Шигеллез (конспект статьи)

Конспект статьи “Шигеллез” (Hendrick J. et al. Shigellosis. Lancet 2025).

1. Введение и определение.

Шигелла — это грамотрицательная, факультативно внутриклеточная, устойчивая к желудочной кислоте бактерия семейства Enterobacteriaceae. Инфекция, вызываемая этой бактерией, называется шигеллезом.

1. Серогруппы: Род Shigella включает четыре основные серогруппы:
   • Shigella dysenteriae (Серогруппа A).
   • Shigella flexneri (Серогруппа B).
   • Shigella boydii (Серогруппа C).
   • Shigella sonnei (Серогруппа D).
2. Глобальное бремя: шигеллез является наиболее частой причиной инвазивной кровянистой диареи у детей в возрасте до 5 лет в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД), где минимальны стандарты водоснабжения, санитарии и гигиены.
3. Пути передачи и доза: для заражения требуется всего 10–100 организмов. Передача происходит от человека к человеку (включая половой контакт), фекально-оральным путем (через загрязненную пищу, питьевую или рекреационную воду), через предметы, контаминированные возбудителем, или мух.
4. Срочность проблемы: увеличение устойчивости к антибиотикам, особенно к рекомендованным ВОЗ фторхинолонам, снижает способность эффективно лечить тяжелые формы заболевания. ВОЗ признала шигеллез главным приоритетом для исследований и разработки лекарств.

1. Эпидемиология и устойчивость к антибиотикам

2.1 Глобальное бремя и группы риска

1. Смертность: несмотря на улучшение ситуации с диарейными заболеваниями, шигеллез остается одной из трех основных причин заболеваемости и смертности у детей до 9 лет.
   • Исследование GBD 2016: Shigella spp. были второй ведущей причиной смертности от диареи во всех возрастных группах, составляя 13,2% (212 438 смертей) от общего числа смертей от диареи в мире, в основном среди детей до 5 лет.
   • Проект MACE (2021): На долю Shigella spp. приходился второй по величине процент смертей от диареи (8,1%, или 36 082 случая) среди детей до 5 лет в СНСД, с самыми высокими показателями в Юго-Восточной Азии.
2. Группы риска среди взрослых: шигеллез встречается у путешественников, мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами (МСМ), людей с ВИЧ, военнослужащих, находящихся в эндемичных районах, и лиц с ослабленным иммунитетом.
3. Вспышки: шигеллез является частой причиной вспышек пищевого и водного происхождения.
   • Сексуальная передача: стала более распространенной среди МСМ, что привело к росту случаев инфицирования экстремально резистентными (XDR) штаммами S. sonnei в Великобритании и как минимум в девяти других европейских странах.

2.2 Доминирующие серогруппы.

1. Общая распространенность: в исследовании GEMS (2007–2011) Shigella flexneri была наиболее часто выявляемой серогруппой (65,9%), за ней следовали S. sonnei (23,7%), S. boydii (5,4%) и S. dysenteriae (5,0%).
2. Географические различия:
   • В СНСД наиболее распространена S. flexneri.
   • В странах с высоким уровнем дохода чаще встречается S. sonnei.
3. Тенденции: за последнее десятилетие наблюдается сдвиг в сторону преобладания S. sonnei в быстро развивающихся странах Азии, Латинской Америки и Ближнего Востока.
4. S. flexneri Серотипы: в исследованиях VIDA и в Перу наиболее распространенными серотипами S. flexneri были 2a, 1b (или 3a), и 6. S. flexneri может изменять свой серотип для уклонения от иммунитета хозяина, что приводит к появлению новых, часто более устойчивых к антибиотикам субсеротипов.

2.3 Антибиотикорезистентность.

Устойчивость к противомикробным препаратам является серьезной угрозой.

1. Резистентность к ключевым препаратам:
   • Ципрофлоксацин (фторхинолон): В Бангладеш уровень устойчивости к фторхинолонам достигал 61,9% (1979–2020). В Латинской Америке (2000–2015) неустойчивость к ципрофлоксацину ежегодно росла в среднем на 18,4%.
   • Азитромицин и Цефтриаксон: вспышка в Сиэтле (США, 2017–2022) показала резистентность к азитромицину на уровне 51,5% и к цефтриаксону — 19,3%. 50,6% изолятов были устойчивы по крайней мере к трем классам антибиотиков.
2. Региональные различия: в исследовании VIDA (Африка) устойчивость к цефтриаксону (0,3%), азитромицину (0,3%) и ципрофлоксацину (0%) была минимальной, но высокой к ко-тримоксазолу (94,9%) и ампициллину (48,4%).

III. Возбудитель и патогенез.

3.1 Свойства возбудителя.

Shigella — неподвижная, не образующая спор бактерия. Классификация на серогруппы и серотипы основана на О-антигене в наружных липополисахаридах (ЛПС).

• Эволюция: считается, что патогенные виды Shigella произошли от непатогенных E. coli. Приобретение плазмиды вирулентности и развитие путей устойчивости к кислоте позволили Shigella выживать в кислой среде желудка.
• Резервуар: люди являются единственным естественным резервуаром.

