Комбинированная терапия грибковых заболеваний: роль иммунотерапии в настоящем и будущем (конспект статьи)

Конспект статьи “Комбинированная терапия грибковых заболеваний: роль иммунотерапии в настоящем и будущем” (Seldeslachts L. et al. Combination therapy for fungal diseases: the role of immunotherapy in the present and the future. Current Opinion in Infectious Diseases  2026; DOI:10.1097/QCO.0000000000001220).

1. Введение и общий клинический контекст.

Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) представляют собой одни из самых смертоносных, но при этом наименее признанных и недооцененных инфекционных заболеваний во всем мире.

Масштаб глобальной угрозы и статистические данные:

• Согласно современным глобальным оценкам, ежегодно потенциально опасными для жизни грибковыми заболеваниями, такими как кандидоз, аспергиллез  и мукормикоз, заболевают более 6,55 миллионов человек.
• Данная патология приводит к приблизительно 3,75 миллионам смертей в год, из которых 2,55 миллиона смертей напрямую обусловлены именно грибковыми инфекциями.
• Существенный вклад в столь высокие показатели летальности вносят задержки в верификации диагноза. Однако даже в тех клинических случаях, когда адекватная противогрибковая терапия инициируется своевременно, исходы лечения зачастую остаются неудовлетворительными. Это свидетельствует об ограничениях существующих антимикотиков и указывает на то, что современная медицина вплотную приблизилась к «потолку» их терапевтической эффективности в условиях крайне ограниченного арсенала лекарственных средств.

Ограниченность существующего терапевтического арсенала: за последние 75 лет было разработано всего 5 основных классов противогрибковых препаратов:

1. Полиены — лекарственные формы амфотерицина B (включая липосомальные).
2. Азолы  — триазолы и тетразолы.
3. Аналоги пиримидина  — флуцитозин.
4. Эхинокандины и другие ингибиторы глюкансинтазы.
5. Аллиламины  — тербинафин.

Ключевые недостатки существующих антимикотиков:

• Высокая системная токсичность (особенно нефротоксичность классических полиенов).
• Множественные нежелательные межлекарственные взаимодействия (характерные для системных азолов из-за ингибирования цитохрома P450).
• Стремительное появление и распространение резистентности грибковых патогенов к существующим классам препаратов.

Новые перспективные агенты на стадии клинической разработки.

В настоящее время через фазы клинических испытаний проходят перспективные противогрибковые препараты с принципиально новыми механизмами действия, такие как фосманогепикс, ибрексафунгерп и резафунгин. Тем не менее, появление этих молекул может не решить полностью всех терапевтических проблем.

Влияние глобальных изменений. Ситуация усугубляется глобальными вызовами, такими как изменение климата, которое напрямую способствует эволюционной адаптации грибков, повышению их устойчивости к температурам (термотолерантности) и географическому расширению ареала обитания патогенов, что критически усложняет эпидемиологический контроль.

Применение стратегий комбинирования различных классов антимикотиков доказало свою эффективность при некоторых состояниях (например, при криптококковом менингите), однако это также не является универсальным решением для всех форм ИГИ.

Патофизиологическое обоснование иммунотерапии.

Главный недостаток существующих антимикотиков заключается в том, что все они нацелены исключительно на сам патоген, но абсолютно не влияют на дисрегуляцию иммунного ответа хозяина, которая сопровождает большинство жизнеугрожающих микозов.

Группы пациентов с наивысшим риском тяжелого течения ИГИ. Большинство летальных исходов регистрируется у пациентов с исходно скомпрометированной или дисфункциональной иммунной системой:

• Пациенты с онкогематологическими заболеваниями.
• Пациенты с терминальной стадией ВИЧ-инфекции (СПИД).
• Реципиенты после трансплантации солидных органов или гемопоэтических стволовых клеток (на фоне ятрогенной иммуносупрессии).
• Пациенты в критических состояниях (например, тяжелое течение гриппа или COVID-19, находящиеся на ИВЛ).
• Лица с врожденными дефектами иммунитета.
• Пациенты со специфическими генетическими полиморфизмами одиночных нуклеотидов (SNPs), поражающими сигнальные пути противогрибкового иммунитета (например, дефицит пентраксина-3 — PTX3).

Смена парадигмы в лечении.

Исходя из этого, исход заболевания определяется не только биологическими свойствами самого грибка (патогенная нагрузка, лекарственная чувствительность), но и эффективностью и сбалансированностью противогрибкового иммунитета хозяина. Следовательно, оптимизация исключительно патоген-направленной терапии недостаточна для достижения контроля над инфекцией в организме с глубокой иммунной дисфункцией.

Это обуславливает растущий научный и клинический интерес к направленной иммунотерапии как адъювантному методу лечения. На сегодняшний день ни один метод иммунотерапии официально не одобрен в качестве первичного (моно-) лечения грибковых инфекций, однако их совместное применение с антимикотиками способно совершить прорыв в лечении ИГИ.

2. Адъювантная иммунотерапия.

Применение иммунотерапевтических подходов, направленных на коррекцию и модуляцию защитных сил макроорганизма (host-directed immunotherapy), фундаментально изменило стандарты лечения в онкологии и при системных аутовоспалительных заболеваниях. Однако в сфере борьбы с инвазивными грибковыми инфекциями практическое внедрение этих методов до последнего времени оставалось на начальном, слаборазвитом уровне.

