Оптимизация дозирования антимикробных препаратов на основе ФК/ФД у сложных категорий пациентов (обзор сессии ESCMID Global 2026)

Обзор секции конгресса ESCMID Global 2026 “Оптимизация дозирования антимикробных препаратов на основе ФК/ФД у сложных категорий пациентов” (PK/PD-based dose optimisation in challenging patient groups).

Разбор клинического кейса 1: Оптимизация дозирования меропенема и ванкомицина у пациента с ожирением, некротизирующим панкреатитом и ОПП на непрерывной заместительной почечной терапии (CRRT).

Спикер: Dr. Christina — эксперт по клинической фармакологии и ФК/ФД моделированию антимикробной терапии.
Контекст выступления: Презентация и детальный клинико-фармакологический анализ случая тяжелого пациента в ОРИТ с умеренным/морбидным ожирением, некротизирующим панкреатитом, MRSA-бактериемией и острым повреждением почек (ОПП), находящегося на непрерывной заместительной почечной терапии (CRRT). Спикер разбирает физиологические изменения объема распределения (Vd) и клиренса, целевые ФК/ФД параметры, результаты терапевтического лекарственного мониторинга (ТДМ), подходы к расчету доз по формулам при отсутствии ТДМ и данные популяционного исследования группы Jason Roberts.

Клинический сценарий и первичная терапия.

Профиль пациента: Мужчина, 55 лет, масса тела 120 кг (ожирение).
Анамнез заболевания: Стеатоз печени, хронический алкогольный анамнез. Госпитализирован в стороннюю клинику, где была верифицирована MRSA-бактериемия (эмпирически получал даптомицин и линезолид). В связи с нарастанием острой дыхательной недостаточности переведен в ОРИТ на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ).
Данные обследования при поступлении:
- Компьютерная томография (КТ) брюшной полости подтвердила некротизирующий панкреатит.
- Лабораторно: тяжелое острое повреждение почек (ОПП), потребовавшее проведения непрерывной заместительной почечной терапии (CRRT).
Параметры CRRT: Скорость потока диализата/эффлюента (CRRT effluent flow rate) = 2 Л/час.
Первично назначенный режим антибактериальной терапии:
- Нагрузочные дозы: Меропенем 2 г в/в + Ванкомицин 2 г в/в.
- Поддерживающие дозы:
  - Меропенем: 1 г каждые 8 часов в виде пролонгированной инфузии.
  - Ванкомицин: 500 мг каждые 6 часов.

Результаты терапевтического лекарственного мониторинга (ТДМ) и коррекция доз

На 2-е сутки терапии были получены результаты измерений сывороточных концентраций (ТДМ):

Сывороточная концентрация ванкомицина (остаточная / Ctrough): 24 мг/л (выход за пределы целевого диапазона).
Сывороточная концентрация меропенема (остаточная / Ctrough): 16 мг/л (выраженное избыточное накопление).

Сравнительный анализ ФК/ФД мишеней и оптимизация доз

Препарат	Тип ФК/ФД мишени	Целевой показатель (Target Exposure)	Исходная остаточная концентрация (День 2)	Скорректированный режим дозирования	Достигнутая концентрация (ТДМ)
Ванкомицин	AUC / MIC	AUC/MIC≥ 400 или Ctrough = 15-20 мг/л)	24 мг/л	500 мг каждые 8 часов	15 – 20 мг/л (целевая зона)
Меропенем	% T > MIC	2-4 Х MIC (при пороговой чувствительности 2 мг/л Þ Ctrough = 4-8 мг/л)	16 мг/л	500 мг каждые 8 часов (Q8H) (снижение дозы в 2 раза)	4 – 5 мг/л (оптимальный уровень)

Фармакокинетический расчет доз на CRRT при отсутствии ТДМ.

3.1. Нагрузочная доза и Объем распределения (Vd).

Правило: Нагрузочная доза зависит исключительно от объема распределения (Vd) и не зависит от функции почек или клиренса CRRT.
Влияние гидрофильности: Меропенем и ванкомицин являются гидрофильными препаратами. У тяжелых больных в ОРИТ с гипергидратацией, синдромом капиллярной утечки и массивной инфузионной терапией Vd резко возрастает.
Вывод: Нагрузочная доза гидрофильных антибиотиков у критических больных должна быть стандартной или повышенной (например, 2 г меропенема), независимо от наличия почечной недостаточности.

3.2. Поддерживающая доза и расчет общего клиренса (Cltotal).

При отсутствии возможности проведения ТДМ суммарный клиренс гидрофильного препарата у больного на CRRT оценивают по следующему алгоритму:

Оценка остаточного почечного клиренса (Cl_{residual_renal}): У пациента с олигоанурией составляет порядка 1 Л/час.
Оценка клиренса CRRT (Cl_{CRRT_effluent}): Для низкомолекулярных бета-лактамов с низким связыванием с белками клиренс равен скорости потока эффлюента — 2 Л/час.
Оценка внепочечного клиренса (Cl_{non_renal}): Печеночный метаболизм и спонтанный гидролиз дают порядка 2 Л/час.
Расчет суммарного клиренса (Cl_total): Cl_total= Cl_{residual_renal} + Cl_{CRRT_effluent} + Cl_{non_renal} = 1 + 2 + 2 = 4-6 Л/час.

