Инсульт, ассоциированный с инфекцией (конспект статьи)

Конспект статьи “Инсульт, ассоциированный с инфекцией” (Chutinet A. et al. Stroke from Infection. Cerebrovascular Diseases Extra 2025).

1. Аннотация.

Вводная информация.

• Инсульт, ассоциированный с инфекциями, представляет собой менее распространенную по сравнению с классическими факторами риска, однако крайне значимую и недооцененную причину цереброваскулярных катастроф.
• Данная этиологическая группа инсультов имеет особенно высокую распространенность и несет колоссальное социально-экономическое бремя в странах с низким и средним уровнем дохода.
• Настоящий обзор посвящен детальному изучению патофизиологических путей развития инсульта при инфекционных процессах, которые подразделяются на две фундаментальные категории: прямые и непрямые механизмы поражения церебрального сосудистого русла.

Краткое резюме основных положений:

• Бактериальные инфекции: такие нозологии, как туберкулезный менингит  и инфекционный эндокардит, способны напрямую вызывать инсульты посредством индукции локального воспалительного ответа, развития артериита, а также формирования и отрыва септических эмболов.
• Вирусные инфекции: патогены, в особенности вирус ветряной оспы и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), существенно повышают риск инсульта за счет механизмов хронической иммунной активации, формирования специфической васкулопатии и генерализованной эндотелиальной дисфункции.
• Паразитарные инвазии: в первую очередь малярия и нейроцистицеркоз, приводят к цереброваскулярным осложнениям через пути механической сосудистой окклюзии  и активацию выраженных тканевых воспалительных реакций.
• Грибковые инфекции: инвазивные микозы, включая аспергиллез  и мукормикоз, провоцируют развитие ишемических и геморрагических инсультов посредством деструктивного васкулита  и прямой инвазии грибковых гиф в структуры центральной нервной системы (ЦНС) и стенки крупных артерий.

Ключевые выводы для клинической практики:

1. Необходимость понимания патогенеза: глубокое понимание конкретных молекулярных и клеточных механизмов, посредством которых различные инфекционные агенты запускают каскад повреждения сосудов мозга, является критически необходимым условием для разработки таргетных терапевтических стратегий и непосредственного улучшения клинических исходов у пациентов.
2. Вектор будущих исследований: существует острая необходимость в проведении дальнейших трансляционных и клинических исследований, направленных на создание доказательных протоколов эффективной профилактики и специализированного лечения инфекционно-ассоциированных инсультов, с особым акцентом на системы здравоохранения стран с низким и средним уровнем дохода.

2. Введение.

• Глобальное бремя инсульта: инсульт занимает второе место среди ведущих причин смертности и третье место среди причин инвалидизации во всем мире. Традиционно в клинической практике основное внимание уделяется классическим факторам сердечно-сосудистого риска: артериальной гипертензии, сахарному диабету, дислипидемии, курению и фибрилляции предсердий. Однако всё больше научных данных указывает на то, что инфекционные заболевания выступают в качестве независимого, мощного триггера и этиологического фактора развития как ишемических, так и геморрагических инсультов.
• Двунаправленная связь между инсультом и инфекцией: взаимосвязь между цереброваскулярными катастрофами и инфекционными агентами носит сложный двунаправленный характер:
  1. Инфекция как триггер инсульта: острая или хроническая инфекция способна запускать каскады локального и системного воспаления, эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции, приводя к сосудистой окклюзии или разрыву сосудистой стенки.
  2. Инсульт-индуцированная иммунодепрессия (SIDS): острое церебральное повреждение само по себе приводит к системному иммунопараличу, резко повышая восприимчивость пациентов к вторичным инфекциям (в частности, к постинсультной пневмонии и уроинфекциям), что замыкает порочный круг и ухудшает исходы.
• Хронологическое окно риска: эпидемиологические исследования демонстрируют, что риск развития инсульта максимален в первые дни и недели после перенесенного острого инфекционного эпизода (особенно респираторных инфекций, пневмонии или инфекций мочевыводящих путей) и может сохраняться повышенным на протяжении нескольких месяцев.

В статье представлена концептуальная схема, разделяющая патогенез инфекционно-ассоциированного инсульта на два основных пути — прямые  и непрямые механизмы, которые конвергируют в конечные точки повреждения мозгового кровотока:

1. Прямые механизмы:
   • Инвазия микроорганизмов в церебральные сосуды: прямое проникновение бактерий, грибов, вирусов или паразитов в стенку артерий или вен головного мозга вызывает тяжелое локальное воспаление (артериит/флебит), приводящее к отеку эндотелия, инфильтрации сосудистой стенки воспалительными клетками, тромбообразованию in situ и стенозированию или полной окклюзии просвета сосуда.
   • Формирование инфекционных (микотических) аневризм: лизис мышечного слоя и внутренней эластической мембраны артерий под действием микроорганизмов ведет к истончению стенки сосуда, аневризматическому выпячиванию и последующему разрыву с развитием фатального субарахноидального или паренхиматозного кровоизлияния.
   • Септическая эмболия: фрагментация инфицированных вегетаций с клапанов сердца (при эндокардите) приводит к окклюзии дистальных церебральных артерий септическими эмболами с формированием ишемического инфаркта, склонного к геморрагической трансформации и формированию абсцессов.
2. Непрямые механизмы:
   • Системный провоспалительный каскад: выброс в кровоток интерлейкинов (IL-1, IL-6), фактора некроза опухоли (TNF-α) индуцирует экспрессию молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1) на эндотелиоцитах и привлекает лейкоциты.
   • Нарушение системы гемостаза: подавление естественных антикоагулянтных путей (системы протеина C, антитромбина III) и стимуляция тканевого фактора вызывают системную гиперкоагуляцию и микрососудистый тромбоз.
   • Атеросклеротическая дестабилизация: воспалительные медиаторы активируют макрофаги внутри ранее стабильных атеросклеротических бляшек сонных и мозговых артерий, вызывая истончение их фиброзной покрышки, разрыв бляшки и атеротромботический инсульт.

Таблица 1. Инфекционные агенты и механизмы развития инсульта (Table 1)

В таблице 1 систематизированы различные классы инфекционных патогенов, вызываемые ими специфические заболевания, основные механизмы сосудистого поражения и результирующие подтипы инсульта:

