Современные тенденции в лечении сепсиса (конспект статьи)

Конспект статьи «Современные тенденции в лечении сепсиса» (Chiscano-Camon L. et al. Update on sepsis treatment. Journal of Intensive Care 2026; 14:68).

Аннотация.

Сепсис и септический шок остаются серьезным вызовом для мирового здравоохранения, сопровождаясь высокой смертностью и долгосрочной инвалидизацией/заболеваемостью.
Современные доказательства указывают на определяющую роль трех патогенетических механизмов:
1. Иммунной дисрегуляции;
2. Эндотелиальной дисфункции;
3. Деградации гликокаликса.
Клиническое ведение пациентов эволюционировало от шаблонных единообразных подходов к персонализированным стратегиям.
Современные протоколы объединяют:
1. Субфенотипирование пациентов;
2. Использование целевых биомаркеров;
3. Применение инновационных методов терапии.
Данная работа обобщает результаты клинических руководств, трансляционных исследований и клинических испытаний для формирования комплексного понимания современных стандартов интенсивной терапии и будущих векторов развития в лечении сепсиса.

Введение.

Сепсис по-прежнему остается ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире, несмотря на значительный прогресс в методах поддерживающей терапии и противомикробного лечения. За последние десятилетия международные клинические рекомендации (в частности, Surviving Sepsis Campaign) успешно стандартизировали ключевые аспекты ведения пациентов, такие как раннее распознавание синдрома, незамедлительное введение антибактериальных препаратов, хирургический контроль очага инфекции и гемодинамическую реанимацию. Однако, несмотря на то, что эти протоколы снизили общую смертность, летальность при септическом шоке остается стабильно высокой, что указывает на исчерпание терапевтического ресурса стандартных «универсальных» подходов.
Накапливающиеся научные данные убедительно доказывают, что сепсис не является единой болезнью с монотонным течением. Это крайне гетерогенный синдром, развивающийся в результате дисрегулированного ответа организма хозяина на инфекционный агент. Пациенты в критическом состоянии демонстрируют колоссальную вариабельность по нескольким ключевым осям:
1. Степени и вектору иммунной активации;
2. Выраженности эндотелиальной дисфункции;
3. Тяжести коагуляционных нарушений;
4. Характеру метаболических сдвигов.

Эта глубокая биологическая разнородность служит основным объяснением того, почему подавляющее большинство масштабных клинических испытаний, нацеленных на блокирование конкретных звеньев патогенеза, потерпели неудачу в неселективных группах реанимационных больных.

Переход к прецизионной медицине. В современной интенсивной терапии доминирует концепция персонализированного лечения, направленного на поиск клинически и биологически однородных подгрупп — субфенотипов или так называемых «излечимых признаков» в общей популяции пациентов. Благодаря развитию технологий высокопроизводительного профилирования биомаркеров, транскриптомики и внедрению систем мультимодального прикроватного клинического мониторинга, у врачей появилась реальная возможность идентифицировать конкретные биологические портреты пациентов, демонстрирующие разный клинический ответ на одну и ту же терапию.
Целью данной работы является систематизация новейших представлений о патофизиологии сепсиса и детальный разбор перспективных прецизионных терапевтических стратегий. Авторы предлагают отойти от концепции слепого следования усредненным протоколам и надстроить над базовой терапией индивидуализированные адъювантные вмешательства, ориентированные на конкретный иммунный и эндотелиальный профиль пациента.

Для облегчения практического применения у постели больного авторами предложена концептуальная интегративная схема (Таблица 1), которая связывает доминирующие патологические фенотипы с их специфическими биомаркерными сигнатурами и таргетными терапевтическими инструментами. Таблица спроектирована не как жесткий алгоритм, а как гибкая биологическая карта, помогающая сориентироваться в патофизиологии конкретного пациента для персонализации лечения.

Я перевёл и полностью подготовил таблицу из статьи. Для вашего удобства я сохранил эту подробную русскоязычную версию в виде отдельного файла sepsis_table_1_translation.md, который теперь доступен в вашей панели Studio. Ниже представлена полная текстовая версия этой таблицы со всеми медицинскими нюансами, дозировками и подробным списком сокращений для работы у постели больного.

Таблица 1. Интегративная схема излечимых признаков при сепсисе, соответствующих им биомаркеров и прецизионной терапии