Сравнение клиренса и потребностей в дозе:

У пациента с сохранной функцией почек клиренс меропенема составляет 10 – 15 Л/час (требуется максимальная доза 2 г Q8H).
У пациента на CRRT со скоростью эффлюента 2 Л/ч клиренс составляет всего 4 – 6 Л/час (в 2,5–3 раза ниже).
Результат моделирования: Режим 500 мг Q8H (1,5 г/сутки) у пациента на CRRT (2 Л/ч) обеспечивает экспозицию препарата, полностью эквивалентную максимальной лицензированной дозе 2 г Q8H у пациента с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин).

Доказательная база и исследование группы Jason Roberts.

Факторы, определяющие клиренс и выбор дозы на CRRT:

Характеристики лекарственного препарата:
- Низкая молекулярная масса (позволяет проходить через поры фильтра).
- Низкое связывание с белками плазмы (фильтруется только свободная несвязанная фракция).
Параметры процедуры CRRT:
- Скорость потока эффлюента (стандартно 2 Л/ч, но при увеличении до 3–4 Л/ч клиренс меропенема пропорционально возрастает).
- Срок службы и проницаемость мембраны гемофильтра.
Динамические клинические факторы:
- Постепенное восстановление собственной функции почек.
- Изменение параметров экстракорпорального контура в ходе лечения.

Результаты исследования группы Jason Roberts (>200 пациентов в ОРИТ):

Проведено крупное популяционное ФК-моделирование (PopPK) у более чем 200 тяжелых больных на заместительной почечной терапии.
Подтверждено, что при стандартной скорости эффлюента 2 Л/ч оптимальная поддерживающая доза меропенема составляет 1,5 г/сутки (500 мг 3 раза/сут).
Внимание к МПК патогена: Если инфекция вызвана штаммом с повышенной МПК (например, Pseudomonas aeruginosa с МПК = 4 мг/л), суточная доза меропенема должна быть увеличена.
Динамика потока CRRT: При увеличении скорости эффлюента врачами ОРИТ с 2 Л/ч до 3–4 Л/ч клиренс меропенема пропорционально возрастает, что требует коррекции дозы в сторону увеличения.

Вопросы и ответы (Q&A) и дискуссия с аудиторией

Вопрос 1 (Alia, Хартфорд): Можно ли полагаться на формулы при отсутствии ТДМ?
- Dr. Christina: ТДМ — наиболее надежный подход, однако при его отсутствии алгоритмы и популяционные ФК-модели (например, данные Roberts et al. для меропенема и пиперациллина/тазобактама, а также уравнения для сульбактама/дурлобактама и цефидерокола) демонстрируют высокую точность и валидированы в клинике.
Вопрос 2: Влияние длительности инфузии (3-часовая пролонгированная против пролонгированной).
- Dr. Christina: Способ введения меняет фармакокинетический профиль «концентрация-время». Пролонгированная (3-часовая) или непрерывная инфузия позволяет поддерживать более стабильные остаточные концентрации при меньшей суточной дозе.
Вопрос 3: Какой уровень МПК использовать при эмпирическом назначении?
- Dr. Christina / Prof. Birgit Koch: При эмпирической терапии следует ориентироваться на наихудший сценарий — пороговое значение чувствительности EUCAST (EUCAST susceptibility breakpoint). Для меропенема в отношении Pseudomonas это МПК = 2 мг/л.
Вопрос 4: Как быть с фармакокинетическими выбросами?
- Dr. Christina: Популяционные ФК-модели закладывают вариабельность, но при наличии признаков динамического изменения функции почек или тяжести состояния ТДМ остается незаменимым инструментом для выявления «крайних» отклонений.

Ключевые цитаты спикера

«Для ванкомицина наша мишень — отношение AUC/MIC около 400 или остаточная концентрация 15–20 мг/л. Для меропенема предлагаемая мишень составляет от 2 до 4 МПК, что соответствует остаточной концентрации 4–8 мг/л».

«Суммирование остаточного почечного клиренса, клиренса эффлюента CRRT и внепочечного клиренса дает общий клиренс меропенема 4–6 Л/ч у пациента на CRRT по сравнению с 10–15 Л/ч у человека со здоровыми почками. Вот почему доза 500 мг Q8H на CRRT обеспечивает экспозицию, идентичную дозе 2 г Q8H у больного с нормальной функцией почек»).

Разбор клинического кейса 2: Педиатрический пациент в ОРИТ на ВВ-ЭКМО (VV-ECMO) с тяжело протекающей инфекцией, нейтропенией и кандидозом.

Спикер: Профессор Биргит Кох (Prof. Birgit Koch) — клинический фармацевт и клинический фармаколог, профессор Университетского медицинского центра Эразмус (Erasmus MC, Роттердам) и Университета Гронингена (Нидерланды).