Класс патогена	Заболевание / Возбудитель	Патофизиологический механизм поражения	Тип инсульта
Бактерии	Туберкулезный менингит (Mycobacterium tuberculosis)	Базальный желатинозный экссудат сдавливает и вовлекает в воспаление сосуды виллизиева круга; облитерирующий артериит (эндотелиит) лентикулостриарных и средних мозговых артерий.	Ишемический инсульт (часто множественные лакунарные или кортикальные инфаркты).
	Сифилис (Нейросифилис) (Treponema pallidum)	Менинговаскулярный сифилис: облитерирующий эндартериит Гюбнера (Heubner) крупных артерий или васкулит Ниссля-Альцгеймера мелких сосудов.	Ишемический инсульт.
	Острый бактериальный менингит (S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes)	Гнойное воспаление субарахноидального пространства, ангиит, эндотелиальный отек, вазоспазм, индуцированный воспалением, септический тромбоз кортикальных вен.	Ишемический инсульт; венозный инфаркт; геморрагическая трансформация.
	Инфекционный эндокардит (S. aureus, Viridans streptococci, Enterococci)	Кардиогенная эмболизация фрагментами септических вегетаций; образование и разрыв микотических аневризм.	Ишемический инсульт; субарахноидальное / паренхиматозное кровоизлияние.
	Пневмония (системные бактериальные инфекции)	Системное воспаление, тяжелая гипоксемия, тромбоцитарная гиперактивность, дестабилизация каротидных бляшек, индукция нарушений сердечного ритма.	Ишемический инсульт (кардиоэмболический или атеротромботический).
Вирусы	Вирус ветряной оспы (VZV)	Прямая миграция вируса по транснейрональным путям из ганглиев черепных нервов в адвентицию мозговых артерий; некротизирующий васкулит крупных и мелких сосудов.	Ишемический инсульт; транзиторная ишемическая атака; субарахноидальное кровоизлияние.
	Вирус простого герпеса (HSV-1, HSV-2)	Прямой вирусный ангиит, некроз тканей мозга, вторичный вазоспазм.	Ишемический инсульт; геморрагический некроз паренхимы.
	Вирус денге (DENV)	Тромбоцитопения, коагулопатия потребления, повреждение эндотелия и синдром капиллярной утечки.	Внутримозговое кровоизлияние; реже ишемический инсульт.
	Вирус гриппа	Выраженный системный выброс цитокинов, эндотелиальная дисфункция, активация протромботических каскадов, нестабильность бляшек.	Ишемический инсульт.
	Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)	ВИЧ-ассоциированная васкулопатия, ускоренный системный атеросклероз, оппортунистические инфекции, коагулопатия (антифосфолипидные антитела, дефицит протеина S).	Ишемический инсульт; внутримозговое кровоизлияние.
	COVID-19 (SARS-CoV-2)	Прямое связывание с ACE2 эндотелия (эндотелиит), иммунотромбоз, коагулопатия, гиперактивация комплемента, выработка антифосфолипидных антител.	Ишемический инсульт (окклюзии крупных сосудов); синус-тромбоз; кровоизлияния.
Паразиты	Малярия (Церебральная малярия) (Plasmodium falciparum)	Секвестрация инфицированных эритроцитов в микроциркуляторном русле мозга (цитоадгезия), микрососудистая окклюзия, локальная гипоксия.	Ишемический инсульт (лакунарные инфаркты, микроинфаркты).
	Нейроцистицеркоз (Taenia solium)	Базальный лептоменингит цистицеркозной этиологии, эндотелиальная пролиферация, воспаление стенки артерий основания мозга.	Ишемический инсульт (инфаркты в бассейнах лентикулостриарных артерий).
	Болезнь Шагаса (Trypanosoma cruzi)	Хроническая дилатационная кардиомиопатия, апикальная аневризма левого желудочка, внутрисердечный пристеночный тромбоз, фибрилляция предсердий.	Кардиоэмболический ишемический инсульт.
	Гнатостомоз (Gnathostoma spinigerum)	Механическая миграция личинок в ЦНС, разрыв мелких артерий и вен, эозинофильный миелоэнцефалит.	Внутримозговое или субарахноидальное кровоизлияние.
	Шистосомоз, Токсокароз, Токсоплазмоз	Гранулематозное воспаление вокруг яиц/паразитов, эозинофильный васкулит, объемные воспалительные поражения ЦНС с компрессией сосудов.	Ишемический инсульт; кровоизлияние.
Грибы	Аспергиллез (Aspergillus spp.)	Ангиоинвазивный рост гиф, инвазия внутренней эластической мембраны артерий, тромбоз сосудов, формирование микотических аневризм.	Ишемический инфаркт с частой массивной геморрагической трансформацией; субарахноидальное кровоизлияние.
	Мукормикоз (Mucorales)	Выраженная ангиоинвазия, некроз сосудистой стенки, молниеносный тромбоз внутренней сонной артерии и кавернозного синуса.	Обширный ишемический инфаркт; септический тромбоз кавернозного синуса; массивное кровоизлияние.
	Криптококкоз (Cryptococcus neoformans)	Базальный криптококковый менингит, периваскулярный инфильтрат (вокруг пространств Вирхова-Робина), гранулематозный эндартериит.	Лакунарные ишемические инфаркты.
	Кандидоз (Candida spp.)	Микроабсцессы мозга, вторичный септический васкулит, кардиогенная эмболизация при кандидозном эндокардите.	Ишемический инсульт; внутримозговое кровоизлияние.

3. Бактериальные инфекции.

Бактерии представляют собой наиболее частую группу инфекционных патогенов, вызывающих развитие инсультов. Бактериальные инфекции приводят к цереброваскулярным катастрофам посредством широкого спектра прямых и непрямых механизмов:

• Прямые механизмы: контактное распространение воспалительного процесса из спинномозговой жидкости (ликвора) на церебральные артерии основания черепа при менингитах запускает локальные воспалительные реакции и артериит. Данный путь включает прямую инвазию микроорганизмов в артериальную стенку или развитие эндотелиопатии (эндотелиита), что характерно для туберкулезного менингита и сифилиса.
• Непрямые механизмы: инфекционный эндокардит приводит к формированию и отрыву септических эмболов, которые инициируют васкулитные реакции и тромбообразование in situ в церебральных сосудах. Острые системные инфекции (респираторные или мочевыводящие) способны провоцировать инсульт через системное воспаление, активацию тромбоцитов, дегидратацию и индуцированные инфекцией нарушения сердечного ритма. Хронические инфекции (такие как Chlamydia pneumoniae и инфекции пародонта) поддерживают хроническое системное воспаление, ускоряют атеросклероз и увеличивают суммарный риск инсульта. Отдельные хронические инфекции (в частности, сифилис) также способны вызывать церебральный васкулит.

3.1. Туберкулезный менингит.

• Эпидемиология и бремя заболевания. Туберкулез (ТБ), вызываемый преимущественно Mycobacterium tuberculosis, остается тяжелым инфекционным заболеванием с высокими показателями инвалидизации и смертности, особенно в развивающихся странах. Туберкулезный менингит (ТБМ) развивается у 1–2% пациентов с активным туберкулезом и ассоциирован с тяжелыми неврологическими дефицитами.
• Частота развития инсульта. Инсульт выступает частым и грозным осложнением ТБМ: его глобальная частота составляет около 30% (варьируя в диапазоне от 8% до 56%), достигая максимальных показателей в странах Африки, Латинской Америки и Азии, где ассоциирован с неблагоприятными клиническими исходами.
• Патофизиологические механизмы:
  1. Ключевое патогенетическое звено ТБМ-ассоциированного инсульта заключается в формировании массивного лептоменингеального экссудата на основании мозга (в межножковой ямке, супраселлярной и охватывающей цистернах). Экссудат вызывает воспаление сосудистых стенок артерий виллизиева круга, приводя к васкулиту, пролиферации интимы и фибриноидному некрозу.
  2. Комбинация утолщения интимы артерий и сопутствующего вазоспазма снижает локальный мозговой кровоток, индуцируя ишемические инфаркты.
  3. Менее частые механизмы: аневризматическое расширение артерий, формирование инфекционных (микотических) аневризм и септический тромбоз венозных синусов.
  4. Протромботический статус: в острой фазе инфекции гиперкоагулянтный сдвиг усугубляется снижением уровня протеина S, повышением активности фактора VIII и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1).
  5. Цитокиновый профиль ликвора: доказана тесная корреляция между высоким уровнем интерлейкина-8 (ИЛ-8) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) в спинномозговой жидкости и развитием церебральных инфарктов при ТБМ.
• Клиническая картина. Наиболее распространенным клиническим проявлением инсульта при ТБМ является очаговая мышечная слабость (гемипарез/парез). Кортикальные симптомы и эпилептические приступы наблюдаются реже.
• Локализация и топография инфарктов («туберкулезная зона»):

• • В 70–75% случаев инфаркты при ТБМ локализуются в так называемой туберкулезной зоне (передней сосудистой зоне), включающей:
    • Хвостатое ядро (caudate nucleus);
    • Переднемедиальные отделы зрительных бугров (anteromedial thalami);
    • Переднее бедро или колено внутренней капсулы (anterior limb or genu of the internal capsule).
    • Кровоснабжение этой зоны: осуществляется медиальными стриарными артериями (medial striate), таламотуберальными (thalamotuberal) и таламостриарными (thalamostriate) артериями.
  • Дифференциально-диагностическое отличие: инсульты дегенеративно-атеросклеротического генеза преимущественно поражают заднюю зону (чечевицеобразные ядра, заднелатеральные отделы таламуса, заднее бедро внутренней капсулы), кровоснабжаемую латеральными стриарными, передними ворсинчатыми (anterior choroidal) и таламогеникулярными (thalamogeniculate) артериями.

