Биомаркеры для руководства лечением сепсиса (конспект статьи)

Конспект статьи “Биомаркеры для руководства лечением сепсиса” (Bourika V. et al. Biomarkers to guide sepsis management. Annals of Intensive Care 2025; 15:103).

1. Общие сведения и актуальность.
2. Актуальность и масштаб проблемы. Сепсис остается серьезной глобальной проблемой здравоохранения, ежегодно поражая 48 миллионов человек и становясь причиной почти 12 миллионов смертей во всем мире. Растет число госпитализаций, связанных с сепсисом, особенно среди пожилых людей и пациентов с хроническими сопутствующими заболеваниями, что приводит к увеличению расходов на здравоохранение.
3. Цель обзора и концепция прецизионной терапии. Цель обзора – обобщить последние результаты исследований, касающихся биомаркеров бактериального и вирусного сепсиса, которые способствуют быстрой диагностике и направляют индивидуализированное лечение. Подход прецизионной терапии (precision therapeutics) основан на использовании биомаркеров для определения преобладающего патогенетического пути, что позволяет выбрать наилучший доступный терапевтический вариант для модуляции этого пути. Биомаркеры являются измеряемыми переменными, которые могут указывать на прогноз и предполагать ответ на терапию.
4. Область применения. Обзор фокусируется на бактериальном и вирусном сепсисе. Отмечается, что сепсис может быть вызван также грибковыми, вирусными или паразитарными инфекциями. Например, тяжелая малярия соответствует клиническим критериям сепсиса; однако паразитарные инфекции не были включены в данный обзор из-за ограниченного количества исследований биомаркеров в этой области.
5. Методология поиска литературы. Был проведен структурированный поиск в базе данных PubMed по ключевым словам, связанным с лечением сепсиса (раннее распознавание, назначение антибиотиков, выбор жидкостей, вазопрессоров и иммунотерапия). Поиск охватывал исследования на людях, опубликованные на английском языке с 1 января 2020 г. по 14 ноября 2024 г., отдельно для бактериального и вирусного сепсиса. Для раннего распознавания приоритет отдавался биомаркерам с прогностической ценностью (способностью предсказывать неминуемое прогрессирование сепсиса).
6. Биомаркеры для раннего распознавания сепсиса.

Биомаркеры, подтвержденные данными за последние пять лет, включают гепарин-связывающий белок (HBP), ширину распределения моноцитов (MDW), интерлейкин-10 (IL-10), пресепсин, прокальцитонин (ПКТ) и С-реактивный белок (CRP).

Дифференциация бактериального и вирусного сепсис. Прокальцитонин (ПКТ) и интерферон-связанные белки, такие как Myxovirus resistance protein A (MxA), используются для различения бактериальных и вирусных инфекций. MxA значительно увеличивается при вирусных инфекциях, оставаясь низким при бактериальных. Его сочетание с CRP может улучшить раннюю стратификацию сепсиса.

III. Биомаркеры при COVID-19.

При тяжелой COVID-19 пневмонии/ОРДС уровень лактата обычно остается в пределах нормы, несмотря на тяжелую гипоксемию, в то время как уровень HDL-c (холестерина липопротеинов высокой плотности) значительно снижен.

1. Пресепсин: концентрации в крови выше 350 пг/мл показали высокую чувствительность (80,2%–93,3%) для диагностики сепсиса в когортах госпитализированных пациентов с COVID-19.
2. Цитокины: у пациентов с критической формой COVID-19 наблюдались более высокие уровни IL-6, IL-10 и растворимого Fas (sFas) по сравнению со среднетяжелыми случаями. IL-10 и sFas, а также Гранулизин показали высокую чувствительность и специфичность в прогнозировании смертности.

1. Биомаркеры для руководства антибиотикотерапией.

Раннее начало антибиотиков является основой лечения сепсиса, однако длительное их использование связано с неблагоприятными исходами, включая антибиотикорезистентность (которая привела к 1,3 млн смертей в 2019 году). Биомаркеры играют решающую роль в управлении как началом, так и продолжительностью терапии.