Излечимый признак	Описание признака	Биомаркерная сигнатура	Прецизионная терапия
I. ГИПЕРВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ФЕНОТИП
1. Фенотип с высокой эндотоксемией	Характеризуется избыточным системным уровнем липополисахарида (LPS) грамотрицательных бактерий.	Тест активности эндотоксина (EAA) в диапазоне 0,6–0,9.	Применение селективных колонок для гемосорбции эндотоксина (например, Toraymyxin® / PMX-гемосорбция).
2. Фенотип с высоким уровнем цитокинов	Проявляется выраженным «цитокиновым штормом» с развитием рефрактерного шока и гиперлактатемии.	Сверхвысокая концентрация ИЛ-6 (IL-6) в плазме крови. До сих пор нет единого порогового значения уровня цитокинов для начала или прекращения сорбции.	Использование неселективных колонок для гемосорбции цитокинов (например, CytoSorb® или HA330).
3. Фенотип с сочетанными высокими показателями EAA и цитокинов	Тяжелый комбинированный эндотоксикоз и гиперцитокинемия.	Одновременное соответствие указанным выше критериям (высокий EAA и экстремальный уровень ИЛ-6).	Последовательная гемосорбция: первоочередное связывание эндотоксина (колонка Toraymyxin®), затем — широкая сорбция цитокинов (колонка CytoSorb®) для удаления первичного триггера воспаления.
4. Синдром, сходный с активацией макрофагов (MALS)	Сверхвысокий неконтролируемый системный воспалительный ответ с гепатобилиарной дисфункцией и коагулопатией.	Уровень сывороточного ферритина > 4420 нг/мл.	Антагонист рецепторов ИЛ-1 (анакинра внутривенно), ингибиторы ФНОα, терапевтический плазмообмен (ТПО) в отдельных случаях.
5. Сепсис, опосредованный интерфероном-гамма (IDS)	Патофизиологический эндотип (около 20% больных), характеризующийся апоптозом эндотелия под действием ИФН-гамма-зависимого хемокина CXCL9.	• ИФН-γ > 3 пг/мл; • CXCL9 > 2200 пг/мл; • HLA-DR ≥ 8000 рецепторов на моноцитах CD45/CD14.	Применение анти-ИФН-γ моноклонального антитела (эмапалумаб) (на стадии клинического исследования EMBRACE).
II. ГИПОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ФЕНОТИП
1. Гипогаммаглобулинемия	Нарушение гуморального иммунитета, неспособность к адекватной опсонизации и нейтрализации патогенов.	Концентрация IgG < 500 мг/дл или на 2 стандартных отклонения ниже возрастной нормы.	Поливалентный ВВИГ (поликлональные IgG, либо обогащенные IgM и IgA препараты) в дозе 250 мг/кг/сут в виде 10-часовой инфузии в течение 3 дней подряд.
2. Иммунопаралич / Синдром истощения Т-клеток	Глубокая супрессия клеточного иммунитета, приводящая к вторичным инфекциям и отсроченной смертности.	• Ферритин < 4420 нг/мл; • Выраженное снижение экспрессии HLA-DR < 5000 рецепторов на моноцитах CD45/CD14.	Рекомбинантный человеческий интерферон-гамма (rhIFN-γ подкожно) или ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (например, ниволумаб).
III. КАТЕХОЛАМИН-РЕЗИСТЕНТНАЯ ГИПОТЕНЗИЯ (CRH)
1. Абсолютный/относительный дефицит вазопрессина	Стойкая вазоплегия из-за истощения запасов эндогенного вазопрессина.	Потребность в норадреналине > 0,25–0,5 мкг/кг/мин для поддержания САД.	Постоянная инфузия и титрование вазопрессина (VP).
2. Дисфункция РААС / Дефицит ангиотензина II	Тяжелая вазоплегия вследствие угнетения АПФ в легких или десенсибилизации рецепторов AT1.	• Потребность в норадреналине > 0,25 мкг/кг/мин в течение не менее 6 часов; • Уровень ренина плазмы > 172,3 пг/мл (или отношение Ang I/II выше медианы).	Постоянная инфузия и титрование ангиотензина II (Ang II).
3. Относительная надпочечниковая недостаточность	Гипореактивность сосудов к катехоламинам на фоне дефицита ГКС.	Потребность в норадреналине > 0,25 мкг/кг/мин в течение не менее 6 часов.	Гидрокортизон: болюс 100 мг однократно, далее инфузия в дозе 200 мг/сут.
4. Метаболическая реанимация	Митохондриальная дисфункция приводит к накоплению свободных радикалов (ROS/RNS), повреждению эндотелия и вазоплегии.	• Потребность в норадреналине > 0,25 мкг/кг/мин в течение не менее 6 часов; • Низкий уровень аскорбата в плазме.	«Протокол Marik» (модифицированный): аскорбиновая кислота 1500 мг каждые 6 часов (всего 15 доз) + тиамин 200 мг каждые 12 часов + гидрокортизон (схема выше).
IV. НИЗКОПОТОКОВЫЙ ФЕНОТИП	Наличие признаков тканевой гипоперфузии вследствие септической кардиомиопатии, несмотря на оптимизацию ОЦК и вазопрессоров.	• Плазменный лактат и отсутствие его снижения (∆Lactate); • SvcO2 < 70 мм рт. ст.; • ∆AvCO2 > 6 мм рт. ст.; • Эхокардиографическая дисфункция.	Вено-артериальная ЭКМО (VA-ECMO), введение инотропов (добутамин).
V. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ	Тотальное повреждение барьера, приводящее к отекам тканей и синдрому капиллярной утечки.	• bio-ADM > 108 пг/мл (или MR-proADM без снижения до 1,65 нмоль/л за 48 часов); • Синдекан-1 и растворимый VE-кадгерин; • Снижение Tie-2 и S1P; • Рост растворимого тромбомодулина (sTM); • Отношение Ang-2/Ang-1; • Рост VWF на фоне падения ADAMTS-13; • Прямая оценка (SDF): рост пограничной зоны (PBR), падение индекса кровотока (MFI).	Будущие терапевтические стратегии: • Инфузия альбумина (для защиты гликокаликса); • Стабилизация рецепторов: адрецизумаб (анти-ADM); • Моноклональные антитела (ниволумаб).
VI. РЕАНИМАЦИОННО-АССОЦИИРОВАННАЯ ЭНДОТЕЛИОПАТИЯ	Ухудшение целостности сосудистого барьера, вызванное агрессивной инфузионной терапией.	• Быстрое постинфузионное нарастание уровня синдекана-1 и sTM в плазме; • Снижение микрососудистого индекса (MFI) и увеличение пограничной зоны (PBR).	• Строгое избегание лишних быстрых болюсов жидкости; • Ранний старт вазопрессоров и жесткий лимит объема инфузии; • Оценка микроциркуляции у постели больного (SDF-визуализация).
VII. ИММУНОТРОМБОЗ	Прокоагулянтное состояние с высоким риском развития ДВС-синдрома и микрососудистого тромбоза.	• Тромбоцитопения; • Повышение D-димера, комплексов ТАТ и ПДФ; • Удлинение ПВ и АЧТВ; • Маркеры НВЛ: внеклеточные гистоны, внДНК, комплексы МПО-ДНК; • Избыток VWF при дефиците ADAMTS-13.	• Терапевтический плазмообмен (ТПО/TPE); • Коррекция факторов свертывания под контролем ТЭГ/РОТЕМ; • Рекомбинантный тромбомодулин (rTM); • Блокада комплемента (экспериментально: анти-C5a и анти-C3a).
VIII. АССОЦИИРОВАННАЯ С ТРОМБОЦИТОПЕНИЕЙ ПОЛИОРГАННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (TAMOF)	Тяжелый синдром, протекающий по типу тромботических микроангиопатий (ТМА, ТТП/ГУС) и ДВС-синдрома.	Развитие полиорганной недостаточности на фоне тяжелой тромбоцитопении при наличии лабораторных признаков ТМА/ДВС/ТТП.	Терапевтический плазмообмен (ТПО/TPE), нефракционированный гепарин, антитромбин III, рекомбинантный TFPI, рекомбинантный активированный протеин С (rhAPC), концентрат протеина С, рекомбинантный растворимый тромбомодулин.