3.2. Сифилис / Нейросифилис.

• Эпидемиология. Сифилис, вызываемый спирохетой Treponema pallidum, в последние годы демонстрирует эпидемиологический ренессанс (рост заболеваемости). Нейросифилис может протекать бессимптомно или манифестировать менингитом, менинговаскулярным сифилисом, прогрессивным параличом и спинной сухоткой (tabes dorsalis).
• Частота инсульта. По данным клинических исследований в госпиталях США, почти 3% всех пациентов с сифилисом и 10% пациентов с подтвержденным нейросифилисом переносят инсульт. Регистровое исследование на Тайване подтвердило достоверное увеличение рисков развития как ишемического, так и геморрагического инсультов.
• Временной интервал. Инсульт может развиваться через месяцы или многие годы после первичного инфицирования; в допенициллиновую эру средний латентный период составлял около 7 лет.
• Патоморфология (облитерирующий эндартериит). Сифилитический менингит вызывает инфекционный артериит в артериях головного и спинного мозга. Наиболее часто поражается средняя мозговая артерия (СМА), на втором месте — базилярная (основная) артерия. Процесс протекает по типу облитерирующего эндартериита средних и крупных сосудов, гистологически характеризующегося:
  1. Пролиферацией фибробластов интимы;
  2. Истончением мышечной оболочки (медии);
  3. Воспалительной инфильтрацией и фиброзом адвентиции. Это ведет к прогрессирующему сужению просвета, тромбозу и ишемическому инфаркту.
• Клинические проявления. Согласно исследованию 53 пациентов с инсультом на фоне сифилиса, симптоматика зависела от бассейна поражения: очаговая мышечная слабость встречалась у 55%, двигательные расстройства (гиперкинезы) — у 28%, мозжечковая атаксия — у 21%.
• Нейровизуализация. Ангиография демонстрирует сегментарные фокальные сужения артерий, чередующиеся с участками постстенотического расширения (картина васкулита) или полные окклюзии.

3.3. Острый бактериальный менингит.

• Эпидемиологический разрыв. Заболеваемость острым бактериальным менингитом (ОБМ) в развивающихся странах колоссально выше и достигает 40 на 100 000 населения по сравнению с развитыми странами (0,7–0,9 на 100 000).
• Неврологические осложнения и летальность. Осложнения со стороны нервной системы развиваются у 50–75% больных ОБМ. Ишемический инсульт поражает 15–25% пациентов, приводя к стойкой инвалидизации в 38–62% случаев и летальности до 46%. Внутричерепные кровоизлияния при ОБМ развиваются у 1–3% пациентов.
• Факторы риска и этиология. Основными предикторами развития ишемического инсульта при ОБМ служат сопутствующий синусит/отит и иммунодефицитные состояния. Ведущим патогеном является Streptococcus pneumoniae (67% случаев), за ним следуют стрептококки группы B (Group B Streptococci), Staphylococcus aureus и Neisseria meningitidis.
• Сосудистые изменения и ангиографическая картина. Патологические ангиографические изменения регистрируются приблизительно у 50% пациентов с острым ОБМ: сужение артерий, неровность контуров сосудистой стенки, фокальные дилатации, полные окклюзии, четкообразная деформация артерий, а также тромбоз дуральных венозных синусов и кортикальных вен.
• Специфика сосудистого русла в зависимости от микроорганизма:
  • При менингитах, вызванных Streptococcus pneumoniae или стрептококками группы B, преимущественно вовлекаются мелкие перфорирующие артерии (лентикулостриарные и таламостриарные ветви), снабжающие базальные ганглии и таламус.
  • При менингите, вызванном Haemophilus influenzae, поражение чаще затрагивает супраклиноидный отдел внутренней сонной артерии (ВСА).
• Отсроченный церебральный инфаркт. Развивается у 1–4% пациентов с ОБМ. Характеризуется периодом первоначального клинического улучшения с последующим острым угнетением сознания или появлением нового очагового дефицита после окончания первой недели заболевания. Основными драйверами DCI и первичных инфарктов выступают прогрессирующая васкулопатия и гиперкоагуляция.

3.4. Инфекционный эндокардит.

• Неврологические катастрофы. Поражение нервной системы наблюдается у 25–70% пациентов с инфекционным эндокардитом (ИЭ):
  • Ишемический инсульт — у 20–40%;
  • Внутримозговые кровоизлияния — у 4–27%;
  • Инфекционные (микотические) аневризмы — у 2–4%;
  • Бессимптомные зоны ишемии (выявляемые при МРТ головного мозга) — дополнительно у 30–40% больных.
• Клиническая картина. Очаговые неврологические симптомы регистрируются у 40% пациентов с ИЭ, тогда как у одной трети больных симптоматика носит диффузный/неочаговый характер.
• Патогенез эмболии. Ишемические инсульты при ИЭ развиваются вследствие кардиогенной эмболии (чаще всего страдают ветви СМА). Септические вегетации на клапанах сердца состоят из колоний микроорганизмов, воспалительных клеток, тромбоцитов и нитей фибрина. Вегетации крайне хрупкие и легко фрагментируются с током крови в сосудистое русло мозга.
• Факторы риска церебральной эмболии:

1. Конкретный вид возбудителя (особенно aureus);
2. Крупный размер вегетаций;
3. Высокая подвижность (флотация) вегетаций;
4. Локализация процесса на митральном клапане.

• МРТ-паттерны (диффузионно-взвешенная МРТ):
  • При инфекционном эндокардите (ИЭ): типичны множественные рассеянные очаги ишемии в различных сосудистых бассейнах, вовлекающие как кортикальные, так и субкортикальные структуры.
  • При небактериальном тромбоэндокардите (НБТЭ): инфаркты, как правило, более крупные, конфлюэнтные (сливные), чаще ограниченные бассейном СМА.
• Механизмы внутричерепных кровоизлияний при ИЭ:

1. Геморрагическая трансформация первичных ишемических инфарктов;
2. Первичные внутримозговые кровоизлияния из-за инфекционно-токсической ломкости сосудистой стенки;
3. Субарахноидальные или паренхиматозные кровоизлияния вследствие разрыва инфекционных (микотических) внутричерепных аневризм (IIAs). IIAs возникают из-за деструкции мышечной и эластической оболочек артерий бактериями или септическими эмболами с последующим иммунным воспалением; наиболее часто формируются на дистальных ветвях средней мозговой артерии.

• Микробиология кровоизлияний: Наиболее частыми возбудителями, ассоциированными с внутричерепными кровоизлияниями при ИЭ, являются Staphylococcus aureus, бета-гемолитические стрептококки и Streptococcus viridans.

3.5. Пневмония.

• Связь со штрих-событиями: согласно данным систематического обзора и мета-анализа, внебольничная пневмония (ВП) достоверно увеличивает риск развития первичного инсульта: отношение шансов (ОШ 2,88).
• Патофизиологические механизмы:
  • Массивный выброс системных медиаторов воспаления;
  • Повышение прокоагулянтной активности плазмы крови;
  • Острое повреждение сосудистого эндотелия;
  • Потенциальная возможность прямой микробной инвазии в сосудистые ткани.
• Вакцинопрофилактика. Эффективность 23-валентной полисахаридной пневмококковой вакцины (PPSV23) в снижении риска развития инсульта на сегодняшний день остается окончательно не подтвержденной (противоречивые результаты исследований).