Новейшие достижения в понимании механизмов естественного противогрибкового иммунитета человека предоставили молекулярно-биологическую основу для разработки широкого спектра адъювантных иммунотерапевтических воздействий. Эти методы разрабатываются как дополнение к стандартной антимикотической терапии  и должны подбираться индивидуально, исходя из текущего иммунологического статуса пациента и динамики его взаимодействия с патогеном.

Поскольку противогрибковый иммунный ответ представляет собой сложную систему, которая может колебаться от недостаточной активации (ведущей к персистенции возбудителя и неэффективному очищению тканей) до избыточного воспаления (вызывающего тяжелую иммунопатологию), все иммунотерапевтические подходы разделяют на две основные концептуальные группы:

1. Иммуностимулирующие стратегии  — направленные на восстановление или усиление противогрибковой защиты у пациентов с исходным дефицитом или угнетением врожденного либо адаптивного иммунитета.
2. Иммуносупрессивные / ограничивающие стратегии  — нацеленные на подавление избыточного, альтерирующего воспалительного ответа, который повреждает здоровые ткани хозяина.

Описание Рисунка 1 из оригинала публикации «Иммунотерапия для восстановления иммунного баланса при инвазивных грибковых инфекциях».

Рисунок 1 (Figure 1) графически иллюстрирует патофизиологическую модель «весов», где главной терапевтической целью является достижение и поддержание динамического защитного иммунного баланса между эффективным уничтожением патогена и предотвращением коллатерального повреждения собственных тканей.

1. Левая чаша весов: состояние иммунного сбоя / иммуносупрессии.

• Патофизиологическая суть: характеризуется неадекватным, недостаточным контролем над размножением и распространением грибкового патогена в организме.
• Терапевтическая цель: достижение эффективного контроля над патогеном и его полной элиминации.
• Инструменты — иммуностимулирующие стратегии:
  • Цитокиновая терапия:
    • rIFN-γ (рекомбинантный интерферон-гамма) — усиливает эффекторную функцию фагоцитов и Th1-ответ.
    • GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) — стимулирует пролиферацию и противогрибковую активность нейтрофилов и моноцитов.
    • G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) — направленно увеличивает пул функционально активных нейтрофилов.
  • Агонисты рецепторов распознавания паттернов (PRR agonists):
    • Pam2ODN — комбинированный аэрозольный агонист рецепторов TLR2/6 и TLR9, активирующий локальное распознавание патогенов в легких.
  • Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа:
    • anti-PD-1 (антитела к рецептору программируемой клеточной гибели-1) — предотвращают апоптоз и истощение T-лимфоцитов.
    • anti-CTLA4 (антитела к цитотоксическому T-лимфоцитарному антигену-4) — реактивируют пролиферацию антигенпрезентирующих Т-клеток.
  • Растворимые рецепторы распознавания паттернов (Soluble PRR):
    • SP-D (сурфактантный белок D) — способствует опсонизации и склеиванию спор и гиф в легочной ткани.
    • PTX3 (пентраксин-3) — ключевой гуморальный фактор врожденного иммунитета, облегчающий фагоцитоз аспергилл.
  • Моноклональные антитела:
    • VX-01 — инновационное гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на блокирование ангиоинвазии грибков порядка Mucorales и усиление их опсонофагоцитоза.
  • Клеточная терапия:
    • Использование специфических противогрибковых Т-клеток.
    • Применение трансфузий клеток-предшественников нейтрофилов.
    • Генетически модифицированные иммунные клетки: CAR-T и CAR-NK клетки, перепрограммированные на распознавание специфических гликопротеинов клеточной стенки грибов (например, β-глюканов или маннанов).
  • Вакцины: разработка пангрибковых вакцинных платформ, нацеленных на консервативные антигены, общие для большинства возбудителей микозов.

2. Правая чаша весов: состояние гипервоспаления / иммунопатологии.

• Патофизиологическая суть: избыточный воспалительный ответ, приводящий к массивному повреждению собственных тканей и органов макроорганизма. Это состояние парадоксально нарушает способность иммунных клеток выполнять функцию очищения очагов от инфекции.
• Терапевтическая цель: подавление и смягчение выраженности воспалительной реакции.
• Инструменты — иммуносупрессивные стратегии:
  • Низкомолекулярные иммуномодуляторы:
    • Анакинра — антагонист рецепторов интерлейкина-1, блокирующий повреждающее действие избыточного IL-1β.
    • Руксолитиниб — ингибитор JAK-STAT сигнального пути, подавляющий чрезмерную гиперактивацию интерферона-гамма при хронических формах микозов.
  • Цитокиновая терапия (таргетная блокада цитокинов):
    • Дупилумаб — моноклональное антитело, блокирующее передачу сигналов через IL-4 и IL-13, что позволяет устранить патологический сдвиг иммунитета в сторону неэффективного при грибках типа 2.
  • Кортикостероиды: широко используемые классические противовоспалительные препараты, применяемые при определенных формах микозов (пневмоцистоз, кокцидиоидный менингит) для уменьшения отека и деструкции тканей.

3. Точка опоры и динамика системы.