3.2 Клиническая картина.

Отличительный признак шигеллезной инфекции — дизентерия: частый (до десяти раз в день) стул небольшого объема, содержащий кровь, воспалительные клетки и слизь, сопровождающийся лихорадкой, болью в животе и тенезмами. Диарея развивается через 1–3 дня после заражения.

3.3 Осложнения.

1. Кишечные осложнения: редкие, включают ректальный пролапс, токсический мегаколон, обструкцию и перфорацию. Чаще всего они связаны с S. dysenteriae типа 1 (Sd1).
2. Системные осложнения:
   • Бактериемия: наблюдается менее чем в 10% случаев, чаще всего у истощенных детей младше 1 года. S. flexneri может обладать более высоким инвазивным потенциалом по сравнению с S. sonnei.
   • Неврологические: судороги (часто, связаны с плохим прогнозом, почти исключительно у детей до 15 лет). Также могут возникать энцефалопатия и синдром Экири (смертельная форма, исторически связанная с S. sonnei в Японии).
   • Реактивный артрит: диффузный воспалительный артрит, редко сопровождающийся конъюнктивитом или уретритом.
   • Гемолитико-уремический синдром (ГУС): триада гемолитической анемии, почечной недостаточности и тромбоцитопении. Чаще всего встречается у детей до 5 лет с дизентерией и ассоциирован с Sd1 (производящим токсин Шига). Летальность при ГУС составляет 36%. Раннее и адекватное применение антибиотиков при Sd1, вероятно, полезно, несмотря на гипотезы о том, что антибиотики могут способствовать высвобождению токсина.

1. Иммунопатогенез.

Патогенез Shigella зависит от ее способности избегать и использовать иммунную систему хозяина для репликации в толстой кишке и разрушения эпителия.

4.1 Механизмы вторжения.

1. Проникновение: бактерия использует системы потребления протонов для выживания в желудке. Затем она проникает в специализированные эпителиальные клетки над лимфоидными фолликулами (пейеровыми бляшками) через трансцитоз с помощью микроскладчатых клеток (M-клеток).
2. Гибель макрофагов: субэпителиальные макрофаги фагоцитируют бактерии, что, однако, индуцирует апоптоз макрофагов и позволяет бактериям выйти в ткани.
3. Секреторная система типа 3 (Т3СС): плазмида вирулентности кодирует Т3СС, которая доставляет эффекторные белки в цитоплазму клетки-хозяина, что способствует колонизации и выживанию, регулируя генную экспрессию и сигнальные пути выживания/гибели.
4. Распространение: Shigella реплицируется внутри эпителиальных клеток и распространяется на соседние клетки за счет подвижности, основанной на актине. Для этого распространения необходим PIK3C2A класса II.

4.2 Врожденный и адаптивный иммунитет.

1. Врожденный иммунитет:
   • Воспаление: ранний ответ характеризуется интенсивной воспалительной реакцией, опосредованной IL-1β и IL-18, что вызывает приток нейтрофилов, разрушение барьера и инвазию.
   • Уклонение: Shigella эволюционировала, чтобы подавлять транскрипцию эндогенных противомикробных пептидов (ПМП), которые являются частью врожденной защиты хозяина.
   • Терапевтическая стратегия: блокирование подавления ПМП (например, с помощью фенилбутирата) может снизить воспаление и способствовать заживлению тканей.
2. Адаптивный иммунитет:
   • Ответ: инфекция вызывает слизистый иммунный ответ, включая секреторный IgA в стуле, сывороточное бактерицидное антитело (СБА) и IgG к О-антигену ЛПС.
   • Неэффективность: развитие эффективного антитело-опосредованного иммунитета требует многократных инфекций и является кратковременным. У детей адаптивный иммунный ответ запаздывает и выражен слабее, чем у взрослых.
   • Иммуносупрессия патогеном: Shigella подавляет адаптивные ответы, например, вызывая TLR2-зависимый апоптоз В-лимфоцитов и нарушая миграцию или вызывая апоптоз активированных Т-клеток и дендритных клеток.

1. Диагностика, лечение и профилактика.

5.1 Диагностика.

1. Определение: окончательный диагноз ставится при выявлении организма в стуле.
2. Традиционные методы: В СНСД диагноз часто зависит от клинической оценки и микроскопии кала (наличие лейкоцитов и эритроцитов). Для культивирования используются такие среды, как агар МакКонки, Hektoen enteric и др..
3. Молекулярные методы: молекулярное тестирование, такое как количественная ПЦР (кПЦР) и мультиплексные панели, широко используется в странах с высоким уровнем дохода. Эти тесты показали, что культуральный метод недооценивает бремя шигеллеза.
4. Проблемы молекулярной диагностики: молекулярные тесты не позволяют определить чувствительность к антибиотикам или провести полногеномное секвенирование, хотя разрабатываются диагностические методы для выявления серотипов и генов резистентности.
5. Экспресс-тесты: для СНСД большое значение имеет разработка быстрых тестов в местах оказания медицинской помощи. Были успешно разработаны иммунохроматографические экспресс-тесты для S. flexneri 2a, S. sonnei и S. dysenteriae 1, требующие минимальных технических навыков.