Основные клинические сокращения для таблицы:

aPTT (АЧТВ) — Активированное частичное тромбопластиновое время
Ang II — Ангиотензин II
bio-ADM — Биологически активный адреномедуллин (показатель стабильности эндотелия)
CRH — Катехоламин-резистентная артериальная гипотензия
CXCL9 — Хемокин C-X-C лиганд 9 (маркер эндотелиопатии при IDS)
DIC (ДВС) — Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
EAA — Тест активности эндотоксина
IDS — Сепсис, опосредованный интерфероном-гамма (Interferon-gamma-driven sepsis)
MALS — Синдром, сходный с активацией макрофагов
MFI — Индекс микрососудистого кровотока (при прикроватной SDF-визуализации)
MR-proADM — Среднерегионарный проадреномедуллин (прогностический маркер тяжести шока)
NETs (НВЛ) — Нейтрофильные внеклеточные ловушки
PBR — Перфузируемая пограничная зона (показатель толщины гликокаликса)
sTM — Растворимый тромбомодулин (маркер повреждения эндотелиоцитов)
SvcO2 — Насыщение кислородом центральной венозной крови
TAMOF — Ассоциированная с тромбоцитопенией полиорганная недостаточность
TPE (ТПО) — Терапевтический плазмообмен

Патофизиология сепсиса.

3.1. Дисрегулированный ответ хозяина. Сепсис развивается в результате дезадаптивного ответа организма хозяина на инфекцию, при котором одновременно сосуществуют процессы выраженного гипервоспаления и глубокой иммуносупрессии. Патоген-ассоциированные и повреждение-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs и DAMPs) активируют паттерн-распознающие рецепторы клеток иммунной системы, запуская неконтролируемый системный выброс цитокинов, активацию путей коагуляции и непосредственно клеточное повреждение. Параллельно с этим включаются компенсаторные механизмы, вызывающие иммунное истощение и апоптоз лимфоцитов, что резко повышает восприимчивость пациентов к вторичным нозокомиальным инфекциям и приводит к реактивации латентных вирусов. Именно сосуществование этих противоположно направленных иммунных реакций обусловливает крайнюю гетерогенность клинического течения сепсиса у разных больных.

3.2. Внеклеточные гистоны как DAMP. Внеклеточные гистоны, высвобождающиеся в системный кровоток в процессе гибели клеток и образования нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs), выступают в роли мощных повреждение-ассоциированных молекулярных паттернов (DAMPs) при сепсисе. Они оказывают прямое цитотоксическое действие на эндотелий сосудов, активируют каскад коагуляции и способствуют генерализации системного воспаления. Высокий уровень циркулирующих внеклеточных гистонов рассматривается в качестве перспективного биомаркера для диагностики сепсиса, оценки степени тяжести состояния больных и прогнозирования летальности у пациентов в критическом состоянии. Разработка терапевтических стратегий, направленных на нейтрализацию внеклеточных гистонов, представляет собой одно из перспективных будущих направлений для предотвращения глубокого повреждения эндотелия.

3.3. Иммунная дисфункция и субфенотипы. Дисфункция иммунной системы при сепсисе не является линейным процессом на единой шкале тяжести, а представляет собой спектр биологически гетерогенных субфенотипов (эндотипов). Эти эндотипы отличаются друг от друга траекториями воспалительного ответа, временной динамикой и исходами, что объясняет различную реакцию пациентов на одни и те же терапевтические вмешательства. В клинической практике выделяют три ключевых иммунных субфенотипа:

Синдром, сходный с активацией макрофагов (MALS — Macrophage activation-like syndrome): характеризуется сверхвысоким воспалительным ответом, гиперферритинемией (уровень ферритина сыворотки > 4420 нг/мл) и ассоциирован с крайне высокой ранней летальностью.
Иммунопаралич (SIP — Sepsis-induced immunoparalysis): характеризуется выраженным снижением экспрессии антигена HLA-DR на моноцитах (< 5000 рецепторов на моноцитах CD45/CD14 при уровне ферритина ≤ 4420 нг/мл) и нарушением презентации антигенов, что приводит к рецидивирующим вторичным инфекциям и отсроченной летальности пациентов.
Интерферон-гамма-зависимый сепсис (IDS — Interferon-gamma-driven sepsis): данный клинически значимый эндотип был идентифицирован в масштабном европейском многоцентровом когортном исследовании (анализ 5503 пациентов из 14 когорт), проведенном под руководством Giamarellos-Bourboulis et al..
- Диагностические критерии IDS: оптимальными пороговыми значениями для прогнозирования смертности были определены концентрация интерферона-гамма (IFN-γ) > 3 пг/мл и уровень индуцируемого им цитотоксического хемокина CXCL9 > 2200 пг/мл.
- Эпидемиология и биологическая суть: IDS выявляется примерно у 20% пациентов с сепсисом (согласно критериям Sepsis-3). Биологически IDS представляет собой фенотип с активацией макрофагов, но механистически отличается от классического MALS (степень взаимного перекрывания этих двух когорт составила < 1%).
- Прогностическая значимость: 28-дневная летальность при IDS составляет около 40–43% (уступая по тяжести только MALS) и остается независимым предиктором смерти после поправки на сопутствующие заболевания и тяжесть состояния. Динамическое наблюдение показало, что снижение уровней IFN-γ и CXCL9 в течение первых 72 часов ассоциировано с выживанием больных, тогда как персистирующее повышение CXCL9 указывает на неблагоприятный исход. На данный момент в рамках клинического исследования EMBRACE (NCT06694701) изучается терапевтическая эффективность применения моноклонального антитела эмапалумаб при этом эндотипе.