• Фактор времени — ВРЕМЯ ИМЕЕТ РЕШАЮЩЕЕ ЗНАЧЕНИЕ: на схеме этот важнейший элемент обозначен символом часов и горизонтальной двусторонней пунктирной стрелкой, связывающей левую и правую стороны весов. Использование одних и тех же препаратов (например, анакинры или rIFN-γ) может приводить к диаметрально противоположным клиническим эффектам (пользе или вреду) в зависимости от того, в какую фазу патологического процесса (раннюю или позднюю) инициировано вмешательство.
• Контекстуальные модификаторы: Нижняя панель схемы объединяет индивидуальные факторы, которые смещают баланс «весов» у каждого конкретного пациента и требуют персонализированного подхода:
  1. Факторы хозяина: возраст, генетические особенности (включая SNPs), наличие коморбидной патологии.
  2. Факторы патогена: вид грибкового возбудителя, степень его вирулентности, тканевые формы и варианты, наличие резистентности к антимикотикам.
  3. Очаг инфекции / ткань: анатомическая локализация инфекционного процесса, определяющая особенности местного иммунного ответа (например, легкие, кожа или системный кровоток).
  4. Иммунный ландшафт: текущие системные и локальные уровни цитокинов, функциональная активность и эффекторный статус иммунокомпетентных клеток.

3. Иммуностимулирующие стратегии.

Иммуностимулирующие стратегии направлены на восстановление, компенсацию или искусственное усиление противогрибковых защитных механизмов макроорганизма у пациентов с врожденными либо приобретенными дефектами врожденного или адаптивного  иммунитета.

3.1. Цитокиновая терапия.

Цитокины выступают ключевыми эндогенными регуляторами противогрибкового иммунитета, координируя привлечение, дифференцировку и активацию эффекторных клеток. Это обуславливает их высокий потенциал в качестве адъювантных средств при лечении инвазивных микозов. Наиболее глубоко изучено применение рекомбинантного интерферона-гамма (rIFN-γ), а также гранулоцитарно-макрофагального (GM-CSF) и гранулоцитарного (G-CSF) колониестимулирующих факторов. Основными мишенями для их клинического тестирования стали инвазивный кандидоз, аспергиллез и криптококкоз.

• Рекомбинантный интерферон-гамма (rIFN-γ):
  • Механизм действия: IFN-γ является важнейшим промотором дифференцировки наивных T-клеток в направлении Th1-эффекторов и мощным активатором эффекторных функций фагоцитирующих клеток (нейтрофилов и макрофагов).
  • Клинические эффекты: у пациентов с активной инфекцией, вызванной Candida или Aspergillus, rIFN-γ индуцирует экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA-DR) на антигенпрезентирующих клетках. Это резко повышает способность иммунной системы распознавать грибковые антигены, активировать Т-лимфоциты и запускать адекватный локальный цитокиновый ответ.
  • Доказательная база:
    • rIFN-γ показал высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость в качестве адъювантной терапии, снижающей частоту и тяжесть тяжелых грибковых осложнений у пациентов с хронической гранулематозной болезнью (ХГБ).
    • Исследование Bruno et al. (2025) продемонстрировало, что терапевтический эффект rIFN-γ при ХГБ выходит за рамки прямого противомикробного действия: препарат восстанавливает баланс иммунопатологических реакций за счет метаболического перепрограммирования  иммунокомпетентных клеток.
    • Клиническая польза адъювантного назначения rIFN-γ также зарегистрирована при грибковых поражениях у пациентов с ВИЧ-инфекцией, онкогематологической патологией, после трансплантации солидных органов (препарат восстанавливает функцию дендритных клеток, обходя дефекты, вызванные ингибиторами кальциневрина, через переключение сигналинга со STAT3 на STAT1), при тяжелых ожогах и у критически больных пациентов ОРИТ с аспергиллезным трахеобронхитом на фоне сепсис-индуцированного иммунного паралича.
    • В настоящее время проводится международное многоцентровое открытое адаптивное клиническое исследование II фазы по оценке безопасности и эффективности адъювантного применения rIFN-γ у пациентов с кандидемией (NCT04979052).
• Колониестимулирующие факторы (GM-CSF и G-CSF):
  • Механизм действия: стимулируют пролиферацию клеток-предшественников миелоидного ряда, ускоряют их созревание и выход в циркуляцию, а также непосредственно усиливают фагоцитарную, дегрануляционную и киллерную активность зрелых нейтрофилов, макрофагов и моноцитов.
  • Экспериментальные данные: на мышиной модели диссеминированного мукормикоза, вызванного Rhizopus oryzae, добавление GM-CSF к терапии липосомальным амфотерицином B (L-AmB) достоверно увеличивало выживаемость животных и снижало грибковую нагрузку в тканях по сравнению с монотерапией L-AmB. Аналогично, адъювантная терапия GM-CSF существенно усиливала противогрибковую защиту и выживаемость иммуносупрессированных мышей при системном заражении мультирезистентной Candida auris.
  • Клинические данные: в клинической практике применение GM-CSF у реципиентов аллогенных стволовых клеток ассоциировалось со значительным снижением как общей смертности, связанной с трансплантацией, так и летальности, напрямую обусловленной развитием инвазивных микозов.

3.2. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа.