Контекст выступления: Презентация и клинико-фармакологический анализ педиатрического случая тяжелобольного ребенка в возрасте 11 месяцев с тяжелой стафилококковой инфекцией, нейтропенией, развитием микст-кандидоза (Candida albicans, Candida tropicalis) и полиорганной недостаточности, потребовавшей перевода на вено-венозную экстракорпоральную мембранную оксигенацию (VV-ECMO). Спикер разбирает проблемы интерпретации высокой общей концентрации флуклоксациллина, особенности связывания с белками плазмы, влияние контура ЭКМО на фармакокинетику каспофунгина и вориконазола, а также необходимость интенсивного ТДМ и ранней эскалации доз у детей на ЭКМО.

Клинический сценарий и первичная терапия

Профиль пациента: Девочка, возраст 11 месяцев, масса тела 8,5 кг.
Анамнез заболевания: Переведена из стороннего стационара в педиатрическое отделение интенсивной терапии (ПОРИТ) в связи с персистирующей тяжелой инфекцией, прогрессирующей нейтропенией, тромбоцитопенией и острой дыхательной недостаточностью.
Микробиологический статус: Выделен Staphylococcus aureus.
Лабораторные маркеры: Сывороточный креатинин = 80 мкмоль/л (около 0,9 мг/дл), что указывает на снижение почечной функции для грудного ребенка.
Первично назначенный режим антибактериальной терапии:
- Флуклоксациллин в/в в стандартной педиатрической дозе 150–200 мг/кг/сутки, разделенный на 4 введения.

Динамика состояния, ТДМ флуклоксациллина и проблема токсичности.

Оценка почечной коррекции дозы: В клинической практике коррекция дозы флуклоксациллина при почечной недостаточности у детей требуется только при падении СКФ менее 10 мл/мин или при очень высоких концентрациях.
Результаты ТДМ флуклоксациллина: Остаточная общая сывороточная концентрация флуклоксациллина составила 182 мг/л.
Анализ безопасности и связывания с белками:
- В литературе часто указывается гипотетический порог токсичности бета-лактамов свыше 125 мг/л, однако доказательная база этого значения крайне слабая.
- Флуклоксациллин характеризуется высокой связываемостью с белками плазмы (~90–95%). Измерение общей концентрации не отражает клинически активную свободную (несвязанную) фракцию препарата.
- У ребенка отсутствовали клинические признаки нейротоксичности или нефротоксичности, поэтому снижение дозы флуклоксациллина было признано нецелесообразным, и терапия была продолжена в прежнем объеме.

Присоединение микст-кандидоза, старт ЭКМО и ФК/ФД противогрибковых препаратов.

Динамика ухудшения и старт экстракорпоральной поддержки:

Нарастание дыхательной недостаточности потребовало интубации трахеи и ИВЛ.
В связи с прогрессированием гипоксии и тяжелого респираторного дистресс-синдрома пациентка переведена на вено-венозную экстракорпоральную мембранную оксигенацию (VV-ECMO).
Посевы биоматериала выявили микст-инфекцию: Candida albicans и Candida tropicalis.

Назначенные противогрибковые режимы и результаты ТДМ:

Препарат	Режим дозирования	Результат ТДМ / Экспозиция	ФК/ФД мишень и клиническая интерпретация
Вориконазол	Стандартная педиатрическая схема	Концентрация в сыворотке = 2,3 мг/л	Достигнут целевой терапевтический диапазон (1–5 мг/л).
Каспофунгин	Нагрузочная доза 78 мг/м², далее поддерживающая схема	Суточная площадь под кривой (AUC) = 69 мг·ч/л	Субтерапевтическая экспозиция. Целевой показатель AUC > 140 мг*ч/л не достигнут.

Влияние контура ЭКМО на фармакокинетику каспофунгина и выводы/

Фармакокинетические механизмы секвестрации на ЭКМО:

Увеличение объема распределения (Vd): Заполнение контура ЭКМО первичным объемом гемокоррекции приводит к разведению препарата в русле.
Адсорбция и секвестрация на мембране: Каспофунгин склонности к активному связыванию с пластиковыми трубками и оксигенаторными мембранами контура ЭКМО.
Результат: Измерение AUC = 69 мг* ч/л продемонстрировало двукратное падение экспозиции каспофунгина относительно целевой границы (140 мг·ч/л).

Клинический исход и экспертные рекомендации ПОРИТ:

Из-за стремительного прогрессирования полиорганной недостаточности и септического шока пациентка скончалась на 9-е сутки госпитализации до завершения эскалации дозы.
Опыт экспертов педиатрических ОРИТ: При проведении ЭКМО у детей с инвазивными микозами требуется агрессивное повышение дозы каспофунгина — до 150 мг/м² (в 2 раза выше стандартной) для преодоления секвестрации в контуре ЭКМО и достижения целевой (AUC > 140 мг*ч/л).

Ключевые цитаты спикеров

«Флуклоксациллин сильно связывается с белками плазмы, поэтому общая концентрация не отражает всей картины — необходимо оценивать свободную фракцию и клинические признаки токсичности. В данном педиатрическом случае, несмотря на общую концентрацию 182 мг/л, признаки токсичности отсутствовали, и снижение дозы создало бы лишь риск утраты эффективности».