3.4. Повреждение эндотелия и деградация гликокаликса. Повреждение эндотелиального барьера лежит в основе сосудистой гиперпроницаемости, отека тканей и полиорганной недостаточности при сепсисе. Современная патофизиологическая модель — индуцированная шоком эндотелиопатия (SHINE — Shock-Induced Endotheliopathy) — акцентирует внимание на ключевой роли деградации гликокаликса, процессов микрососудистого тромбообразования и утраты барьерной функции эндотелиоцитов. Ключевыми циркулирующими биомаркерами, коррелирующими с неблагоприятными исходами, служат:

Синдекан-1 — маркер деградации гликокаликса;
Растворимый VE-кадгерин (soluble vascular endothelial cadherin) — маркер разрушения плотных межклеточных контактов эндотелия;
Сфингозин-1-фосфат (S1P).

Клинические исследования демонстрируют, что введение альбумина способствует сохранению целостности эндотелиального барьера путем ингибирования фосфорилирования VE-кадгерина и снижения выраженности повреждения гликокаликса. Таким образом, эндотелиальный пристеночный слой рассматривается как центральное звено патогенеза сепсиса и важнейшая терапевтическая мишень.

Дополнительно в патофизиологии повреждения эндотелия и коагулопатии важнейшее регуляторное значение имеет путь протеина С. Данный путь оказывает сочетанное антикоагулянтное, противовоспалительное и цитопротективное действие. Снижение эндогенной активности протеина С при сепсисе ассоциировано с развитием индуцированной сепсисом коагулопатии (или ДВС-синдрома) и ростом смертности. Мониторинг активности протеина С позволяет своевременно идентифицировать пациентов высокого риска для персонализированных протекторных терапевтических вмешательств.

3.5. Вазоплегия при сепсисе. Септический шок часто протекает с доминированием синдрома вазоплегии, которая характеризуется критическим снижением тонуса сосудов и рефрактерностью (гипореактивностью) к эндогенным и экзогенным катехоламинам. Основными патофизиологическими механизмами вазоплегии являются:

Сверхизбыточная продукция оксида азота (NO);
Дисбаланс простаноидов;
Нарушение сигнальных путей в гладкомышечных клетках сосудов;
Деградация сосудистого гликокаликса.

Вазоплегия не только поддерживает рефрактерную системную гипотензию, но и грубо нарушает перфузию органов на уровне микроциркуляторного русла. Понимание патофизиологии вазоплегического шока как самостоятельного синдрома диктует необходимость перехода к персонализированным гемодинамическим целям и раннему назначению адъювантной терапии, такой как вазопрессин, ангиотензин II или экстракорпоральная гемосорбция в рефрактерных состояниях.

Клиническое ведение.

Внедрение концепции гетерогенности сепсиса оказывает определяющее влияние на подходы к его лечению. В то время как своевременное хирургическое устранение очага инфекции , адекватная эмпирическая антимикробная терапия и гемодинамическая поддержка остаются незыблемым фундаментом лечения, применение исключительно этих мер часто оказывается недостаточным у пациентов с крайне выраженными нарушениями иммунного ответа или тяжелым повреждением эндотелия. Следовательно, стандартные протоколы интенсивной терапии должны рассматриваться как базовый уровень, поверх которого накладываются персонализированные адъювантные вмешательства, соответствующие конкретному биологическому фенотипу пациента.

4.1. Гемодинамическая реанимация: катехоламин-резистентная артериальная гипотензия.

Вазоплегический шок представляет собой патофизиологически обособленный клинический фенотип распределительного шока, развивающийся вследствие сложного взаимодействия между тяжелой эндотелиальной дисфункцией, нарушением сократительного ответа гладкомышечных клеток сосудов и дисрегуляцией нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса. Идентификация данного фенотипа диктует необходимость ухода от шаблонного лечения к персонализации гемодинамических целей и дифференцированному выбору вазопрессорной поддержки.