Длительно персистирующая грибковая инфекция приводит к постоянной антигенной стимуляции Т-лимфоцитов, что запускает программу их фенотипического и функционального истощения. Этот процесс характеризуется резким повышением экспрессии ингибиторных рецепторов на мембране Т-клеток — прежде всего рецептора программируемой клеточной гибели-1 (PD-1) и цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена-4 (CTLA-4), — а также падением продукции эффекторных цитокинов и утратой способности уничтожать мишени.

• Экспериментальное обоснование. Доклинические исследования показали, что фармакологическая блокада этих ингибиторных путей способна восстановить активность истощенных клеток и улучшить элиминацию возбудителя. Совместное применение ингибиторов контрольных точек с традиционными антимикотиками показало синергический эффект с выраженным очищением тканей и ростом выживаемости на экспериментальных моделях паракокцидиоидомикоза (блокада PD-1 или CTLA-4 совместно с амфотерицином B), мукормикоза, криптококкоза и инвазивного аспергиллеза легких (где блокада PD-1 показала синергизм с каспофунгином).
• Клинический статус. В настоящее время клинический опыт применения этих препаратов при ИГИ ограничен единичными описаниями клинических случаев, причем зачастую ингибиторы контрольных точек вводились в комбинации с другими иммуномодуляторами (например, rIFN-γ). Для широкого внедрения метода требуются крупные контролируемые клинические исследования, способные четко определить профиль безопасности препаратов, учитывая высокий риск развития тяжелых системных аутоиммунных и воспалительных осложнений на фоне острой инфекции.

3.3. Комбинированная терапия ингибиторами контрольных точек и цитокинами.

Объединение механизмов восстановления Т-клеточного пула (через блокаду контрольных точек) и их направленной стимуляции (с помощью цитокинов) представляет собой одну из самых многообещающих концепций преодоления глубокого иммунного паралича.

• Клинические результаты. Первые обнадеживающие данные получены при анализе небольшой серии клинических случаев тяжелых рефрактерных инвазивных микозов, где пациенты получали комбинацию anti-PD-1 моноклональных антител и rIFN-γ в качестве адъювантной терапии. Стойкая клиническая ремиссия и выживание были достигнуты у 6 из 8 пациентов с исходно рефрактерным к стандартным антимикотикам течением инфекции. При этом у выживших пациентов до начала иммунотерапии регистрировалась сверхвысокая экспрессия рецептора PD-1 на Т-клетках. Данный опыт служит клиническим доказательством концепции того, что реверсия иммунного паралича у постели больного способна активировать клиренс резистентных патогенов.

3.4. Подходы, направленные на рецепторы распознавания паттернов.

3.4.1. Стимуляция рецепторов распознавания паттернов.

Врожденное распознавание грибковых антигенов осуществляется с помощью специализированных рецепторов распознавания паттернов (PRRs), экспрессируемых клетками первой линии защиты.

• Патофизиологический феномен. При грипп-ассоциированном аспергиллезе легких (IAPA / Influenza-associated pulmonary aspergillosis) ключевым звеном патогенеза является вирус-индуцированная десенсибилизация и угнетение сигнальных путей PRR в респираторном тракте, что парализует местный противогрибковый ответ нейтрофилов и макрофагов и напрямую коррелирует с летальным исходом.
• Терапевтическое решение. На кортикостероид-индуцированной мышиной модели IAPA было протестировано локальное (ингаляционное) введение комбинации агонистов Toll-подобных рецепторов TLR2/6 (синтетический липопептид Pam2CSK4) и TLR9 (CpG-олигодезоксинуклеотиды), объединенных в единый ингаляционный препарат Pam2ODN. Локальная небулайзерная терапия Pam2ODN позволила полностью восстановить сигналинг PRR в легких, индуцировать каскад эффекторных цитокинов, привлечь в очаг макрофаги, NK-клетки и Т-лимфоциты, что привело к восстановлению легочной паренхимы и драматическому росту выживаемости животных.

3.4.2. Подходы на основе растворимых рецепторов распознавания паттернов.

Гуморальное звено врожденного иммунитета включает растворимые молекулы-опсонины, которые физически связываются с клеточной стенкой гриба, облегчая его распознавание и поглощение фагоцитами.

• Сурфактантный белок D (SP-D):
  • Эффекты: локальное (интраназальное) введение рекомбинантного SP-D на мышиной модели инвазивного аспергиллеза легких существенно повышало выживаемость. В экспериментах in vitro SP-D напрямую подавлял рост грибковых гиф, вызывал деструктивные изменения клеточной стенки аспергилл и значимо повышал их чувствительность к вориконазолу.
  • Трансляционный статус. Проводится клиническое исследование ингаляционного рекомбинантного SP-D при других показаниях (бронхолегочная дисплазия у новорожденных, NCT06897839), что облегчает его перенос в микологическую практику.
• Пентраксин-3 (PTX3):
  • Эффекты: PTX3 связывается с конидиями Aspergillus fumigatus, активирует классический и лектиновый пути комплемента и выступает мощным опсонином для альвеолярных макрофагов. Генетический дефицит PTX3 (вследствие SNPs) резко повышает риск развития аспергиллеза у реципиентов стволовых клеток. Комбинация рекомбинантного PTX3 с вориконазолом показала высокую синергическую эффективность на моделях аспергиллеза у крыс.