3.6. Лечение инсультов при бактериальных инфекциях.

1. Этиотропная антибактериальная терапия:
   • Основополагающим и обязательным шагом является немедленное начало таргетной или адекватной эмпирической противомикробной терапии.
   • При инфекционном эндокардите: раннее начало антибиотикотерапии радикально снижает частоту эмболических инсультов — с 4,82 на 100 койко-дней в течение первой недели до 1,71 на 100 койко-дней на второй неделе лечения.
   • При нейросифилисе: терапией первой линии выступает внутривенное введение водного кристаллического пенициллина G в течение 10–14 дней.
   • При туберкулезном менингите: ВОЗ рекомендует 6-месячный протокол на основе рифампицина: первые 2 месяца — 4-компонентная схема (рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутол — 2HRZE), последующие 4 месяца — изониазид + рифампицин (4HR). Некоторым пациентам требуется более длительный курс.
2. Адъювантная терапия кортикостероидами:
   • При ТБМ: обязателен стартовый курс дексаметазона или преднизолона со ступенчатым снижением дозы в течение 6–8 недель. Стероиды достоверно снижают смертность, тяжелую инвалидизацию и частоту рецидивов болезни.
   • При остром бактериальном менингите (ОБМ): адъювантное применение кортикостероидов (дексаметазона) доказанно снижает общую летальность и частоту потери слуха у взрослых пациентов.
3. Антитромботическая терапия (антиагреганты и антикоагулянты):
   • В целом доказательная база по использованию антиагрегантов или антикоагулянтов при бактериальных инсультах ограничена.
   • При нейросифилисе с васкулопатией: рекомендуется длительный прием низких доз аспирина для вторичной профилактики повторных ишемических инсультов.
   • При туберкулезном менингите: мета-анализ показал, что добавление аспирина к противотуберкулезным препаратам и стероидам достоверно снижает риск развития новых церебральных инфарктов, хотя и не оказывает статистически значимого влияния на общую смертность.
4. Реперфузионная терапия в остром периоде (тромболизис и тромбэктомия):
   • Внутривенный тромболизис (алтеплаза) КАТЕГОРИЧЕСКИ ПРОТИВОПОКАЗАН пациентам с острым ишемическим инсультом при подозрении на инфекционный эндокардит (или подтвержденном ИЭ) из-за крайне высокого риска фатальных внутричерепных кровоизлияний.
   • Механическая эндоваскулярная тромбэктомия (МЭТ): при окклюзиях крупных церебральных артерий у пациентов с ИЭ может рассматриваться в качестве допустимой опции выбора.

4. Вирусные инфекции.

Вирусные инфекции способны вызывать цереброваскулярные катастрофы как через прямое проникновение в структуры сосудистой стенки, так и опосредованно — через генерализованный иммунный ответ.

4.1. Varicella Zoster Virus (Вирус ветряной оспы / VZV).

• Эпидемиология и риск. Вирус ветряной оспы (VZV) — один из наиболее доказанных вирусных триггеров ишемического и геморрагического инсультов у детей и взрослых. Риск развития инсульта существенно возрастает после эпизода опоясывающего лишая (herpes zoster), особенно при локализации процесса в зоне иннервации первой ветви тройничного нерва (herpes zoster ophthalmicus), где относительный риск достигает максимальных значений в первые 4 недели (увеличение риска в 2–4 раза) и сохраняется повышенным на протяжении до 1 года.
• Уникальный механизм трансаксональной миграции. VZV — единственный вирус человека, для которого убедительно доказана способность к прямой репликации в стенках церебральных артерий.
  1. После первичной инфекции (ветряной оспы) вирус персистирует в латентном состоянии в ганглиях черепных нервов (преимущественно в ганглии тройничного нерва) и дорсальных корешках спинного мозга.
  2. При реактивации вирусные частицы мигрируют антероградно по афферентным волокнам тройничного нерва непосредственно в адвентицию мозговых артерий виллизиева круга.
  3. Вирус распространяется трансмурально от адвентиции через медию к интиме, вызывая деструкцию внутренней эластической мембраны, пролиферацию миофибробластов интимы и формирование некротизирующего гранулематозного васкулита.
• Спектр поражения сосудов:

• • Васкулопатия крупных сосудов: чаще встречается у иммунокомпетентных лиц пожилого возраста после перенесенного herpes zoster ophthalmicus, вовлекая внутреннюю сонную, среднюю или переднюю мозговые артерии.
  • Васкулопатия мелких сосудов: типична для иммунокомпрометированных пациентов (включая ВИЧ-инфицированных), приводя к множественным микроинфарктам, лейкоэнцефалопатии и когнитивным нарушениям.
  • Аневризмы и диссекции: лизис эластического каркаса может приводить к формированию расслаивающих или мешотчатых псевдоаневризм и субарахноидальным кровоизлияниям.

• Клинический феномен «Zoster sine herpete». До одной трети пациентов с доказанной VZV-васкулопатией не имеют анамнеза кожных высыпаний на момент развития инсульта.
• Диагностика. «Золотым стандартом» верификации служит обнаружение ДНК VZV методом ПЦР или синтеза специфических анти-VZV IgG в спинномозговой жидкости (индекс внутриоболочечного синтеза антител к VZV обладает большей чувствительностью, чем ПЦР, на поздних стадиях васкулопатии).

4.2. Herpes Simplex Virus (Вирус простого герпеса).

• Механизмы сосудистого поражения. Вирусы простого герпеса вызывают острое поражение ЦНС, сопровождающееся некротизирующим энцефалитом. Инсульт на фоне HSV развивается реже, чем при VZV, однако описаны случаи тяжелых ишемических инфарктов, обусловленных:
  1. Прямой вирусной инвазией эндотелиоцитов с развитием некротизирующего ангиита;
  2. Выраженным перифокальным отеком и компрессией мелких перфорантных артерий;
  3. Реактивным церебральным артериальным вазоспазмом.
• Геморрагический компонент: Поражение височных и орбитофронтальных долей при HSV-1 энцефалите часто сопровождается петехиальными или массивными кровоизлияниями вследствие прямого лизиса микрососудистого русла.

4.3. Dengue Virus (Вирус денге / DENV).

• Преобладающий тип инсульта. В отличие от большинства других инфекций, вирус Денге ассоциирован преимущественно с внутричерепными кровоизлияниями (внутримозговыми, субарахноидальными и субдуральными), хотя описаны и случаи ишемических инсультов.
• Патогенез кровоизлияний:
  1. Тяжелая тромбоцитопения и функциональная дисфункция тромбоцитов;
  2. Коагулопатия потребления: нарушение функции печени с дефицитом факторов свертывания и удлинением АЧТВ/ПВ;
  3. Синдром повышенной проницаемости капилляров (капиллярная утечка): цитокиновый шторм и взаимодействие вирусного белка NS1 с эндотелием вызывают разрушение гликокаликса и транссудацию плазмы.
• Механизмы ишемии: развитие ишемических инсультов связано с тяжелой гипоперфузией на фоне синдрома шока денге, транзиторным иммунотромбозом или кардиоэмболией при сопутствующем миокардите.

4.4. Грипп.