Участник из зала (Эксперт ПОРИТ):
«У педиатрических пациентов на ЭКМО мы используем очень высокие дозы каспофунгина — иногда мы поднимаемся до 150 мг/м² для достижения эффективности, так как секвестрация в контуре ЭКМО существенно снижает экспозицию препарата».

Разбор клинического кейса 3: Лечение вентрикулита (инфекции ЦНС), вызванного E.coli, у пациента с вентрикулярным дренажем

Спикер: Dr. Christina — эксперт по клинической фармакологии и ФК/ФД моделированию антимикробной терапии.

Контекст выступления: Презентация и анализ сложного клинического случая нозокомиального вентрикулита у пациента после нейрохирургического вмешательства по удалению инородного тела головного мозга. Спикер подробно разбирает физиологические барьеры проникновения препаратов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), методику расчета высоких доз меропенема по специализированной номограмме PopPK на основе почечной функции и уровня белка в ликворе, фармакодинамические целевые концентрации в СМЖ, а также пороги нейротоксичности бета-лактамов.

Клинический сценарий и первичный диагностический поиск.

Профиль пациента: Мужчина, 44 года.
Анамнез заболевания: Длительное время имел инородное тело (инородный осколок/снаряд) в ткани головного мозга с развитием посттравматической эпилепсии, которая хорошо контролировалась медикаментозно. В связи с участившимися эпилептическими приступами было принято решение о хирургическом удалении инородного тела.
Манифестация инфекции ЦНС: На 5–7 сутки после операции в неврологическом отделении у пациента появились смазанность речи (дизартрия), кратковременные эпизоды потери сознания, делириозное состояние и подъем лактата в газах крови. Пациент экстренно переведен в нейрореанимацию (ОРИТ).
Данные исследования ликвора (через люмбальный/вентрикулярный дренаж):
- Повышение уровня белка в СМЖ.
- Повышение уровня лактата и выраженный нейтрофильный плеоцитоз (признаки острого бактериального воспаления оболочек и желудочков мозга).
Первично назначенный эмпирический режим антибактериальной терапии:
- Меропенем в/в в виде непрерывной инфузии.
- Ванкомицин в/в в виде непрерывной инфузии из расчета 30 мг/кг/сутки (сопутствующая эмпирическая защита от грамположительной флоры).

Фармакокинетика ванкомицина при вентрикулите и проникновение через ГЭБ.

Результаты ТДМ ванкомицина (сыворотка vs ликвор):

Сывороточная концентрация ванкомицина: 20 мг/л (соответствует суточной площади под кривой AUC ~ 470 мг*ч/л, что входит в стандартный целевой диапазон 400–600 мг·ч/л).
Концентрация ванкомицина в ликворе (СМЖ): < 3 мг/л (ниже порога детекции лаборатории).

Реакция клиницистов и экспертный анализ ТДМ:

Лечащие врачи увеличили дозу ванкомицина на 500 мг/сутки.
Повторный ТДМ показал подъем сывороточной концентрации ванкомицина до 26 мг/л.
Проникновение через ГЭБ: Степень проникновения ванкомицина и бета-лактамов через ГЭБ зависит от выраженности воспаления менингеальных оболочек и составляет всего 10–20% от системной концентрации.
Безопасность системного подпога: Удержание сывороточной концентрации ванкомицина в районе 20–25 мг/л (но не выше 30 мг/л) клинически обосновано для обеспечения терапевтического уровня в ЦНС при отсутствии признаков нефротоксичности.
Аналитическая погрешность: Разница между 20 мг/л и 26 мг/л может находиться в пределах стандартной аналитической погрешности методов ТДМ (около 10–15% для автоматических иммуноанализаторов).

Идентификация E. coli и дозирование меропенема по номограмме PopPK

Результат микробиологического исследования СМЖ:

Выделена культура Escherichia coli.
Чувствительность: штамм устойчив к большинству бета-лактамов, но сохраняет чувствительность только к меропенему.

Применение PopPK-номограммы меропенема для вентрикулита:

Исследовательская группа клиники разработала и валидировала популяционную фармакокинетическую номограмму для непрерывной инфузии меропенема при инфекциях ЦНС, рассчитывающую дозу на основе двух параметров:

Расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR / клиренс креатинина).
Уровень белка в СМЖ (маркер проницаемости ГЭБ).

Расчет дозы и результаты ТДМ меропенема:

Параметр / Показатель	Значение / Клинические данные	ФК/ФД обоснование и результаты
Целевая концентрация в СМЖ	4 мг/л	Превышает пороговую МПК EUCAST (2 мг/л) в 2 раза для перекрытия неравномерности распределения в желудочках.
Рассчитанная доза (по номограмме)	10 – 11 грамм/сутки (непрерывная инфузия)	Требуется после нагрузочной дозы 1 г в/в.
Достигнутая концентрация в сыворотке	~30 мг/л (непрерывная инфузия)	Обеспечивает необходимый градиент давления для проникновения через ГЭБ.
Достигнутая концентрация в СМЖ (ТДМ)	ровно 4,0 мг/л	Идеальное соответствие целевому показателю номограммы.