Гетерогенность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). У пациентов с дистрибутивным (распределительным) шоком наблюдается выраженная неоднородность эндотипов РААС. На сегодняшний день ангиотензин II (Ang II) не рассматривается в качестве препарата первой линии, однако, доказав свою безопасность и высокую физиологическую эффективность, он занимает важное место в качестве адъювантного вазопрессора. Ang II — это естественный эндогенный гормон с эндокринными, аутокринными и паракринными эффектами, который оказывает мощное вазоконстрикторное действие на уровне как артериального, так и венозного русла.
Доказательная база применения Ang II при катехоламин-резистентной гипотензии (CRH):
- Пилотное исследование Chawla et al. подтвердило базовую безопасность и гемодинамическую эффективность внутривенного введения Ang II у пациентов с тяжелым шоком.
- Клиническое исследование III фазы ATHOS-3: 344 пациента с вазоплегическим шоком, рефрактерным к высоким дозам катехоламинов (норадреналин > 0,2 мкг/кг/мин или эквивалент), были рандомизированы в группы Ang II или плацебо. Первичной конечной точкой было достижение увеличения среднего артериального давления (САД/MAP) на ≥ 10 мм рт. ст. от исходного уровня или поддержание САД > 75 мм рт. ст. без увеличения дозы фоновых вазопрессоров. Данная цель была успешно достигнута у 69,9% пациентов в группе ангиотензина II по сравнению с 23,4% в группе плацебо (P < 0,001) при сопоставимой частоте побочных эффектов.
- Анализ времени начала терапии: В поисковом post-hoc анализе исследования ATHOS-3, выполненном Wieruszewski et al., было показано, что инициация инфузии Ang II на этапе относительно невысоких доз норадреналина — при эквивалентной дозе норадреналина (NED ≤ 0,25 мкг/кг/мин) — ассоциирована со значительным повышением вероятности выживания пациентов по сравнению с группой плацебо.
- Субпопуляции с наибольшей эффективностью Ang II:
  1. Пациенты на заместительной почечной терапии (ЗПТ): Post-hoc анализ исследования ATHOS-3 показал, что пациенты, получавшие ЗПТ на момент рандомизации, при лечении Ang II демонстрировали достоверно более высокую частоту восстановления функции почек (прекращения потребности в ЗПТ к 7-му дню) и улучшение выживаемости.
  2. Пациенты с дефицитом Ang II: Больные с исходным соотношением уровней ангиотензина I к ангиотензину II (Ang I/II) ниже медианы имели значительно более высокую выживаемость при терапии Ang II, что указывает на наличие у них исходного абсолютного дефицита выработки эндогенного гормона.
  3. Пациенты с выраженной гиперренинемией: Как продемонстрировали Bellomo et al., концентрация ренина плазмы резко возрастает при тяжелом шоке. Высокий уровень ренина служит маркером функционального дефицита Ang II или десенсибилизации его рецепторов и позволяет точно выделить когорту больных, которые ответят на терапию ангиотензином II максимальным терапевтическим эффектом.
  4. Пациенты с респираторным дистресс-синдромом (ОРДС): ОРДС сопровождается повреждением легочного эндотелия и истощением пула ангиотензинпревращающего фермента (АПФ/ACE), что приводит к блокаде синтеза эндогенного Ang II. Введение экзогенного Ang II у этой категории компенсирует возникший дефицит.
Рекомендованный прецизионный протокол: Гемодинамический эффект и выживаемость больных максимизируются при ранней интеграции Ang II в мультимодальную схему вазопрессорной поддержки, оптимально — при эквивалентных дозах норадреналина < 0,3 мкг/кг/мин.

4.2. Иммуномодулирующая терапия.

Современная иммунотерапия сепсиса переживает концептуальную перестройку. Использование таргетных биологических препаратов, таких как нангиботид (nangibotide) (ингибитор пути TREM-1) и адрецизумаб (adrecizumab) (ненейтрализующее моноклональное антитело к адреномедуллину), демонстрирует безопасность и высокую биологическую активность, но строго в таргетных популяциях, отобранных на основе соответствующих биомаркеров.

Систематический анализ литературы, проведенный Slim et al. (охвативший данные до января 2024 года, 771 исследование: 489 интервенционных и 282 наблюдательных), показал, что подавляющее большинство клинических испытаний различных иммуномодуляторов (включая цитокины, факторы роста, иммуноглобулины, мезенхимальные стволовые клетки и ингибиторы контрольных точек иммунного ответа) окончились неудачей или дали противоречивые результаты. Главная причина этого — применение стратегии «одно лекарство для всех». Примечательно, что лишь в 9% от всех проанализированных клинических исследований применялся персонализированный подход, основанный на предварительной стратификации пациентов по биомаркерам или конкретным субфенотипам.

4.2.1. Анакинра.

Интерес к блокаде рецепторов интерлейкина-1 (IL-1) при септическом шоке возобновился на фоне успехов иммунофенотипирования. Исторические исследования III фазы применения рекомбинантного антагониста рецепторов IL-1 (IL-1ra) при сепсисе не показали снижения смертности в неселективной группе. Однако последующий мета-анализ этих баз данных выявил колоссальный выигрыш в выживаемости у пациентов, имевших признаки сочетанной гепатобилиарной дисфункции и коагулопатии (фенотип MALS).

Клиническое исследование PROVIDE: подтвердило эффективность селективного назначения анакинры пациентам с биомаркер-подтвержденным синдромом, сходным с активацией макрофагов (MALS).
Клиническое исследование ImmunoSep (2026): РКИ, оценивавшее прецизионную стратегию иммунотерапии у пациентов с сепсисом (по критериям Sepsis-3), ассоциированным с пневмонией или бактериемией. Пациенты разделялись на иммунные эндотипы у постели больного на основании уровней ферритина и экспрессии HLA-DR на моноцитах:
1. Субфенотип MALS: определялся при уровне ферритина > 4420 нг/мл.
2. Субфенотип SIP (индуцированный сепсисом иммунопаралич): определялся при уровне ферритина ≤ 4420 нг/мл в сочетании со снижением экспрессии HLA-DR < 5000 рецепторов на CD45/CD14-моноцитах.

Схема терапии: Пациенты с MALS получали внутривенно анакинру, пациенты с SIP — подкожно рекомбинантный человеческий интерферон-гамма (rhIFN-γ); контрольные группы получали соответствующие плацебо (дизайн double-dummy) на протяжении до 15 дней.

Результаты: В анализ вошли 276 пациентов (средний возраст 70 ± 13 лет, исходный балл по шкале SOFA — 9). Первичная конечная точка — клинически значимое разрешение органной дисфункции (снижение среднего балла SOFA на ≥ 1,4 балла к 9-му дню) — была достигнута у 35,1% пациентов в группе персонализированной иммунотерапии по сравнению с 17,9% в группе плацебо (абсолютная разница составила 17,2%, 95% ДИ: 6,8–27,2; P = 0,002). Частота 28-дневной летальности статистически значимо между группами не отличалась.