• Эпидемиологическая взаимосвязь. Эпизод сезонного гриппа сопряжен с кратковременным резким подъемом риска развития ишемического инсульта в первые 14 дней от начала респираторных симптомов.
• Патогенетические пути:
  1. Провоспалительный взрыв: резкое повышение системных уровней IL-6, TNF-α и С-реактивного белка активирует эндотелий;
  2. Дестабилизация атеросклеротических бляшек: активация макрофагов внутри фиброзных покрышек каротидных бляшек ведет к их эрозии и тромбозу;
  3. Протромботическое состояние: рост уровня фибриногена плазмы и гиперагрегация тромбоцитов;
  4. Индукция аритмий: лихорадка, гипоксемия и токсическое влияние вируса на миокард провоцируют пароксизмы фибрилляции предсердий с последующей кардиоэмболией.
• Протективный эффект вакцинации. Ежегодная противогриппозная вакцинация достоверно ассоциирована со снижением риска развития первичного и повторного инсульта.

4.5. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

• Масштаб проблемы. ВИЧ-инфекция служит независимым фактором риска развития инсульта, особенно у молодых пациентов (в возрасте до 45 лет). Частота инсультов у людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), в 2–3 раза выше, чем в общей популяции.
• Многофакторный патогенез:
  1. ВИЧ-ассоциированная васкулопатия: прямое поражение сосудов вирусными белками (gp120, Tat), которые активируют эндотелий, индуцируют продукцию свободных радикалов, вызывают гиперплазию интимы и фиброз. Формируются характерные изменения — стенозы крупных мозговых артерий, четкообразная деформация и фузиформные аневризмы.
  2. Преждевременный и ускоренный атеросклероз. Хроническая низкоуровневая иммунная активация и персистирующее системное воспаление даже на фоне подавленной виремии; вклад некоторых классов антиретровирусных препаратов (дислипидемия, инсулинорезистентность).
  3. Коагулопатии. Циркуляция антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину), приобретенный дефицит протеина S и протеина C.
  4. Оппортунистические ко-инфекции.  Высокая частота инсультов на фоне вторичных инфекций ЦНС (туберкулезный менингит, криптококкоз, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, VZV).
  5. Кардиогенная эмболия. Дилатационная ВИЧ-ассоциированная кардиомиопатия и небактериальный тромбоэндокардит (НБТЭ).

4.6. COVID-19 (SARS-CoV-2).

• Частота и специфика. Частота ишемического инсульта у госпитализированных пациентов с COVID-19 составляет около 1–3%, достигая до 6% в когортах отделений реанимации и интенсивной терапии. Особенностью является высокая доля окклюзий крупных магистральных сосудов  у пациентов молодого возраста без традиционных факторов риска.
• Патофизиологическая триада поражения:
  1. Прямой эндотелиит: связывание SARS-CoV-2 с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) на эндотелиоцитах сосудов головного мозга вызывает внутриклеточную репликацию, гибель клеток и тотальное нарушение барьера.
  2. Иммунотромбоз и коагулопатия (CAC — COVID-19-Associated Coagulopathy): гиперактивация каскада комплемента, выброс внеклеточных ловушек нейтрофилов (NETs), резкое нарастание уровней D-димера и комплексов тромбин-антитромбин.
  3. Цитокиновый шторм: сверхэкспрессия IL-1β, IL-6, TNF-α вызывает генерализованную дисфункцию сосудистого тонуса.
• Венозные тромбозы. Выраженный гиперкоагулянтный статус обусловливает аномально высокую частоту тромбозов дуральных венозных синусов (CVST) и кортикальных вен с развитием венозных инфарктов и геморрагической трансформации.

4.7. Лечение инсультов при вирусных инфекциях.

1. Этиотропная противовирусная терапия:
   • При VZV-васкулопатии: стандартным протоколом является внутривенное введение ацикловира в дозе 10–15 мг/кг каждые 8 часов в течение 14–21 дня.
   • При HSV-ассоциированном поражении: внутривенный ацикловир (10 мг/кг каждые 8 часов) на протяжении 14–21 дня.
   • При ВИЧ-инфекции: оптимизация и безотлагательное назначение комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) для подавления вирусной нагрузки и снижения хронической иммунной активации.
2. Иммуномодулирующая терапия (кортикостероиды):
   • При VZV-васкулопатии: показано сочетанное назначение ацикловира с коротким курсом перорального преднизолона (1 мг/кг/сут в течение 5–7 дней) с последующей быстрой отменой для купирования гранулематозного воспаления в стенке артерий.
3. Антитромботическая терапия и специфическое ведение:
   • При ВИЧ и COVID-19: стандартные протоколы вторичной профилактики инсульта (антиагреганты) с учетом индивидуального профиля взаимодействия препаратов с АРТ. При коагулопатии, ассоциированной с COVID-19, и венозных синус-тромбозах препаратами выбора являются низкомолекулярные гепарины (НМГ) с последующим переходом на прямые оральные антикоагулянты (ПОАК).
   • При вирусной лихорадке денге: применение антиагрегантов и антикоагулянтов строго противопоказано в острой фазе из-за угрозы массивных внутричерепных фатальных кровоизлияний; терапия направлена на восполнение ОЦК, переливание тромбоконцентрата и компонентов крови по жестким показаниям.

5. Паразитарные инфекции.

Паразитарные инвазии центральной нервной системы представляют собой важную, но часто упускаемую из виду причину цереброваскулярных нарушений, имеющую особенно высокую распространенность в эндемичных регионах тропического и субтропического пояса. Инсульт при паразитарных инфекциях может развиваться вследствие как механической сосудистой окклюзии и прямого повреждения мозговой паренхимы, так и вторичного васкулита, тромбоза или кардиоэмболии.

5.1. Малярия.

• Возбудитель и эпидемиология. Малярия вызывается простейшими рода Plasmodium, передающимися человеку через укус инфицированной самки комара рода Anopheles.
• Церебральная малярия (ЦМ). Представляет собой наиболее тяжелое и жизнеугрожающее неврологическое осложнение, вызываемое преимущественно Plasmodium falciparum, и ассоциирована с высокой летальностью, достигающей 10–30%.
• Патофизиологические механизмы:
  1. Микрососудистая окклюзия (цитоадгезия и секвестрация). Инфицированные плазмодиями эритроциты теряют эластичность и экспрессируют на своей мембране специфические паразитарные белки (в частности, PfEMP1), которые связываются с рецепторами эндотелия церебральных микрососудов (CD36, ICAM-1, EPCR). Это приводит к феномену розеткообразования, секвестрации эритроцитов, механической закупорке («заиливанию») микроциркуляторного русла и выраженному снижению тканевой перфузии головного мозга.
  2. Гипериммунный провоспалительный ответ. Гиперактивация иммунных клеток хозяина сопровождается массивным системным и локальным выбросом провоспалительных цитокинов (включая ФНО-α / TNF-α, ИЛ-1 и ИЛ-6), что усиливает эндотелиальную дисфункцию и отек.
• Характер цереброваскулярных нарушений. Для классической церебральной малярии не характерно развитие крупных внутричерепных кровоизлияний или массивных территориальных инфарктов мозга; ишемическое повреждение носит преимущественно микрососудистый, рассеянный характер (точечные петехиальные микрогеморрагии и микроинфаркты белого вещества).

5.2. Нейроцистицеркоз.