Клинический исход, пороги нейротоксичности и альтернативные пути введения

Динамика и исход заболевания:

На фоне применения высокодозной непрерывной инфузии меропенема (10–11 г/сутки) состояние пациента быстро улучшилось.
Через 4–5 дней пациент переведен из нейрореанимации в профильное отделение, а затем выписан домой без неврологического дефицита.

Оценка риска нейротоксичности бета-лактамов:

В отличие от цефалоспоринов (особенно цефепима) и пенициллинов, меропенем обладает существенно меньшим судорожным/нейротоксическим потенциалом.
Ограниченные литературные данные указывают на возможный порог нейро- и нефротоксичности меропенема при сывороточных концентрациях более 45–60 мг/л, однако эти цифры требуют дальнейшей валидации.

Интратекальное / интравентрикулярное введение антибиотиков (Дискуссия / Q&A):

Ванкомицин интравентрикулярно: В практике педиатрических и взрослых нейрореанимаций при тяжелых вентрикулитах применяется прямое интравентрикулярное введение ванкомицина в дозе 10–20 мг/сутки.
Линезолид: При грамположительных вентрикулитах (включая VRE) альтернативой служит системная нагрузочная доза 1200 мг с последующей непрерывной инфузией, обеспечивающей отличную пенетрацию в СМЖ.

Ключевые цитаты спикера

Dr. Christina:
«Для труднодоступных очагов инфекции, таких как вентрикулит, степень проникновения меропенема через гематоэнцефалический барьер составляет всего 10–20%. Чтобы достичь целевой концентрации в СМЖ 4 мг/л, мы использовали популяционную ФК-номограмму нашего отделения, основанную на eGFR и белке ликвора, которая рассчитала дозу 10–11 грамм в сутки в виде непрерывной инфузии. Это обеспечило сывороточный уровень 30 мг/л и уровень в СМЖ ровно 4 мг/л».

Prof. Birgit Koch:
«При лечении вентрикулитов мы иногда вводим ванкомицин непосредственно в желудочек мозга в дозах от 10 до 20 мг, особенно когда системного проникновения недостаточно для эрадикации инфекции»).

Разбор клинического кейса 4: Оптимизация дозирования и мониторинг фторхинолонов (ципрофлоксацин) у тяжелобольного пациента в ОРИТ

Контекст выступления: Презентация и детальный анализ клинического случая тяжелобольного пациента в ОРИТ с перенесенной инфекцией COVID-19, ожирением и присоединившейся бактериальной инфекцией, получавшего ципрофлоксацин в/в. Спикер разбирает целевые ФК/ФД параметры фторхинолонов (площадь под кривой к МПК — AUC/MIC), целесообразность измерения свободной (несвязанной) фракции, использование предиктивного программного обеспечения для фармакокинетического моделирования (InsightRX), а также риски субтерапевтической экспозиции при необоснованном редуцировании доз.

Клинический сценарий и первичный режим терапии

Профиль пациента: Мужчина, возраст 55 лет, масса тела 101 кг (ожирение).
Анамнез заболевания: Находился в ОРИТ по поводу тяжелого течения COVID-19 с развитием вторичной нозокомиальной бактериальной инфекции.
Почечная функция: Расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) = 99 мл/мин (сохранена).
Первично назначенный режим антибактериальной терапии:
- Ципрофлоксацин в/в в дозе 400 мг 3 раза в сутки (каждые 8 часов).

Результаты ТДМ, ФК/ФД моделирование (InsightRX) и коррекция доз

Результаты лабораторного измерения концентраций (ТДМ):

Общая сывороточная концентрация ципрофлоксацина (Total level): 4,6 мг/л.
Свободная (несвязанная) фракция ципрофлоксацина (Free/Unbound level): 0,9 мг/л.

Фармакокинетическое моделирование в программе InsightRX:

Для оценки экспозиции данные пациента были введены в программу популяционного ФК-моделирования InsightRX (инструмент для предиктивного расчета индивидуальных доз на основе байесовского подхода).

Рассчитанная суточная AUC свободной фракции (fAUC0-24): составила 96 мг·ч/л.
Оценка ФК/ФД мишени:
- Для свободной фракции (fAUC / MIC): целевое значение должно превышать 100 мг·ч/л (при пороговой МПК = 1 мг/л).
- Для общей концентрации (AUC / MIC): целевое значение должно превышать 125 мг·ч/л.
Заключение: Экспозиция ципрофлоксацина на фоне стандартной схемы (400 мг 3 раза/сут) оказалась субтерапевтической (fAUC = 96 < 100 мг* ч/л).

Варианты оптимизации режима дозирования:

Вариант коррекции дозы	Режим введения ципрофлоксацина	Достигаемая суточная fAUC (InsightRX)	Клинико-фармакологическая оценка
Вариант A (увеличении частоты)	400 мг 4 раза в сутки (каждые 6 часов / Q6H)	> 100 мг·ч/л	Достижение целевой экспозиции за счет уменьшения интервала.
Вариант B (увеличение разовой дозы)	600 мг 3 раза в сутки (каждые 8 часов / Q8H)	> 100 мг·ч/л	Удобен для процедурного исполнения медицинскими сестрами.
Вариант C (максимальная эскалация)	800 мг 3 раза в сутки (Q8H) или 800 мг 2 раза в сутки	> 125–150 мг·ч/л	Применяется при инфекциях, вызванных штаммами с повышенной МПК.