3.5. Моноклональные антитела.

Моноклональные антитела (mAbs) представляют собой высокоточный инструмент, нацеленный на специфические поверхностные антигены или факторы вирулентности грибков.

• Механизм: связывание mAb с грибковой клеткой блокирует процессы ангиоинвазии, нейтрализует токсины, активирует систему комплемента и запускает эффективный опсонофагоцитоз эффекторными клетками.
• Современные разработки. Недавно было разработано гуманизированное моноклональное антитело VX-01, нацеленное на консервативные белки CotH, экспрессируемые грибками порядка Mucorales (возбудители мукормикоза). VX-01 блокирует способность гриба проникать сквозь эндотелий сосудов (ангиоинвазию) и одновременно многократно усиливает его уничтожение фагоцитами хозяина.
• Исторические ограничения. Ранее разрабатываемые препараты, такие как мышиные антитела к капсульному полисахариду криптококка (18B7) или антитела против белков теплового шока Candida (Mycograb), были отозваны или остановлены в клинических испытаниях из-за технологического несовершенства производства того времени, проблем с качеством и побочных эффектов. Современные технологии гуманизации антител позволяют преодолеть эти барьеры.

3.6. Клеточная терапия и модифицированные иммунные клетки.

• Адоптивный перенос гриб-специфических Т-лимфоцитов:
  • Концепция. Введение пациенту клонов Т-клеток, экспрессирующих специфические рецепторы к антигенам Aspergillus и способных к сверхвысокой продукции IFN-γ при минимальной секреции супрессивного IL-10. Это позволяет восстановить полноценный клеточный Th1-ответ у глубоко иммуносупрессированных реципиентов после гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток, снижая летальность от инвазивного аспергиллеза.
• Использование клеток-предшественников нейтрофилов:
  • Проблема. Прямая трансфузия зрелых донорских нейтрофилов пациентам с тяжелой нейтропенией малоэффективна из-за короткого времени жизни клеток (~6-8 часов) и сложностей масштабирования процедуры.
  • Решение: использование условно иммобилизованных мышиных клеток-предшественников нейтрофилов — гранулоцитарно-макрофагальных прогениторов (GMPs). GMPs способны стабильно размножаться и дифференцироваться непосредственно в организме хозяина, обеспечивая постоянный приток функциональных нейтрофилов в очаги инфекции при кандидемии и легочном аспергиллезе.
• Генетически модифицированные CAR-клетки (CAR-T и CAR-NK):
  • CAR-T клетки. Т-лимфоциты модифицируются с помощью лентивирусных векторов для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), нацеленного на распознавание β-глюканов или маннанов клеточной стенки гриба. Созданные AF-CAR T-клетки избирательно распознают и уничтожают гифы Aspergillus fumigatus in vitro и in vivo (на мышиных моделях иммунодефицитных NSG мышей), демонстрируя синергический эффект при совместном введении с каспофунгином.
  • CAR-NK клетки: Использование естественных киллеров, модифицированных рецептором SRCD5 CAR, распознающим β-глюканы. Препарат показал мощную цитотоксическую активность против широкого спектра патогенов, включая Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus и Fusarium solani, значительно снижая грибковую нагрузку и летальность у экспериментальных животных.
  • Перспективы. Активно изучается возможность создания противогрибковых CAR-модифицированных макрофагов (CAR-M), учитывая их ключевую роль в первичном фагоцитозе спор.

3.7. Вакцины.

На сегодняшний день ни одна противогрибковая вакцина не одобрена для коммерческого использования у человека, однако несколько кандидатов против Candida spp. (вакцины NDV-3, PEV7 и Candi5V) успешно проходят фазы клинических испытаний.

• Смена парадигмы — пангрибковые вакцины. Создание моноспецифических вакцин не способно решить проблему огромного видового разнообразия грибковых патогенов. В связи с этим фокус научных исследований сместился на разработку пангрибковых вакцинных платформ, нацеленных на консервативные, общие для всех основных классов патогенов (Aspergillus, Candida, Cryptococcus) антигены клеточной стенки. Такая стратегия позволит создать универсальную прививочную платформу, которую можно адаптировать под индивидуальные риски конкретных групп пациентов.

4. Иммуносупрессивные стратегии.

В отличие от стратегий стимуляции, иммуносупрессивные стратегии направлены на сдерживание и ограничение избыточных воспалительных реакций, которые вызывают повреждение тканей хозяина. В определенных клинических условиях развивающаяся иммунопатология нарушает иммунный гомеостаз макроорганизма и парадоксально угнетает функции собственных защитных клеток, необходимые для клиренса грибковой инфекции. В таких ситуациях требуется аккуратная таргетная иммуномодуляция, направленная на гашение воспалительного пожара, а не дальнейшая стимуляция иммунной системы.

4.1. Низкомолекулярные иммуномодуляторы.

Низкомолекулярные ингибиторы представляют собой мощный инструмент для тонкой настройки и ребалансировки нарушенных цитокиновых каскадов и внутриклеточных сигнальных путей, что позволяет восстанавливать эффективный противогрибковый иммунитет.