А. Биомаркеры для раннего начала антибиотиков

1. CRP и IL-6: Были рекомендованы пороговые значения CRP (31 мг/л) и IL-6 (52 пг/мл) для принятия решения о назначении антибиотиков, независимо от оценки qSOFA.
2. suPAR (Растворимый активатор плазминогена урокиназного типа): комбинация одного признака qSOFA и suPAR ≥ 12 нг/мл выявила пациентов с высоким риском смерти (подобно пациентам с 2–3 признаками qSOFA). В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании SUPERIOR у пациентов с одним признаком qSOFA и suPAR ≥ 12 нг/мл введение разовой дозы меропенема значительно снизило раннее клиническое ухудшение (40,4% в группе плацебо против 15,9% в группе меропенема).

Б. Биомаркеры для прекращения антибиотиков.

1. Прокальцитонин (ПКТ):
   • В знаковом исследовании SAPS (Stop Antibiotics on Procalcitonin guidance Study) протокол, основанный на ПКТ (снижение на ≥ 80% от исходного уровня или уровень < 0,5 нг/мл), привел к сокращению продолжительности антибиотикотерапии и снижению 28-дневной (p = 0.0122) и 1-годичной (p = 0.0158) смертности.
   • В рандомизированном исследовании PROGRESS ПКТ-управляемое прекращение антибиотиков привело к значительному снижению частоты неблагоприятных событий, связанных с инфекцией, через 180 дней (7,2% против 15,3%) и снижению 28-дневной смертности (15,2% против 28,2%).
   • Соблюдение протокола ПКТ максимизируется при поддержке группы по управлению антибиотиками (AST). В исследовании ASPAP прекращение антибиотиков в соответствии с алгоритмом ПКТ произошло у 25 из 57 пациентов при поддержке AST, по сравнению с 2 из 25 в стандартной группе (p < 0.0001).
2. Пресепсин: использование пресепсина (прекращение при < 350 пг/мл или снижении на ≥ 80% в течение двух дней) привело к сокращению продолжительности антибиотикотерапии на 3,64 дня.
3. CRP: после обширных абдоминальных операций снижение CRP в течение первых 48 часов коррелировало с ответом на антибиотики. Серийные измерения CRP также использовались для оценки разрешения вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП).

1. Биомаркеры для руководства циркуляторной поддержкой.

А. Выбор жидкостей (Инфузионная терапия).

Согласно рекомендациям Surviving Sepsis Campaign, пациентам с гипоперфузией и сепсисом/септическим шоком следует вводить не менее 30 мл/кг внутривенной жидкости в течение первых трех часов.

1. Циркулирующая дипептидилпептидаза 3 (cDPP3): Этот фермент расщепляет ангиотензин II (Ang II), вызывая вазоплегию и гемодинамическую нестабильность.
   • В исследовании AdrenOSS-1 высокие уровни cDPP3 (> 40,4 нг/мл) были связаны с более высокой 28-дневной смертностью (41,4% против 15,1%), увеличением частоты острого повреждения почек и потребностью в большем объеме жидкостей в первые 24 часа (медиана 2398 мл против 1800 мл). Снижение cDPP3 в течение первых 24 часов коррелировало с более низкой смертностью.
2. Синдромокан-1 (Syn-1): Маркер повреждения эндотелиального гликокаликса.
   • Повышенные уровни Syn-1 как на исходном уровне (T0), так и через шесть часов (T6) после реанимации коррелировали с увеличением объема инфузионной терапии в течение 72 часов и большими потребностями в вазопрессорах (p < 0.05). Это указывает на то, что разрушение гликокаликса ведет к сосудистой дисфункции.

Б. Назначение вазопрессоров.

Вазопрессорная терапия направлена на повышение перфузионного давления и коррекцию сосудистого тонуса.

1. BNP (Мозговой натрийуретический пептид) и cTnI (Тропонин I): в ретроспективном анализе у пациентов с септическим шоком уровни BNP и cTnI были повышены и снижались после терапии норэпинефрином.
2. Оптимальное время: у пациентов, получивших норэпинефрин через два часа после инфузии, наблюдались лучшие результаты, включая значительно более низкие уровни BNP и cTnI, увеличенную фракцию выброса (EF%) и более низкую 28-дневную смертность (39,6% против 62,5% и 60,0% в других группах).