Связывание с белками и доказательная база по тяжелым больным в ОРИТ

Необходимость определения свободной фракции:

Ципрофлоксацин характеризуется низким и стабильным связыванием с белками плазмы (около 20–30%).
В отличие от препаратов с высокой связываемостью (цефтриаксон, флуклоксациллин), рутинное измерение свободной фракции для ципрофлоксацина не требуется.
Измерения общей сывороточной концентрации вполне достаточно для точного расчета суточной AUC.

Данные собственного исследования клиники Erasmus MC по ОРИТ:

Проведен анализ достижения ФК/ФД мишеней у тяжелобольных пациентов ОРИТ, получавших стандартную дозу ципрофлоксацина 400 мг 3 раза в сутки (1,2 г/сутки).
Результат: На стандартной дозе 400 мг 3 раза/сут целевой показатель AUC > 100*ч/л достигался менее чем у 30% пациентов ОРИТ.
Вывод: Стандартная лицензированная доза ципрофлоксацина у тяжелых больных ОРИТ в большинстве случаев является недостаточной и приводит к подпороговым концентрациям.

Опасность ошибочного снижения доз при почечной недостаточности:

Клиницисты часто проявляют избыточную настороженность и снижают дозу ципрофлоксацина при минимальном или умеренном падении СКФ.
Коррекция дозы ципрофлоксацина (снижение до 400 мг 2 раза в сутки) требуется только при выраженном падении СКФ менее 30 мл/мин.
В остальных случаях редукция дозы приводит к тяжелой субтерапевтической экспозиции и селекции резистентных штаммов.

Вопросы и ответы (Q&A) и дискуссия с аудиторией

Вопрос 1 (Фармацевт из Чили): Тактика дозирования при хронической почечной недостаточности и ЗПТ

Вопрос: Какова стратегия снижения дозы ципрофлоксацина у больных на хроническом диализе или при снижении функции почек?
Ответ Prof. Birgit Koch: Снижение дозы до 400 мг 2 раза в сутки оправдано только при стойком падении eGFR ниже 30 мл/мин. При более высокой СКФ снижать дозу категорически запрещено из-за высокого риска неэффективности лечения.

Вопрос 2 (Dr. Tasil, Италия): Сравнение кратности введения (400 мг Q8H vs 600 мг Q12H)

Вопрос: Что предпочтительнее для оптимизации экспозиции — увеличение разовой дозы с редким введением (600 мг 2 раза/сут) или более частое введение (400 мг 3–4 раза/сут)?
Ответ Prof. Birgit Koch: Поскольку ципрофлоксацин является AUC-зависимым антибиотиком, суммарная суточная экспозиция является определяющим фактором. Однако дробное более частое введение (3–4 раза в сутки) обеспечивает лучшую переносимость и стабильность концентраций. При туберкулезе и использовании других фторхинолонов дополнительное значение имеет пиковая концентрация Cmax.

Ключевые цитаты спикера

Prof. Birgit Koch:
«Ципрофлоксацин обладает низким связыванием с белками, поэтому в ежедневной практике нет необходимости измерять свободную фракцию — общей концентрации вполне достаточно для расчета AUC. Более того, стандартная доза 400 мг три раза в день у пациентов ОРИТ обеспечивает целевую AUC >100 менее чем у 30% больных».

Prof. Birgit Koch:
«Не снижайте дозу ципрофлоксацина, если расчетная СКФ превышает 30 мл/мин. Мы часто проявляем избыточную осторожность, избегая стандартных доз, однако нам следует гораздо больше опасаться снижения эффективности и провала терапии, чем потенциальной токсичности».

Разбор клинического кейса 5: Повышенный почечный клиренс у молодого пациента онкогематологического профиля

Контекст выступления: Презентация и детальный анализ клинического случая молодого пациента с онкологическим заболеванием (рак яичка) и фебрильной нейтропенией, у которого на фоне синдрома системного воспаления развился феномен повышенного почечного клиренса (Augmented Renal Clearance, ARC). Спикер разбирает распространенность ARC в онкогематологии и ОРИТ, механизмы гиперэлиминации гидрофильных антибиотиков, методы диагностики по клиренсу креатинина в мокроте/моче, шкалы рисков (ARCTIC, ARC score, инструмент Shiny app исследования DOLPHIN), а также стратегии интенсивной стартовой терапии («hit hard / double dose»).

Клинический сценарий и первичный режим терапии

Профиль пациента: Мужчина, возраст 22 года (молодой соматически сохранный организм).
Анамнез заболевания: Диагностирована герминогенная опухоль (карцинома яичка). Находился на госпитализации в профильном отделении (из-за переполнения онкологического отделения размещен в гематологическом палатно-боксированном блоке).
Клиническая манифестация: Развитие лихорадки на фоне нейтропении (фебрильная нейтропения).
Лабораторные маркеры: Сывороточный креатинин = 50 мкмоль/л (около 0,56 мг/дл), что отражает чрезвычайно низкий уровень для молодого мужчины и указывает на гиперэлиминацию.
Первично назначенный эмпирический режим терапии:
- Меропенем в/в в дозе 1 г 3 раза в сутки (каждые 8 часов).