1. Таргетная терапия при нарушении сигнального пути интерлейкина-1 (IL-1)

• Патофизиологический механизм: Интерлейкин-1β критически важен на ранних этапах противогрибковой защиты, обеспечивая рекрутинг (привлечение) нейтрофилов в очаг инфекции и дифференцировку Т-лимфоцитов в направлении Th17. Однако избыточная, неконтролируемая или пролонгированная активность IL-1 наносит тяжелый вред, повреждая здоровые ткани организма.
• Роль при грипп-ассоциированном аспергиллезе легких (IAPA). Исследования показали, что вызванное вирусом гриппа воспаление, опосредованное IL-1, играет ключевую роль в запуске иммунологического дисбаланса. Это ведет к тяжелой дисфункции нейтрофилов и формирует в легких высокопермиссивную среду, благоприятную для быстрого прорастания спор и гиф Aspergillus.
• Терапевтическое решение (анакинра). Применение анакинры  — селективного рекомбинантного антагониста рецепторов IL-1 — позволило значимо снизить избыточное воспаление, восстановить эффекторную и киллерную функцию нейтрофилов и спасти экспериментальных животных от развития смертельного IAPA при условии своевременного введения препарата. Это открывает перспективы применения анакинры в качестве адъювантной терапии при тяжелых вирусно-грибковых суперинфекциях у людей.

2. Таргетная терапия при гиперактивации сигнального пути интерферона-гамма (IFN-γ).

Интерферон-гамма может проявлять как защитные, так и выраженные патогенные свойства в зависимости от иммунологического контекста и стадии заболевания.

• Хронический кожно-слизистый кандидоз: при этой патологии избыточная продукция IFN-γ мукозальными Т-клетками приводит к стойкой гиперактивации сигнального пути IFN-γ/STAT. Это нарушает целостность эпителиального барьера слизистых оболочек и парадоксально повышает восприимчивость тканей к грибковой инвазии.
• Терапевтическое решение (руксолитиниб). Таргетное ингибирование этого каскада с помощью нейтрализующих моноклональных антител к IFN-γ либо путем фармакологической блокады внутриклеточного пути JAK-STAT с использованием руксолитиниба приводит к выраженному клиническому улучшению. Это доказывает, что селективное подавление избыточного Th1-ответа адъювантным руксолитинибом способно восстановить полноценную мукозальную противогрибковую защиту.
• Значение при суперинфекциях легких. При изучении патогенеза IAPA было установлено, что сверхиндукция IFN-γ вирусом гриппа выступает мощным драйвером иммунопатологии. Избыток вирус-индуцированного IFN-γ угнетает противогрибковую функцию макрофагов и подавляет Th17-зависимый иммунный ответ. Экспериментальное частичное или полное генетическое выключение (аблация) гена IFN-γ приводило к восстановлению защитных противогрибковых сил легких и предотвращало гибель от IAPA.

4.2. Легочно-специфическая доставка цитокинов с помощью аденоассоциированных вирусных векторов.

Ограничением системного применения мощных иммуносупрессивных низкомолекулярных препаратов является высокий риск развития генерализованной иммунодепрессии. Новым перспективным направлением в иммунореаниматологии является топическое (локальное) управление иммунным гомеостазом дыхательных путей.

• Технология доставки (AAV-векторы): разработана экспериментальная платформа легочно-направленной генной терапии с использованием рекомбинантных аденоассоциированных вирусных векторов (AAV).
• Механизм и результаты: векторы кодируют экспрессию каскада противовоспалительных цитокинов — интерлейкина-2 (IL-2), антагониста рецепторов IL-1 и интерлейкина-10 (IL-10). Точечная экспрессия этих молекул непосредственно в клетках легочной ткани на модели IAPA у мышей позволила восстановить локальный иммунный баланс и значимо снизить выраженность деструктивного воспалительного процесса в респираторном тракте, сохранив дыхательную функцию животных.
• Ключевое преимущество: локальная экспрессия цитокинов позволила улучшить легочные исходы и выживаемость без индукции системных нежелательных иммуносупрессивных реакций, что делает данный подход прототипом технологий тканеспецифической иммуномодуляции нового поколения.

4.3. Кортикостероиды.

Глюкокортикостероиды (ГКС) остаются наиболее доступными и широко применяемыми противовоспалительными агентами в клинической практике, однако их назначение при инвазивных микозах является одним из самых дискуссионных и спорных вопросов.

• Негативные патофизиологические эффекты. Системное применение ГКС глубоко подавляет фунгицидную (киллерную) активность макрофагов и блокирует привлечение (химиотаксис) нейтрофилов в очаг инфекции. Это критически нарушает первичный клиренс спор и гиф, многократно повышая риски развития тяжелого инвазивного аспергиллеза легких у пациентов ОРИТ.
• Показания к адъювантному применению ГКС (согласно клиническим руководствам). Назначение ГКС оправдано и рекомендуется исключительно при тех формах микозов, патогенез которых напрямую определяется бурной, неуправляемой экссудативной и воспалительной реакцией макроорганизма, угрожающей жизни:
  1. Пневмоцистная пневмония: ГКС снижают выраженность альвеолярного воспаления, предотвращая дыхательную катастрофу у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита.
  2. Кокцидиоидный менингит: ГКС снижают риск развития тяжелого церебрального васкулита, инфарктов мозга и окклюзионной гидроцефалии.
  3. Хронический диссеминированный кандидоз: ГКС применяются для контроля системного гипервоспалительного ответа после восстановления пула нейтрофилов у гематологических больных.