• Эпидемиология. Цистицеркоз, вызываемый личиночной стадией свиного цепня Taenia solium, служит наиболее частой паразитарной инфекцией центральной нервной системы в мире. Поражение ЦНС возникает при оседании онкосфер и формировании цистицерков в паренхиме мозга, субарахноидальном пространстве или желудочковой системе, что индуцирует локальный воспалительный ответ.
• Частота развития инсульта:
  • Инсульт развивается у 21–53% пациентов с субарахноидальным нейроцистицеркозом;
  • У 4–12% всех пациентов с активными формами нейроцистицеркоза.
  • Факторы риска: частота инсультов значительно выше при локализации цистицерков в субарахноидальном пространстве, базальных цистернах или сильвиевой щели.
• Патогенетические механизмы сосудистого поражения:

1. Тромбоз поверхностных кортикальных сосудов;
2. Облитерирующий эндартериит: утолщение адвентиции и фиброзная пролиферация интимы мелких перфорирующих артерий, омываемых субарахноидальным воспалительным экссудатом вокруг гибнущих паразитарных цист;
3. Фокальный артериит крупных сосудов виллизиева круга;
4. Механическая компрессия: прямое сдавление крупных магистральных артерий основания мозга гигантскими рацемозными цистами;
5. Формирование воспалительных (инфекционных) аневризм.

• Спектр инсультов. Преобладают ишемические лакунарные инфаркты в бассейне лентикулостриарных артерий. Однако цистицеркозный ангиит может приводить как к аневризматическим, так и к неаневризматическим субарахноидальным кровоизлияниям, а также к паренхиматозным внутримозговым гематомам.

5.3. Гнатостомоз.

• Возбудитель и пути заражения. Вызывается нематодой Gnathostoma spinigerum и является частой причиной эозинофильного менингита в странах Восточной и Юго-Восточной Азии (особенно в Таиланде и Японии), Мексике и Южной Америке. Заражение человека происходит при употреблении в пищу сырой или термически недостаточно обработанной рыбы, мяса птицы (уток, кур), лягушек или при питье пресной воды, загрязненной ракообразными-циклопами (copepods).
• Миграция личинок и прямое механическое повреждение. Попав в желудочно-кишечный тракт, личинки проникают сквозь кишечную стенку, мигрируют в подкожную клетчатку и способны проникать в глазное яблоко, периферические нервные стволы, спинной и головной мозг. В паренхиме мозга подвижная личинка прокладывает ходы, вызывая:
  1. Прямое механическое разрушение ткани с формированием геморрагических и некротических ходов/трактов;
  2. Перифокальную воспалительную инфильтрацию с высоким содержанием эозинофилов;
  3. Лептоменингеальное воспаление в ответ на антигены паразита.
• Цереброваскулярные катастрофы:

• • Внутричерепные кровоизлияния развиваются у 15–30% пациентов с церебральной формой гнатостомоза.
  • Эпидемиологическая значимость: в северо-восточных регионах Таиланда инвазия G. spinigerum служит причиной 18% всех спонтанных субарахноидальных кровоизлияний у детей и грудных младенцев и 6% — у взрослых.

5.4. Болезнь Шагаса / Американский трипаносомоз.

• Возбудитель и пути передачи: вызывается жгутиковым простейшим Trypanosoma cruzi. Заболевание эндемично для Южной и Центральной Америки, однако представляет растущую медицинскую проблему в США и странах Западной Европы вследствие миграционных процессов. Основной путь передачи — трансмиссивный, через фекалии триатомовых клопов (семейство Reduviidae, «поцелуйные клопы»), загрязняющие место укуса при расчесывании.
• Стадии заболевания. Острая фаза (часто протекает субклинически или с неспецифическими симптомами) сменяется длительной латентной (индетерминантной) фазой с неопределяемой паразитемией, которая при отсутствии этиотропного лечения переходит в терминальную хроническую фазу.
• Хроническая кардиомиопатия Шагаса. Развивается приблизительно у 30% инфицированных пациентов и характеризуется прогрессирующим поражением миокарда: тяжелыми желудочковыми аритмиями, блокадами проводящей системы, застойной сердечной недостаточностью, формированием апикальной аневризмы левого желудочка и пристеночных внутрисердечных тромбов.
• Механизмы инсульта:
  1. Кардиоэмболический ишемический инсульт: служит ведущей причиной сосудистых катастроф, развиваясь у 70% пациентов с кардиомиопатией Шагаса, перенесших инсульт (преимущественно вовлекается бассейн средней мозговой артерии).
  2. Атеротромбоз крупных и мелких сосудов: у больных болезнью Шагаса достоверно повышена распространенность церебрального атеротромбоза, что связывают с персистирующим хроническим системным воспалением и диффузной эндотелиальной дисфункцией.
• Рецидивы. Частота повторного ишемического инсульта у пациентов с болезнью Шагаса достигает 20%, что подчеркивает необходимость агрессивной вторичной профилактики.

5.5. Шистосомоз.

• Возбудитель и заражение. Вызывается трематодами рода Schistosoma (основные виды: S. mansoni, S. japonicum, S. haematobium). Человек заражается при контакте с пресной водой, содержащей свободноплавающие церкарии, выходящие из промежуточных хозяев — пресноводных моллюсков; церкарии активно внедряются через неповрежденную кожу человека.
• Пути проникновения в ЦНС. Эктопическая миграция яиц гельминтов в структуры головного и спинного мозга происходит ретроградно по бесклапанным венозным сплетениям (включая венозное сплетение Батсона). Инсульт может развиться на любой стадии, но чаще регистрируется в подострой и хронической фазах.
• Особенности Schistosoma japonicum. В хронической стадии внутричерепные кровоизлияния значительно чаще наблюдаются при инвазии S. japonicum, чем при заражении другими видами шистосом. Это объясняется меньшим размером яиц S. japonicum, что облегчает их гематогенное проникновение в сосуды микроциркуляторного русла мозга с последующим формированием гранулематозной реакции вокруг яиц и деструкцией сосудистой стенки.
• Механизмы ишемического инсульта:
  1. В острой фазе: церебральный эозинофильный васкулит, обусловленный нейротоксичностью белков дегрануляции эозинофилов, или дистальные микроинфаркты на фоне гиперэозинофильного синдрома;
  2. В подострой и хронической фазах: инфаркты водораздельных (смежных) зон кровоснабжения, облитерирующий эндартериит сосудов стенки артерий (vasa vasorum), воспалительная пролиферация интимы или прямое повреждение артерий прилегающими гранулемами.

5.6. Токсокароз.

• Возбудитель и инфицирование. Антропозоонозная инвазия, вызываемая круглыми червями рода Toxocara (главным образом собачьей нематодой Toxocara canis, реже кошачьей Toxocara cati). Человек инфицируется при проглатывании инвазионных яиц с загрязненной почвой, через немытые руки либо при употреблении сырого мяса/печени, содержащих личинки.
• Патогенез нейротоксокароза. Личинки выходят из яиц в кишечнике, пенетрируют стенку кишки и гематогенно разносятся в ткани сердца, легких, глаз и головного мозга. Выделяемые мигрирующими личинками экскреторно-секреторные антигены и ферменты вызывают локальный некроз и мощный эозинофильный воспалительный ответ.
• Механизмы церебрального инфаркта:
  1. Прямая инвазия личинкой мозговой паренхимы;
  2. Механическая микроокклюзия церебральных сосудов личинкой (симулирующая клинику микроэмболий);
  3. Вторичная гиперэозинофилия: токсическое повреждение эндокарда эозинофильными катионными белками индуцирует эндомиокардиальный фиброз и формирование пристеночных тромбов в полости левого желудочка с последующей кардиоэмболией;
  4. Прямая эозинофильная вазотоксичность по отношению к эндотелию сосудов головного мозга.
• Диагностика. Базируется на клинико-эпидемиологическом анамнезе, выявлении стойкой периферической гиперэозинофилии и подтверждении специфических антител IgG к T. canis методом ИФА.

5.7. Токсоплазмоз.