4.2.2. Интерферон.

Интерферон-гамма (IFN-γ) занимает амбивалентную позицию в патогенезе септического шока, выступая деструктивным медиатором в ранней фазе гипервоспаления и ключевым терапевтическим агентом при поздней иммуносупрессии.

Ранняя фаза (гипервоспаление): избыточная секреция IFN-γ клетками-киллерами (NK), Th1-лимфоцитами и макрофагами стимулирует выработку цитотоксического хемокина CXCL9, который индуцирует апоптоз эндотелиоцитов и клеток паренхимы органов, усугубляя полиорганную недостаточность. Данный каскад лежит в основе интерферон-гамма-зависимого сепсиса (IDS) (распространенность около 20%, летальность 40–43%). В таких условиях терапевтической целью является подавление оси IFN-γ/CXCL9 (например, с помощью моноклонального антитела к IFN-γ — эмапалумаба в рамках текущего исследования EMBRACE, NCT06694701).
Поздняя фаза (иммунопаралич): напротив, фаза иммуносупрессии характеризуется критическим дефицитом эндогенного IFN-γ, что проявляется снижением экспрессии HLA-DR моноцитами, блокадой выработки защитных цитокинов и неспособностью организма к элиминации патогенов.
- Клинические данные: ряд многоцентровых исследований показал, что введение экзогенного rhIFN-γ безопасно восстанавливает плотность рецепторов HLA-DR на моноцитах, санирует очаги инфекции и улучшает исходы у пациентов с подтвержденным иммунопараличом.
- Молекулярный механизм: на доклиническом уровне установлено, что IFN-γ купирует иммунопаралич за счет метаболического перепрограммирования дендритных клеток, индуцируя эффект Варбурга (гликолитическую активацию) через внутриклеточный сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, что полностью восстанавливает их антигенпрезентирующую способность.

4.2.3. Нангиботид.

Семейство рецепторов TREM (триггерные рецепторы, экспрессируемые на миелоидных клетках) играет важнейшую роль в модуляции воспаления при контакте с грамположительными, грамотрицательными бактериями и грибами. Растворимая форма рецептора (sTREM-1) служит признанным диагностическим и прогностическим маркером септического шока.

Нангиботид является специфическим синтетическим пептидным ингибитором пути TREM-1.
Исследование IIb фазы ASTONISH: оценивало эффективность нангиботида у пациентов в состоянии септического шока с фокусом на группу с высоким уровнем sTREM-1. Первичная конечная точка (динамика общего балла SOFA от исходного к 5-му дню) не была достигнута в общей когорте участников.
Прецизионный анализ: при выполнении предопределенного анализа в подгруппе пациентов с исходной концентрацией sTREM-1 ≥ 532 пг/мл было выявлено статистически достоверное и клинически значимое улучшение показателя ΔSOFA на 5-й день на фоне применения высоких доз нангиботида.

4.2.4. Адрецизумаб.

Адреномедуллин (ADM) — пептидный гормон, регулирующий стабильность эндотелиального барьера и сосудистый тонус. При сепсисе наблюдается парадокс: умеренные концентрации ADM защищают эндотелий, но избыточный выброс вызывает тотальную вазодилатацию, стойкую гипотензию, нарастание проницаемости капилляров и полиорганную недостаточность.

Прогностическое значение:
- Уровень биологически активного адреномедуллина (bio-ADM) при поступлении прямо коррелирует с 30-дневной летальностью и тяжестью шока. Пороговое значение bio-ADM > 70 пг/мл надежно разделяет выживших и умерших пациентов, однако оптимальную чувствительность и специфичность показал порог 108 пг/мл (выведенный по индексу Юдена).
- Динамика предшественника адреномедуллина (MR-proADM): снижение его концентрации до целевого уровня ~ 1,65 нмоль/Л в первые 48 часов является надежным предиктором благоприятного исхода. MR-proADM превосходит по прогностической точности прокальцитонин (PCT), С-реактивный белок (СРБ), шкалу SOFA и лактат.
Терапевтическая мишень:
- Адрецизумаб (HAM8101) — ненейтрализующее моноклональное антитело с эпитопной специфичностью к N-концевому участку ADM. Связываясь с гормоном, адрецизумаб не блокирует его полностью, а перераспределяет: он секвестрирует избыток свободного ADM из интерстиция (уменьшая патологическую вазодилатацию), одновременно повышая активность ADM в сосудистом русле, что стабилизирует плотные контакты эндотелия и снижает сосудистую проницаемость.
- Исследование IIa фазы AdrenOSS-2: РКИ у пациентов с септическим шоком и уровнем bio-ADM > 70 пг/мл подтвердило отличную переносимость адрецизумаба и выявило значительную динамику к разрешению полиорганной недостаточности.
- Исследование IIb/III фазы ENCOURAGE: в настоящее время оценивает эффективность адрецизумаба в дозе 4 мг/кг, вводимого немедленно после старта вазопрессоров, с первичной целью снижения 28-дневной летальности и балла SOFA.

4.3. Экстракорпоральное очищение крови при гипервоспалительном фенотипе.

У части пациентов сепсис протекает по сценарию сверхвысокого воспаления или тяжелого эндотоксикоза, сохраняющегося вопреки исчерпанию стандартных мер реанимации. В этой критической ситуации показано применение методов экстракорпоральной гемокоррекции.

4.3.1. Гипервоспаление с высоким цитокиновым фенотипом: гемосорбция цитокинов.