Патофизиология и распространенность феномена Augmented Renal Clearance (ARC)

Определение и критерии диагностики ARC:

Определение: Повышенный почечный клиренс (ARC) — это феномен гиперфильтрации почек, при котором суточный или часовой клиренс креатинина (по результатам сбора мочи за 4, 8 или 24 часа) превышает 130 мл/мин.
Распространенность: В современной научной литературе частота ARC варьирует от 16% до 100% в зависимости от категории пациентов (максимальная частота отмечается у молодых больных с тяжелой сочетанной травмой, ожогами, сепсисом, а также в онкогематологии).
Группа риска для гидрофильных препаратов: ARC представляет критическую угрозу именно для гидрофильных антимикробных препаратов (бета-лактамы, гликопептиды, аминогликозиды), которые выводятся почками в неизмененном виде. Ускоренная элиминация приводит к падению сывороточных концентраций ниже МПК и неэффективности стандартных доз.

Клинические и демографические факторы риска развития ARC:

Возраст и пол: Молодой возраст и мужской пол (высокая базальная масса скелетной мускулатуры и высокий почечный резерв).
Отсутствие хронической почечной патологии: Сохранная функция почек до момента развития острого заболевания.
Тяжесть системного воспаления: Синдром системного воспалительного ответа (ССВО), сепсис, ожоги, политравма, сопровождающиеся гипердинамическим типом кровообращения.
Лабораторные маркеры: Снижение уровня сывороточного креатинина ниже 60 мкмоль/л.
Фактор длительности госпитализации: Наиболее выражен в первые дни развития острого состояния или при поступлении в ОРИТ.

Инструменты прогнозирования ARC и стратегия дозирования

Шкалы оценки риска и предиктивные модели:

Для своевременного выявления больных с ARC без ожидания суточного сбора мочи используются специализированные валидированные инструменты:

Шкала ARCTIC score (Augmented Renal Clearance in Trauma Intensive Care): Балльная система оценки риска гиперфильтрации.
Шкала ARC score: Настольный клинический опросник.
Машинное обучение и приложение Shiny app (исследование DOLPHIN): В клинике Erasmus MC на основе данных исследования DOLPHIN был разработан веб-инструмент (Shiny app), использующий алгоритмы машинного обучения для автоматического расчета вероятности ARC на основе вида бета-лактама, пола, возраста и сывороточного креатинина.

Сравнительный анализ стандартного подхода и стратегии при ARC

Параметр / Подход	Стандартный режим дозирования	Стратегия при ARC («Hit Hard / Double Dose»)
Доза меропенема	1 г каждые 8 часов (3 г/сутки)	2 г каждые 8 часов (6 г/сутки) (удвоение дозы)
Режим введения	Болюсно (30 мин)	Пролонгированная (3-часовая) или непрерывная инфузия
Целевая ФК/ФД мишень	\(100% T > MIC\) (при стандартном клиренсе)	Перекрытие сверхвысокого клиренса (>130–200 мл/мин)
Клиническая цель	Лечение стандартной инфекции	Предотвращение селекции резистентности и провала терапии в первые 48–72 часа

Текущие клинические исследования в Нидерландах:

В настоящее время под руководством Prof. Birgit Koch проводятся проспективные клинические исследования Bullseye study и Hit Hard study, проверяющие гипотезу о том, что агрессивное удвоение начальной дозы бета-лактамов («double dose / hit hard») в первые критические часы терапии сепсиса и фебрильной нейтропении у пациентов с ARC достоверно снижает летальность и предотвращает провал лечения.

Ключевые цитаты спикера

Prof. Birgit Koch:
«Повышенный почечный клиренс — это не феномен “всё или ничего”. Повышенный клиренс 130 мл/мин принципиально отличается от клиренса 200 мл/мин, и оба приводят к тяжелой субтерапевтической экспозиции гидрофильных препаратов, таких как меропенем, при использовании стандартных доз».

Prof. Birgit Koch:
«У молодых пациентов в онкологических и гематологических отделениях с низким уровнем сывороточного креатинина и лихорадкой повышенный почечный клиренс встречается очень часто. Вот почему в нашем случае с 22-летним мужчиной с креатинином 50 мкмоль/л мы с самого начала удвоили дозу меропенема до 2 грамм каждые 8 часов».

Разбор сессии вопросов и ответов (Q&A), общей дискуссии и подведения итогов сессии ME023.

Участники экспертной панели:

Dr. Christina — эксперт по клинической фармакологии и ФК/ФД моделированию антимикробной терапии.
Профессор Биргит Кох (Prof. Birgit Koch) — клинический фармацевт и клинический фармаколог, профессор Университетского медицинского центра Эразмус (Erasmus MC, Роттердам) и Университета Гронингена (Нидерланды).
Участники конгресса и врачи-реаниматологи из зала.