• Возбудитель. Вызывается облигатным внутриклеточным простейшим Toxoplasma gondii. Пути заражения: алиментарный (цисты в сыром/полусыром мясе, ооцисты из кошачьих фекалий в почве и воде), трансплацентарный, а также трансплантация органов и переливание крови.
• Клинические ассоциации. Церебральный токсоплазмоз развивается преимущественно у лиц с выраженным иммунодефицитом (особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов с уровнем CD4+ лимфоцитов < 100 кл/мкл). Очаговые поражения мозга при токсоплазмозе нередко дебютируют под маской острого инсульта  как с головной болью, так и без нее.
• Эпидемиологическая связь. В популяционных когортных исследованиях установлена статистически достоверная корреляция между серологическими маркерами перенесенной инфекции T. gondii (или Toxocara) и повышенным риском развития инсульта в течение жизни.

5.8. Лечение инсультов при паразитарных инфекциях.

1. Этиотропная противопаразитарная терапия:
   Ключевым звеном лечения является своевременная эрадикация паразитарного агента и купирование индуцированных им тканевых и системных осложнений.
   • При болезни Шагаса: применение противопаразитарных средств (бензнидазол или нифуртимокс);
   • При нейроцистицеркозе: сочетанная антигельминтная терапия (альбендазол + празиквантел) под обязательным прикрытием высоких доз системных кортикостероидов (дексаметазон) для предотвращения отека мозга при массовой гибели паразитов;
   • При гнатостомозе и токсокарозе: курсы альбендазола или ивермектина;
   • При шистосомозе: терапия препаратом выбора — празиквантелом.
2. Антикоагулянтная терапия (вторичная профилактика):
   • Назначение длительной пероральной антикоагулянтной терапии строго показано пациентам с инсультом на фоне болезни Шагаса при наличии ассоциированных кардиальных факторов риска: застойной сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий, пристеночного внутрисердечного тромбоза или апикальной аневризмы левого желудочка.
3. Ограничения антитромботической терапии:
   На сегодняшний день отсутствует убедительная доказательная база, поддерживающая рутинное профилактическое или лечебное применение антиагрегантов или антикоагулянтов при инсультах, вызванных другими паразитарными инвазиями (включая нейроцистицеркоз, малярию, шистосомоз и гнатостомоз), ввиду высокого риска провокации вторичных внутричерепных кровоизлияний.

6. Грибковые инфекции.

Инвазивные микозы центральной нервной системы (ЦНС) служат тяжелой, часто фатальной причиной острых цереброваскулярных нарушений, манифестирующих как ишемическими инфарктами, так и массивными внутричерепными кровоизлияниями. Главными механизмами сосудистого поражения при грибковых инфекциях выступают выраженный некротизирующий васкулит/артериит, прямая инвазия грибковых гиф в сосудистую стенку с тромбообразованием in situ, формирование инфекционных аневризм и септическая кардиоэмболия.

6.1. Аспергиллез.

• Эпидемиологическая значимость. Грибы рода Aspergillus (преимущественно Aspergillus fumigatus, реже Aspergillus flavus) представляют собой наиболее частую патогенную грибковую инфекцию, ассоциированную с развитием инсульта, особенно среди пациентов с выраженным иммунодефицитом (онкогематологические больные, реципиенты трансплантатов костного мозга и солидных органов, пациенты на агрессивной иммуносупрессивной терапии).
• Показатели летальности. Поражение структур ЦНС при аспергиллезе несет крайне неблагоприятный прогноз и ассоциировано с исключительно высокой летальностью в популяции иммунокомпрометированных лиц.
• Пути инвазии в ЦНС:
  1. Гематогенная диссеминация: наиболее частый путь, при котором грибковые септические микроэмболы распространяются из первичного очага в легких в сосудистое русло головного мозга, приводя к ишемическому или геморрагическому инсульту с сопутствующим артериитом или без него.
  2. Контактное прямое распространение: инвазивный рост гриба в полость черепа из придаточных пазух носа, орбит, структур внутреннего уха, либо непосредственное занесение инфекции в результате тяжелой черепно-мозговой травмы или нейрохирургических вмешательств.
• Патогенез васкулита и ангиоинвазии:

• • Ферментативная деструкция. Aspergillus spp. продуцирует специфический протеолитический фермент — эластазу, которая разрушает внутреннюю эластическую мембрану церебральных артерий.
  • Трансмуральная инфильтрация. Гифы гриба внедряются в стенку артерий и формируют массивные интрамуральные депозиты, что инициирует локальный воспалительный ответ, эндотелиальный некроз и тромбоз.
  • Топография поражения. Патологический процесс преимущественно вовлекает сосуды передней циркуляции (систему внутренней сонной артерии и средней мозговой артерии).

• Инфекционные (микотические) аневризмы. Грибковые аневризмы при аспергиллезе встречаются относительно редко, однако имеют характерные морфологические особенности: они чаще имеют фузиформную (веретенообразную) форму и вовлекают проксимальные сегменты крупных внутричерепных сосудов — наиболее часто интрадуральный сегмент внутренней сонной артерии. Их спонтанный разрыв приводит к массивным субарахноидальным или паренхиматозным кровоизлияниям.

6.2. Мукормикоз.

• Этиология и группы риска. Риноцеребральный мукормикоз вызывается условно-патогенными плесневыми грибами порядка Mucorales (семейство Zygomycetes, включая роды Mucor, Rhizopus, Rhizomucor, Lichtheimia). Заболевание поражает преимущественно пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом (особенно на фоне диабетического кетоацидоза), лиц с глубокой нейтропенией, медикаментозной иммуносупрессией или перенесших тяжелую политравму.
• Пути распространения в полость черепа. Первичное инфицирование происходит через респираторный тракт с поражением слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. Далее процесс стремительно распространяется per continuitatem через решетчатую пластинку и орбиту в полость черепа; в редких случаях наблюдается гематогенная диссеминация из первичных легочных очагов.
• Молниеносная ангиоинвазия и сосудистые катастрофы. Грибы порядка Mucorales обладают феноменальным ангиотропизмом. Широкие, несептированные гифы гриба активно прорастают стенки крупных кровеносных сосудов:
  1. Прямая инфильтрация просвета сосуда и окружающих периваскулярных структур гифами гриба;
  2. Эндотелиальное повреждение и запуск воспалительного каскада, приводящие к распространенному сосудистому некрозу и тромбозу;
  3. Некроз сосудистой стенки с формированием псевдоаневризм, их последующим разрывом, субарахноидальными кровоизлияниями и обширными инфарктами мозга.
• Анатомические мишени. Ключевыми зонами сосудистого поражения при риноцеребральном мукормикозе являются:

• • Кавернозный синус (с развитием септического тромбоза кавернозного синуса);
  • Внутренняя сонная артерия, в особенности её супраклиноидный отдел.
  • Прогностический маркер: вовлечение сосудов задней циркуляции (вертебробазилярного бассейна) встречается редко и служит признаком далеко зашедшей, терминальной стадии инфекции.

6.3. Криптококкоз.

• Возбудитель и клинические формы. Cryptococcus neoformans выступает ведущей причиной грибковых менингитов во всем мире.
  • Штамм Cryptococcus neoformans var. neoformans ответственен за подавляющее большинство случаев криптококкоза в странах Северной Америки и Европы, поражая главным образом пациентов с тяжелым клеточным иммунодефицитом (в первую очередь людей, живущих с ВИЧ / СПИД).
  • Штамм Cryptococcus neoformans var. gattii эндемичен для тропических и субтропических регионов и обладает способностью вызывать тяжелые менингоэнцефалиты у иммунокомпетентных лиц.
• Частота церебральной ишемии. По сравнению с другими формами хронических менингитов (в частности, туберкулезным), церебральные инфаркты при криптококковом менингите регистрируются реже, однако сосудистое вовлечение служит фактором тяжелого клинического прогноза.
• Патогенетические механизмы инфаркта:

1. Базальный лептоменингит и экссудация: проникновение криптококков в оболочки и паренхиму мозга сопровождается формированием густого слизистого экссудата на основании мозга.
2. Облитерирующий эндартериит мелких сосудов: артерии виллизиева круга и отходящие от них ветви, проходящие сквозь базальный экссудат, подвергаются механической компрессии, раздражению и хроническому иммунному воспалению. Это индуцирует вазоспазм, концентрический стеноз, некроз стенки и тромбоз.
3. Топография инфарктов: эндартериит мелких перфорирующих ветвей приводит к формированию лакунарных и субкортикальных инфарктов, локализующихся преимущественно в базальных ганглиях, внутренней капсуле и таламусе.
4. Вторичная компрессия при гидроцефалии: развитие обструктивной или сообщающейся гидроцефалии (частого осложнения хронического криптококкового менингита) приводит к критическому нарастанию внутричерепного давления и дополнительной механической компрессии сосудистого русла с ухудшением церебральной перфузии.

