итог: следовательно, рутинное внедрение стратегии TDM для липосомального амфотерицина В (L-AmB) в настоящее время не рекомендуется и не считается клинически целесообразным.

Ограничения.

В этом разделе авторы мультидисциплинарного консенсуса открыто признают ряд методологических и структурных ограничений разработанного ими документа, которые медицинским специалистам необходимо учитывать при его применении в реальной клинической практике.

Отсутствие методологии GRADE: документ не базируется на строгой системе GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), которая в современной медицине является стандартом для формальной оценки качества доказательств и определения силы клинических рекомендаций. В связи с этим авторы подчеркивают, что при принятии критически важных решений клиницистам следует в первую очередь опираться на полноформатные клинические руководства, основанные на доказательной базе. Данный же консенсус призван служить скорее дополнительным практическим фреймворком.
Отсутствие формального систематического обзора: в рамках создания документа не проводился систематический поиск и обзор научной литературы по заданным критериям. Источники предлагались самими экспертами. Авторы признают, что такой подход потенциально мог внести определенную предвзятость в процесс отбора доказательной базы, на которую опираются итоговые утверждения.
Особенности мультидисциплинарного состава панели: в комиссию вошли специалисты различных профилей (инфекционисты, микробиологи, фармакологи, реаниматологи). С одной стороны, это обеспечило всесторонний взгляд на проблему. С другой стороны, авторы отмечают риск того, что столь широкая перспектива могла в некоторых аспектах «размыть» специфический фокус исключительно на больных в критическом состоянии. Тем не менее, чтобы нивелировать этот риск, в панель были включены специалисты с многолетним профильным опытом работы именно в условиях ОИТ, что позволило сохранить высокую применимость рекомендаций для тяжелых реанимационных пациентов.

Заключение.

В кратком заключении экспертная группа подводит итог главным вызовам и предлагает резюме оптимальной стратегии ведения заболевания.

Причины сложности заболевания: инвазивный кандидоз у пациентов в критическом состоянии представляет собой серьезную проблему из-за трех основных факторов:
1. Крайне неспецифичной природы факторов риска развития инфекции.
2. Выраженных диагностических трудностей, ведущих к задержкам в лечении.
3. Сильно варьирующих фармакокинетических профилей противогрибковых препаратов у тяжелых больных.
Пути решения: ключом к повышению качества и общей адекватности лечения инвазивного кандидоза в ОИТ является своевременное назначение правильно подобранной противогрибковой терапии. Этот процесс не должен быть случайным: он должен строго основываться на индивидуальной оценке клинических рисков, учете характеристик анатомического очага инфекции и обязательном применении концепций фармакокинетики и фармакодинамики (ФК/ФД).