5. Поиск правильного баланса: сочетание иммуносупрессивных и иммуностимулирующих стратегий.

Разделение методов адъювантной иммунотерапии на строго иммуностимулирующие (immune-enhancing) и иммуносупрессивные (immune-restraining) представляет собой существенное упрощение реальной клинической картины. В условиях живого организма патофизиология иммунной дисрегуляции при инвазивных микозах носит крайне сложный, многофакторный и динамичный характер.

Для достижения полноценной противогрибковой защиты и эффективной элиминации возбудителя без коллатерального повреждения тканей макроорганизма зачастую требуется одновременное или последовательное сочетание обеих стратегий.

5.1. Пределы одномерного подхода и феномен иммунологического перекоса.

Попытки лечить тяжелые микозы исключительно путем слепой стимуляции защитных сил или, напротив, тотального подавления воспаления часто терпят неудачу. Иммунная система человека функционирует по принципу тонкого сетевого взаимодействия цитокинов и клеток эффекторного звена. Подавление одного сигнального пути неизбежно ведет к компенсаторному сдвигу и декомпенсации других механизмов гомеостаза.

5.2. Клиническое доказательство концепции: случай диссеминированного кокцидиоидомикоза.

Наиболее ярким и авторитетным примером успешного практического применения комбинированного подхода (сочетания иммуностимулирующей и иммуносупрессивной терапии) является уникальный клинический случай, опубликованный в The New England Journal of Medicine (Tsai et al., 2020):

1. Анамнез и исходный статус:

• Пациент — ранее полностью здоровый ребенок с развитием жизнеугрожающей формы диссеминированного кокцидиоидомикоза, резистентного к стандартной агрессивной антимикотической терапии.

2. Тонкое иммунологическое профилирование:

• Проведенный комплексный анализ иммунного статуса пациента выявил выраженную патологическую аномалию:
  • Сверхвысокая, избыточная продукция интерлейкина-4.
  • Критически сниженный уровень продукции интерферона-гамма (IFN-γ).
• Данный паттерн свидетельствовал о выраженном патологическом сдвиге (поляризации) противогрибкового ответа в сторону неэффективного при грибковых инфекциях иммунного профиля типа 2. Избыток IL-4 и IL-13 (Th2-ответ) подавлял защитный Th1/Th17-ответ, делая организм беззащитным перед кокцидиоидами.

3. Двухкомпонентная таргетная иммунокоррекция:

• Этап 1 (иммуностимуляция): пациенту была назначена адъювантная терапия рекомбинантным интерфероном-гамма (rIFN-γ) в сочетании с антимикотиками. Это позволило частично компенсировать дефицит Th1-сигналинга и замедлить (ингибировать) стремительное прогрессирование инфекционного процесса. Однако полного излечения и элиминации очагов добиться не удалось, так как сохранялось блокирующее влияние избыточного IL-4.
• Этап 2 (ограничение / иммуносупрессия): для устранения блокирующего влияния Th2-цитокинов к терапии был добавлен дупилумаб — полностью человеческое моноклональное антитело, блокирующее общую субъединицу рецепторов IL-4 и IL-13, тем самым полностью выключая их внутриклеточный сигналинг.

4. Клинический исход:

• Сочетание активации Th1-ответа (rIFN-γ) и одновременного таргетного подавления избыточного патогенного Th2-ответа (дупилумаб) привело к стремительному клиническому улучшению, полному разрешению всей симптоматики и стойкому излечению ребенка от смертельной инфекции.

5.3. Значение для клинической практики

Данный прецедент наглядно демонстрирует, что будущее терапии тяжелых ИГИ лежит в плоскости прецизионной иммунологической оценки. Врачи должны уходить от эмпирических назначений и стремиться выявлять индивидуальные иммунологические «перекосы» у каждого пациента. Сочетание разнонаправленных иммунотерапевтических агентов под жестким лабораторным контролем способно спасать жизни пациентов, ранее считавшихся абсолютно бесперспективными.

6. На пути к персонализированной терапии под контролем иммунного профилирования.

Несмотря на четкое концептуальное разделение иммунотерапевтических подходов на иммуностимулирующие и иммуносупрессивные, в повседневной клинической практике ведения инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) до сих пор отсутствует рутинная и точная характеристика индивидуального иммунного профиля пациента. В результате иммуномодулирующие вмешательства у постели больного в подавляющем большинстве случаев назначаются эмпирически, без глубокого понимания того, в какой именно иммунологической фазе (гипервоспаление или глубокий иммунодефицит) находится пациент в данный конкретный момент времени.

Противогрибковый иммунный ответ носит исключительно динамический характер, колеблясь на протяжении инфекционного процесса от выраженного гипервоспаления до тяжелого вторичного иммунодефицита (иммунопаралича). В зависимости от стадии заболевания один и тот же пациент может нуждаться в диаметрально противоположных воздействиях: в стимуляции эффекторных клеток на ранних этапах и в сдерживании иммунопатологии на поздних, либо в их тонком одновременном сочетании.