1. Биомаркеры и иммунотерапия.

Сепсис — это дисрегулированный ответ, который может проявляться как гипервоспалением, так и иммуносупрессией.

1. Кортикостероиды: метаанализ Smit et al. показал, что CRP является самым сильным предиктором эффективности: пациенты с исходным CRP выше 204 мг/л получили максимальную пользу от адъювантной терапии кортикостероидами при внебольничной пневмонии.
2. Ниволумаб: антитело, блокирующее PD-1/PD-L1, нацеленное на восстановление подавленной активности Т-клеток, вызванной сепсис-индуцированным иммунопараличом. Предлагаемая оптимальная разовая доза для будущих исследований — 20 мг.
3. CYT107 (рекомбинантный IL-7): в исследовании IRIS-7 применение CYT107 у пациентов с септическим шоком и лимфоцитопенией (≤900/мкл) восстанавливало абсолютное число лимфоцитов в течение 4 недель, и этот эффект сохранялся.
4. Интерферон-гамма (IFN-γ) и CD8: снижение продукции IFN-γ ассоциировалось с неблагоприятными исходами при сепсисе, травмах и хирургических вмешательствах.
5. FCGR2C (Fc gamma receptor 2 C gene): измененная экспрессия этого гена была определена как потенциальный новый иммунный биомаркер для прогнозирования исхода сепсиса.
6. suPAR и Анакинра (при COVID-19): в исследовании SAVE-MORE использование suPAR (≥ 6 нг/мл) для назначения ранней терапии анакинрой (антагонистом IL-1) значительно снизило риск 28-дневного клинического ухудшения (OR 0,36) и снизило 28-дневную смертность (HR 0,45) у пациентов с COVID-19, нуждающихся в кислороде.

VII. Кластерные методы и фенотипирование.

Кластерные методы позволяют выявлять уникальные биологические признаки, повышая диагностическую точность и стратификацию терапии.

1. Фенотипы сепсиса и ОРДС: применение анализа латентных классов (LCA) к когортам сепсиса (VALID и EARLI) выявило гиповоспалительный и гипервоспалительный фенотипы. Гипервоспалительный фенотип был связан с повышенными уровнями провоспалительных цитокинов, более частым использованием вазопрессоров, более высокой частотой бактериемии и значительно более высокой смертностью.
2. Дифференциальный ответ на лечение: ветроспективный анализ исследований (PROWESS-SHOCK) показал, что лечение активированным протеином C было связано со снижением смертности у пациентов с гипервоспалительным фенотипом, но увеличивало смертность у пациентов с гиповоспалительным фенотипом (p = 0.0043), что указывает на фенотип-специфические терапевтические эффекты.
3. Другие подходы: также были идентифицированы четыре воспроизводимых клинических фенотипа сепсиса (Alpha, Beta, Gamma, Delta) и четыре геномных эндотипа (Mars1-Mars4) на основе транскриптомного профилирования.

VIII. Заключение и перспективы.

1. Идеальные характеристики биомаркера: идеальный биомаркер должен обладать высокой чувствительностью и специфичностью, коррелировать с тяжестью заболевания, обеспечивать прогностическую информацию, быть воспроизводимым, легко измеряемым и экономически эффективным.
2. Проблемы внедрения: внедрение биомаркеров в клиническую практику остается сложной задачей из-за проблем, связанных со специфичностью, стоимостью и необходимостью установления четких пороговых значений.
3. Будущие перспективы: необходимы дополнительные исследования для уточнения методов лечения сепсиса. Будущие инновации, такие как приложения для смартфонов и устройства для экспресс-диагностики (point-of-care devices), могут способствовать мониторингу в реальном времени, ранней диагностике и предложению персонализированного лечения.
4. Ожидаемые клинические испытания: в таблице 6 оригинала публикации представлены запланированные испытания (Pending trials), которые должны предоставить дополнительную информацию по биомаркерам и лечению сепсиса, включая ImmunoSep, EMBRACE, REACT, MODIFY, BIPROS и EPICETUS.