Применение колонок для гемосорбции цитокинов (таких как CytoSorb® или отечественные/зарубежные аналоги HA330) и методов терапевтического плазмообмена (ТПО/TPE) направлено на быстрое снижение концентрации циркулирующих медиаторов воспаления у пациентов с рефрактерным шоком, полиорганной недостаточностью и гиперлактатемией.

Консенсусные критерии инициации. Согласно международным рекомендациям по ведению наиболее тяжелой когорты больных, терапию гемосорбции цитокинов следует начинать как можно раньше — оптимально в первые 12 часов с момента установления диагноза рефрактерного септического/вазоплегического шока, и не позднее 24 часов от момента диагностики шока.
Ограничение метода. На сегодняшний день общепринятый единый лабораторный порог концентрации цитокинов (например, IL-6 или IL-10) для начала или прекращения сорбции не определен, что требует индивидуальной клинико-лабораторной оценки.

4.3.2. Новая парадигма в гемосорбции эндотоксина?

Применение селективной гемоперфузии с использованием полимиксина B (PMX-HA / Toraymyxin®) направлено на связывание циркулирующего липополисахарида (эндотоксина) грамотрицательных бактерий.

Клиническое исследование III фазы TIGRIS (2026). Мультицентровое РКИ с применением байесовского статистического анализа продемонстрировало высокую эффективность PMX-гемосорбции у пациентов с подтвержденным эндотоксическим шоком (отобранных по тесту активности эндотоксина EAA). Было зафиксировано достоверное снижение 28-дневной летальности (отношение шансов, ОШ 0,67). Эффект носил долгосрочный характер: к 90-му дню различие в летальности увеличилось (ОШ 0,54), а показатель NNT (число больных, которых необходимо пролечить для предотвращения одного смертельного исхода) составил всего 8,1.
Группа экстремального эндотоксикоза. Исследования группы Ruiz-Rodríguez et al. показали, что у больных с рефрактерным септическим шоком и экстремальной эндотоксемией (EAA ≥ 0,9) применение колонок с полимиксином B значительно снижает уровень циркулирующего эндотоксина и стабилизирует гемодинамику, однако летальность в этой когорте сверхтяжелых больных остается крайне высокой, что требует сочетанных подходов.

4.3.3. Последовательная гемосорбция.

Поскольку эндотоксикоз и цитокиновый шторм патогенетически тесно взаимосвязаны, изолированное удаление только эндотоксина может быть недостаточным для восстановления иммунного гомеостаза.

Суть концепции: применение последовательной гемосорбции заключается в первоначальном удалении триггера воспаления — эндотоксина (с помощью селективной колонки PMX, Toraymyxin®), с последующим подключением колонки для широкого спектра цитокинов (CytoSorb®).
Целевая группа: пациенты с абдоминальным или генерализованным грамотрицательным сепсисом, находящиеся в состоянии рефрактерного шока с полиорганной недостаточностью, демонстрирующие одновременно экстремально высокие показатели активности эндотоксина (EAA) и гиперцитокинемии (уровни IL-6). Динамический онлайн-мониторинг плазменных уровней IL-6 и IL-10 у постели больного позволяет клиницистам своевременно принимать решение о прекращении экстракорпорального контура.

4.4. Вопросы безопасности и непреднамеренная адсорбция.

Любые методы экстракорпорального очищения крови сопряжены с биологическими рисками и техническими ограничениями, требующими жесткого контроля:

Технические осложнения контура. Одной из частых проблем при проведении PMX-гемосорбции является преждевременное тромбообразование в экстракорпоральном контуре и коагуляция фильтра, что приводит к неполному завершению запланированного сеанса терапии.
Эффект «терапевтического окна». Пациенты, находящиеся вне оптимального терапевтического диапазона по уровню эндотоксина (как со слишком низкими, так и со сверхвысокими значениями EAA, превышающими емкость сорбента), не демонстрируют клинического улучшения, что требует строгого соблюдения критериев включения.
Неселективная адсорбция лекарственных средств. Главным системным риском применения широкоспектральных сорбционных колонок является их низкая селективность. Сорбенты способны непреднамеренно удалять из кровотока жизненно важные эндогенные медиаторы и, что критически важно, сопутствующие фармакологические препараты, включая антибиотики. Это приводит к падению сывороточных концентраций антимикробных препаратов ниже терапевтического окна и несет риск неэффективности этиотропного лечения.
Клиническое решение. При проведении гемосорбции обязательным является внедрение протоколов терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ/TDM) и превентивное увеличение дозировок вводимых антибактериальных препаратов.

Ввиду умеренной степени доказательности существующих мета-анализов, данные методы должны применяться на основе строгого индивидуального отбора пациентов.

Перспективы на будущее.

5.1. Персонализированная медицина и тераностика.

Биологический сдвиг в исследованиях. Будущее научных изысканий и практического ведения пациентов с сепсисом неразрывно связано с отказом от жестких стандартизированных протоколов в пользу индивидуализированной терапии.
Роль омиксных технологий. Развитие высокопроизводительных методов позволяет выявлять уникальные транскриптомные, протеомные и метаболомные сигнатуры. Это помогает классифицировать клинически схожих пациентов на биологически однородные группы.
Концепция тераностики. Интеграция диагностических биомаркеров с таргетными терапевтическими инструментами (theragnostics) открывает возможность реализации главного принципа точной медицины: применение строго определенного терапевтического вмешательства у конкретного пациента в оптимальное время.

5.2. Субфенотипирование и биомаркеры.