• Временной профиль инфарктов. Ишемические инсульты могут развиваться как на ранних стадиях манифестации криптококкоза (при молниеносном течении), так и в качестве отсроченного осложнения. Отсроченные инфаркты способны возникать на фоне персистирующего воспалительного базального арахноидита даже после проведения полноценного курса антимикотической терапии и достижения полной стерильности ликвора.

6.4. Кандидоз.

• Общая характеристика и факторы риска. Грибы рода Candida являются наиболее распространенными оппортунистическими микотическими патогенами человека. Инвазивный кандидоз с поражением нервной системы развивается не только у лиц с иммунодефицитом, но и у иммунокомпетентных пациентов при наличии специфических факторов риска:
  • Длительное нахождение центральных венозных катетеров;
  • Внутривенное употребление наркотических веществ;
  • Длительная антибиотикотерапия широкого спектра действия;
  • Обширные ожоговые раневые поверхности;
  • Тяжелые полостные хирургические вмешательства;
  • Тяжелая черепно-мозговая травма;
  • Глубокая недоношенность у новорожденных.
• Сосудистая инвазия и типы инсульта. Гематогенная диссеминация и непосредственная сосудистая инвазия дрожжевых клеток и псевдогиф Candida spp. вызывают артериит и способствуют формированию микотических аневризм. Это может приводить к развитию ишемического инсульта, субарахноидального кровоизлияния или внутримозговой гематомы.
• Кандидозный инфекционный эндокардит. Candida spp. выступает этиологическим агентом в 1% всех случаев инфекционного эндокардита в США и достигает 6,5% случаев в Китае. Такие виды, как Candida parapsilosis, Candida albicans и Candida glabrata, ассоциированы с поражением нативных и протезированных клапанов сердца, а также с формированием массивных инфицированных вегетаций на электродах электрокардиостимуляторов, служа источником кардиоэмболического инсульта.

6.5. Лечение инсультов при грибковых инфекциях.

1. Этиотропная антимикотическая терапия:
   • Фундаментальным и первоочередным шагом в ведении пациентов с инсультом грибковой этиологии является немедленное агрессивное лечение подлежащей грибковой инфекции высокими терапевтическими дозами системных противогрибковых препаратов с учетом чувствительности конкретного патогена и проникновения через ГЭБ.
   • При аспергиллезе и мукормикозе: помимо системных антимикотиков (вориконазол, липосомальный амфотерицин B, изавуконазол), критическое значение имеет срочная хирургическая санация (дебридмент) пораженных некротизированных тканей орбиты, синусов и костей черепа для снижения грибковой нагрузки и предотвращения дальнейшей инвазии в магистральные сосуды.
2. Антитромботическая терапия (антиагреганты и антикоагулянты):
   • На сегодняшний день отсутствуют какие-либо убедительные доказательные данные, поддерживающие назначение антиагрегантной или антикоагулянтной терапии для лечения или вторичной профилактики инсультов, вызванных грибковыми инфекциями.
   • Геморрагические риски: учитывая выраженную способность плесневых и дрожжевых грибов вызывать трансмуральный некроз сосудистой стенки и индуцировать формирование псевдоаневризм, эмпирическое назначение антитромботических средств сопряжено с крайне высоким риском провокации массивного, фатального внутричерепного кровоизлияния.

7. Заключение

• Значимость инфекционного фактора в патогенезе инсультов. Инфекционные агенты вносят существенный, независимый и клинически недооцененный вклад в патогенез развития как ишемических, так и геморрагических инсультов. Этот процесс реализуется через сложный спектр разнообразных прямых механизмов (локальный артериит, эндотелиопатия, прямая инвазия возбудителя в стенку церебральных сосудов, септическая эмболия и механическое повреждение паренхимы) и непрямых механизмов (системный выброс провоспалительных цитокинов, гиперкоагуляция, тромбоцитарная гиперактивация, дестабилизация атеросклеротических бляшек и инфекционно-индуцированные кардиальные аритмии/кардиомиопатии).
• Иллюстративные межпатогенные различия. Спектр инфекционно-ассоциированных цереброваскулярных катастроф наглядно демонстрируется широким кругом возбудителей:
  • бактерии: туберкулезный менингит (базальный экссудат, облитерирующий эндартериит «туберкулезной зоны») и инфекционный эндокардит (септическая микро- и макроэмболия, формирование инфекционных/микотических аневризм);
  • вирусы: VZV (трансаксональная миграция вируса, некротизирующий васкулит крупных и мелких артерий) и ВИЧ-инфекция (хроническая иммунная активация, эндотелиальная дисфункция, оппортунистические поражения);
  • паразиты и грибы: малярия (секвестрация инфицированных эритроцитов и микрососудистая окклюзия), нейроцистицеркоз (субарахноидальный ангиит, компрессия артерий цистами), болезнь Шагаса (кардиоэмболия при дилатационной кардиомиопатии) и аспергиллез/мукормикоз (разрушение эластического каркаса артерий эластазой, трансмуральная ангиоинвазия гиф, молниеносные окклюзии и некрозы).
• Ключевой терапевтический постулат: фундаментальной и безальтернативной основой курации пациентов с инфекционно-ассоциированным инсультом является своевременная диагностика и полноценное лечение подлежащей первичной инфекции (этиотропная антибактериальная, противовирусная, антимикотическая или противопаразитарная терапия). Только надежная эрадикация возбудителя и купирование локального воспаления позволяют минимизировать риск рецидивирования острых сосудистых катастроф.
• Дифференцированный подход к антитромботической терапии: в остром периоде ишемического инсульта применение антитромботических препаратов (антиагрегантов и антикоагулянтов) строго показано лишь при ограниченном числе конкретных нозологий (например, антиагреганты при нейросифилисе и ВИЧ-васкулопатии; длительная антикоагулянтная терапия при кардиомиопатии Шагаса с кардиоэмболией). При большинстве других патогенов (в особенности при инвазивных грибковых поражениях, гнатостомозе, инфекционном эндокардите) потенциальная польза антитромботической терапии должна жестко и критически сопоставляться с высоким риском провокации фатального внутричерепного кровоизлияния вследствие инфекционной деструкции сосудистой стенки.
• Векторы будущих научных исследований. Дальнейшие клинические и трансляционные исследования должны быть сфокусированы на:

1. Детальной расшифровке тонких молекулярных и иммунологических механизмов сосудистого повреждения при различных патогенах;
2. Оптимизации схем комбинированной терапии (включая обоснование безопасности и эффективности адъювантных противовоспалительных и иммуномодулирующих средств);
3. Разработке и внедрении инновационных профилактических программ (включая расширение охвата вакцинацией против гриппа, VZV, пневмококка) с целью снижения глобального социально-экономического бремени инсультов, в первую очередь в странах с низким и средним уровнем дохода.