6.1. Критическая роль фактора времени.

Доклинические исследования на модели грипп-ассоциированного аспергиллеза легких (IAPA) убедительно продемонстрировали, что время инициации терапии  имеет решающее значение для выживания:

• Раннее введение антагониста рецепторов интерлейкина-1 (анакинры) приводило к блокаде физиологического противовирусного ответа, нарушению локального клиренса вируса гриппа и тяжелому повреждению легочной ткани.
• Отсроченное введение того же препарата (анакинры) в фазу развивающегося бактериально-грибкового гипервоспаления, напротив, эффективно восстанавливало иммунный гомеостаз, возвращало функциональную активность нейтрофилам и предотвращало прорастание спор Aspergillus в легочную паренхиму.

Это доказывает, что один и тот же иммунотропный препарат может выступать и как спасительное лекарство, и как смертельный яд в зависимости от времени его применения.

6.2. Клиническое доказательство концепции: рандомизированное исследование ImmunoSep.

Важнейшим прорывом и практическим доказательством концепции  возможности проведения прецизионной иммунотерапии, основанной на стратификации иммунного профиля пациентов у постели больного, стало недавнее международное рандомизированное клиническое исследование ImmunoSep при сепсисе. В ходе этого исследования пациенты проспективно разделялись на иммунологические подгруппы на основании валидированных лабораторных биомаркеров и получали патогенетически обоснованное лечение:

Протокол стратификации и терапии в исследовании ImmunoSep:

1. Фенотип синдрома активации макрофагов:
   • Критерий включения: уровень сывороточного ферритина > 4420 нг/мл.
   • Терапия: назначение таргетного иммуносупрессивного препарата — антагониста рецепторов интерлейкина-1 (анакинры) для купирования цитокинового шторма и повреждения органов.
2. Фенотип сепсис-индуцированного иммунного паралича:
   • Критерии включения: уровень сывороточного ферритина ≤ 4420 нг/мл в сочетании со снижением количества молекул HLA-DR на моноцитах (CD45/CD14) менее 5000 молекул HLA-DR на одну клетку.
   • Терапия: назначение таргетного иммуностимулирующего препарата — рекомбинантного интерферона-гамма (rIFN-γ) для восстановления презентации антигенов и реактивации фагоцитов.

Данное клиническое испытание наглядно продемонстрировало осуществимость, безопасность и высокую терапевтическую эффективность адаптации иммунотропного лечения к исходной дисфункции хозяина. В то же время оно обнажило ограничения статического анализа, использующего лишь единичные, фиксированные во времени биомаркеры.

6.3. Модель интеграции иммунного профилирования и грибковых биомаркеров.

Для успешного переноса принципов прецизионной медицины в клиническую микологию необходим переход к динамическому многомерному картированию иммунной системы пациента. Авторы обзора предлагают выделить три ключевые когорты пациентов, которые получат максимальную клиническую пользу от адъювантной иммунотерапии:

1. Пациенты с лабораторно и клинически верифицированным тяжелым гипервоспалительным ответом.
2. Пациенты с глубоким или длительным иммунодефицитом (например, реципиенты аллогенных стволовых клеток, лица с затяжной нейтропенией).
3. Пациенты с признаками персистирующей грибковой активности, сохраняющейся несмотря на проведение адекватной стандартной антимикотической терапии.

Роль кинетики галактоманнана как маркера персистенции инфекции.

Важнейшим элементом контроля эффективности терапии является интеграция иммунологических маркеров с динамикой специфических грибковых антигенов. В качестве чувствительного индикатора продолжающейся активности возбудителя в легочной ткани рекомендуется использовать серийное определение галактоманнанового индекса в сыворотке крови или бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ):

• Снижение индекса галактоманнана коррелирует с успешным клиренсом грибка и выживанием пациента.
• Стабильно высокий или не снижающийся уровень галактоманнана указывает на неэффективность элиминации возбудителя, глубокий дефект защитных сил и требует немедленного пересмотра схемы лечения с добавлением адъювантной иммунотерапии.

6.4. Международные научно-практические инициативы.

Для преодоления барьера между фундаментальными исследованиями и реальной клинической практикой, а также для координации многоцентровых испытаний в микологии, было создано Международное общество по иммунотерапии грибковых заболеваний (International Immunotherapy Society for Fungal Diseases). Этот международный консорциум призван ускорить разработку, стандартизацию и внедрение персонализированных  направленных в отношении хозяина подходов к лечению инвазивных микозов во всем мире.

6.5. Заключение обзора.

Несмотря на расширение линейки антимикотиков, исходы инвазивных микозов у тяжелых больных остаются крайне неудовлетворительными из-за выраженной гетерогенности и глубины иммунных нарушений хозяина. Адъювантная иммунотерапия представляет собой мощный и перспективный инструмент, способный преодолеть этот терапевтический тупик.

Однако ее успешное внедрение требует полного отказа от слепого эмпирического назначения препаратов и перехода к прецизионным подходам, динамически балансирующим иммунную систему с помощью своевременного, строго контролируемого применения иммуностимулирующих и/или иммуносупрессивных агентов. Для достижения этой цели критически важно проведение дальнейших масштабных трансляционных исследований на человеческих когортах с детальным функциональным тестированием клеток пациентов in vitro.