Дискуссия по целевым концентрациям в СМЖ при вентрикулите.

Вопрос из зала:

На чем основан выбор целевой концентрации меропенема в СМЖ на уровне 4 мг/л при вентрикулите, если пороговое значение чувствительности EUCAST для грамотрицательной флоры при менингите составляет 2 мг/л?

Разъяснение Dr. Christina:

Экстраполяция ФК/ФД параметров: В качестве базовой фармакодинамической мишени в СМЖ принимается поддержание концентрации выше МПК (время превышения МПК — T > MIC). При МПК = 2 мг/л уровень 2 мг/л формально достаточен.
Неоднородность анатомического распределения: При бактериальном вентрикулите из-за воспалительного дебриса, спаечного процесса и нарушения ликвородинамики распределение антибиотика в желудочках головного мозга и субарахноидальном пространстве крайне неравномерно.
Запас надежности: Выбор целевой концентрации 4 мг/л (в 2 раза выше пороговой МПК) согласован с неврологами и нейрореаниматологами клиники для гарантированного перекрытия локальных зон гипоконцентрации в ликворе без создания риска нейротоксичности.

Дискуссия по интравентрикулярному введению и альтернативным противомикробным схемам

Вопрос Dr. Christina к Prof. Birgit Koch:

Используется ли в клинике Erasmus MC прямое интравентрикулярное введение ванкомицина при тяжелых вентрикулитах или предпочтение отдается альтернативным препаратам (например, линезолиду)?

Экспертный опыт Prof. Birgit Koch и Dr. Christina:

Интравентрикулярное введение ванкомицина: При изолированных грамположительных вентрикулитах или MRSA-инфекциях с неадекватной системной пенетрацией в ликвор применяются прямые интравентрикулярные инъекции ванкомицина через вентрикулярный дренаж в разовых дозах от 10 до 20 мг/сутки.
Применение линезолида при инфекциях ЦНС: При синегнойной или ванкомицин-резистентной флоре (VRE) эффективна схема с системной нагрузочной дозой линезолида 1200 мг в/в с последующей непрерывной инфузией, обеспечивающей высокую и стабильную концентрацию в ликворе.

Практический инструмент ТДМ для неклинических и неуниверситетских стационаров

Вопрос врача из неуниверситетского стационара:

Как практическому врачу в обычном стационаре (без штатного фармаколога) правильно рассчитывать суточную экспозицию (AUC) для препаратов с AUC-зависимой эффективностью (ципрофлоксацин, каспофунгин, ванкомицин)?

Практические рекомендации Prof. Birgit Koch:

Минимальный забор биоматериала: Для расчета AUC фармакокинетическими методами достаточно взятия 2 точечных проб крови в течение интервала дозирования (пиковая и остаточная концентрации).
Доступное программное обеспечение: Рекомендуется использовать специализированные бесплатные и коммерческие приложения с интегрированными популяционными моделями:
- TDMx (бесплатная платформа): Онлайн-калькулятор и инструмент моделирования для клиницистов.
- InsightRX (с доступной бесплатной базовой версией): Платформа, позволяющая вводить данные пациента и 1–2 измерения концентрации для автоматического байесовского расчета индивидуальной AUC и подбора дозы.

Сводный клинико-фармакологический алгоритм оптимизации антибактериальной терапии у сложных категорий больных (Итоги ME023)

Категория пациентов	Фармакокинетическое нарушение	Рекомендуемая стратегия коррекции дозы
Пациенты на CRRT (скорость 2 Л/ч)	Снижение клиренса гидрофильных антибиотиков в 2,5–3 раза	Нагрузочная доза — стандартная (2 г); поддерживающая доза меропенема — 500 мг каждые 8 ч (1,5 г/сут).
Дети на ЭКМО (VV/VA-ECMO)	Секвестрация липофильных/амфифильных препаратов в контуре и увеличение Vd	Эскалация дозы каспофунгина до 150 мг/м² для достижения целевой AUC > 140 мг*ч/л.
Пациенты с вентрикулитом (ЦНС)	Низкая проницаемость ГЭБ (10–20%)	Высокодозная непрерывная инфузия меропенема (10–11 г/сутки) по номограмме (eGFR + белок ликвора).
Тяжелые больные ОРИТ (Фторхинолоны)	Низкое достижение \(AUC\) на стандартных дозах (<30% больных)	Избегать необоснованного снижения дозы (снижать дозу ципрофлоксацина до 400 мг Q12H только при eGFR < 30 мл/мин).
Молодые пациенты с ARC (клиренс >130 мл/мин)	Гиперфильтрация и ускоренная элиминация гидрофильных бета-лактамов	Агрессивная стратегия «Hit Hard / Double Dose»: увеличение дозы меропенема до 2 г каждые 8 ч с первых часов.

Ключевая итоговая цитата спикера

«При лечении тяжелых инфекций у сложных категорий пациентов терапевтический лекарственный мониторинг и фармакокинетическое моделирование — это не роскошь, а жизненно необходимые инструменты для предотвращения субтерапевтической экспозиции, исключения провала терапии и защиты пациентов от токсичности»).