5.2 Лечение/

1. Поддерживающая терапия: шигеллез обычно самокупируется. Лечение в основном состоит из поддерживающей помощи, включая пероральную регидратацию и восполнение электролитов. Рекомендуется пероральное добавление цинка, особенно для истощенных пациентов.
2. Антибактериальная терапия:
   • Показания: рекомендуется для иммунокомпрометированных взрослых, при признаках сепсиса, а также для лиц в условиях тесного контакта (например, детские сады, дома престарелых), чтобы уменьшить выделение возбудителя. Антибиотики могут сократить продолжительность симптомов на 1–3 дня.
   • Рекомендации ВОЗ (для детей с дизентерией): ципрофлоксацин — первая линия; азитромицин, цефиксим, триметоприм-сульфаметоксазол и цефтриаксон — вторая линия.
   • Влияние на рост: использование антибиотиков у детей с шигеллезом ассоциировалось с улучшением линейного роста, что указывает на их роль в смягчении задержки роста.
3. Альтернативные подходы: фаговая терапия вызывает возобновление интереса. В 2024 году Фаза 1 рандомизированного контролируемого исследования перорального коктейля из пяти литических бактериофагов, нацеленных на все четыре серогруппы Shigella, показала безопасность и переносимость у здоровых взрослых.

5.3 Профилактика (рекомендации CDC)

Для предотвращения распространения Shigella необходимо:

• Мыть руки с мылом (не менее 20 секунд) после посещения туалета или смены подгузников.
• Избегать приготовления пищи для других во время болезни.
• Избегать купания во время болезни.
• Оставаться дома во время болезни.
• Избегать сексуальных контактов до тех пор, пока не пройдет 1 неделя после прекращения диареи; затем использовать барьерные методы и мыть руки/тело.

1. Разработка вакцин.

В настоящее время нет лицензированных вакцин против шигеллеза. Разработка вакцин является сложной задачей, поскольку иммунитет к шигеллезу серотип-специфичен (основан на О-полисахаридном антигене ЛПС), а существует около 50 различных серотипов.

На основе GEMS многовалентная вакцина, включающая S. flexneri 2a, 3a, 6 и S. sonnei, обеспечила бы прямую защиту от по меньшей мере 72% циркулирующих штаммов.

6.1 Живые аттенуированные вакцины.

Кандидаты обычно включают мутацию в гене virG (или icsA) плазмиды вирулентности, который необходим для подвижности.

Кандидат	Серогруппа/Штамм	Статус (Краткое описание)
WRSs2 и WRSs3	S. sonnei	Дополнительные делеции (senA, senB) для лучшей переносимости. Завершили Фазу 1 (США); вызвали сильные функциональные антитела к ЛПС.
ShigETEC	S. flexneri 2a	Комбинированная вакцина против Shigella и ETEC. Использует консервативные антигены. Завершена Фаза 1 (Венгрия); показана безопасность и иммуногенность.

6.2 Субъединичные (гликоконъюгированные) вакцины

Состоят из О-полисахарида, ковалентно связанного с иммуногенными белками-носителями.

Кандидат	Серогруппа/Штамм	Статус (Краткое описание)
S4V-EPA	S. sonnei, S. flexneri 2a, 3a, 6	Тетравалентная версия (Flexyn2a-EPA). Моновалентная версия показала частичную защиту в контролируемом исследовании заражения человека (CHIM). S4V в настоящее время проходит Фазу 2 в Кении.
SF2a-TT15	S. flexneri 2a	Синтетическая гликоконъюгированная вакцина, связанная со столбнячным анатоксином (TT). Фаза 1 показала сильный, длительный ответ B-клеток памяти (до 3 лет).
ZF0901	S. sonnei; S. flexneri 2a	Бивалентная вакцина (ОАг-ТТ). Показала безопасность и иммуногенность у детей. В настоящее время проходит Фазу 3 в Китае и Бангладеш.
altSonflex1–2–3	4 серотипа	Использует GMMA (обобщенные модули мембранных антигенов). Планируется Фаза 3 в Индии, после того как предыдущий GMMA-кандидат не показал клинической эффективности в CHIM.

VII. Противоречия и нерешенные исследовательские вопросы

1. Молекулярная диагностика: повышенная чувствительность кПЦР выявила большее бремя болезни, чем предполагалось ранее, а также бессимптомные кПЦР-положительные инфекции и коинфекции. Необходимо лучше понять клиническую значимость этих находок для разработки вакцин и надзора.
2. Корреляты защиты: существует мало консенсуса относительно критически важных иммунологических коррелятов защиты, что затрудняет сравнение результатов исследований. Хотя наблюдательные и клинические исследования указывают на сывороточный IgG против ЛПС как на коррелят защиты.
3. Профилактика: вакцинация остается самым многообещающим, практичным, экономически эффективным, устойчивым и долгосрочным средством предотвращения шигеллеза, особенно на фоне роста множественной лекарственной устойчивости.