Влияние на клинические исходы. Субфенотипирование кардинально изменило представление о гетерогенности сепсиса. Выделение гипервоспалительного и гиповоспалительного иммунных эндотипов продемонстрировало их противоположную реакцию на адъювантную терапию.
Метаболическая стабильность. Выявленные метаболические субфенотипы септического шока характеризуются различной стабильностью во времени и неодинаковым прогностическим влиянием на выживаемость пациентов.
Интегративные маркеры. Ключевыми молекулярными инструментами прикроватной оценки иммунной и эндотелиальной дисфункции служат ферритин, уровень экспрессии HLA-DR на моноцитах, растворимый VE-кадгерин, синдекан-1 и концентрация циркулирующих внеклеточных гистонов. Использование современных аналитических платформ позволяет объединять мультиомиксные данные для прецизионного мониторинга состояния.

5.3. Персонализированные гемодинамические цели.

Отказ от фиксированных целевых показателей. Современная гемодинамическая реанимация эволюционирует от шаблонных ориентиров (таких как поддержание САД строго ≥65 мм рт. ст. и стандартные объемы инфузии) к индивидуализированным целям.
Учет физиологии хозяина. Гемодинамические мишени должны подбираться с учетом возраста пациента, характера сопутствующих заболеваний (например, исходной хронической артериальной гипертензии), состояния сосудистого тонуса и стабильности эндотелиального барьера.
Динамическое титрование. Применение прикроватного мультимодального мониторинга позволяет индивидуально настраивать скорость инфузии и дозы вазопрессоров, достигая адекватной перфузии органов при минимизации риска ятрогенного повреждения.

5.4. Внедрение точной медицины при сепсисе: практическое руководство у постели больного.

Для успешного переноса теоретических преимуществ точной медицины в клиническую практику у постели больного авторы предлагают прагматичный пошаговый алгоритм:

Определение доминирующего «излечимого признака» (treatable trait): клиницист должен идентифицировать ключевое поврежденное звено патогенеза у конкретного пациента, используя доступные биомаркеры: гипервоспаление, иммунопаралич, повреждение эндотелиального барьера, коагулопатию/иммунотромбоз или катехоламин-резистентную вазоплегию.
Обогащение (стратификация) с помощью биомаркеров и физиологических тестов: выделение когорты пациентов, которые ответят на таргетную терапию с максимальной вероятностью.
- Пример с глюкокортикостероидами (ГКС). Ответ на терапию ГКС значительно варьирует у разных транскриптомных субфенотипов и коррелирует со специфическими цитокиновыми соотношениями. Это обосновывает отказ от рутинного назначения гормонов всем пациентам с септическим шоком в пользу таргетного лечения стероид-чувствительных пациентов.
- Пример с антикоагулянтами. Применение активированного протеина С и других препаратов направленного действия на коагуляцию ранее давало противоречивые результаты. Будущие исследования должны фокусироваться строго на пациентах с доказанной тяжелой дисфункцией пути протеина С и фенотипом сепсис-индуцированной коагулопатии, тщательно взвешивая геморрагические риски.
Динамическая переоценка ответа. Биология сепсиса характеризуется высокой временной изменчивостью, что требует постоянного лабораторного и клинического мониторинга для своевременной коррекции или отмены адъювантной терапии.

Прикладной протокол индивидуализации САД (MAP challenge / Тест артериального давления). У постели больного авторами рекомендуется проведение короткого физиологического теста для подбора персонализированного гемодинамического профиля.
- Методика: Первичная цель САД на уровне ~65 мм рт. ст. принимается за исходную. Затем пациенту проводят кратковременное контролируемое повышение целевого САД (путем увеличения инфузии вазопрессоров) при непрерывном прикроватном мониторинге суррогатных маркеров тканевой перфузии: темпа диуреза, уровня сознания и времени наполнения капилляров (перфузии кожи).
- Интерпретация: Если на фоне более высоких цифр САД перфузия тканей достоверно улучшается, данный индивидуальный целевой показатель фиксируется в качестве терапевтической мишени. При отсутствии клинического ответа или появлении признаков непереносимости (например, тахиаритмии) целевое давление немедленно возвращают к исходному уровню. Это предотвращает избыточное токсичное воздействие вазопрессоров на ми2кроциркуляцию.

Заключение.

Осознание биологической гетерогенности сепсиса. Сепсис и септический шок больше не могут рассматриваться как монолитные патологические состояния с универсальным течением. В современной медицинской науке и практике они всё глубже признаются как крайне гетерогенные синдромы, развитие и исход которых определяются индивидуальными иммунными, эндотелиальными и метаболическими траекториями каждого конкретного пациента.
Крах концепции «универсального» лечения. Традиционные подходы, предполагающие применение шаблонных протоколов лечения ко всей популяции реанимационных больных без учета их индивидуальных биологических характеристик (стратегия «одно лекарство для всех»), исчерпали свой потенциал. Дальнейший прогресс в снижении летальности при сепсисе невозможен без отхода от унифицированных стандартов терапии.
Переход к фенотип-ориентированной прецизионной терапии. Авторы статьи убедительно обосновывают концептуальный сдвиг в сторону разработки и клинического внедрения персонализированных, биологически обоснованных и фенотип-ориентированных адъювантных стратегий. Эти инновационные методы лечения (такие как таргетная иммуномодуляция, селективная гемосорбция, персонализированная вазопрессорная поддержка и стабилизация эндотелия) должны накладываться в виде индивидуальных терапевтических слоев поверх базового стандарта оказания помощи (инфузионной терапии, антибиотиков и хирургического контроля очага).
Вектор будущих исследований. Ключевым условием для успешной трансляции фундаментальных научных открытий в повседневную клиническую практику у постели больного является проведение перспективных рандомизированных клинических испытаний, управляемых биомаркерами. Только такие исследования, основанные на жестком предварительном отборе пациентов по конкретным эндотипам и суррогатным биологическим мишеням, способны трансформировать глубокое понимание молекулярных механизмов патогенеза в воспроизводимое и статистически достоверное улучшение выживаемости и долгосрочных исходов у пациентов в критическом состоянии.