Недавние прорывные исследования из JAMA: новые идеи по лечению и профилактике инфекций по всему миру (обзор сессии ESCMID Global 2026)

Обзор сессии ESCMID Global 2026 «Недавние прорывные исследования из JAMA: новые идеи по лечению и профилактике инфекций по всему миру» (JS001 – Late-breaking research from JAMA: novel insights on treating and preventing infections around the world).

Доклад 1: Амоксициллин/клавуланат в сравнении с амоксициллином при остром синусите у взрослых.

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представил доктор Тим Сэвидж (Tim Savage), преподаватель отделения фармакоэпидемиологии Бригамской и женской больницы (Гарвардский университет) и детский врач-инфекционист Бостонской детской больницы (США). Исследование было опубликовано в журнале JAMA в день проведения доклада.

Актуальность: проблема выбора первой линии терапии.

Среди всех амбулаторных инфекционных заболеваний острый синусит является одной из главных причин назначения антибиотиков — в США взрослым выписывается около 4 миллионов рецептов ежегодно. Несмотря на такое огромное бремя, в клинической практике до сих пор нет единого мнения о том, что должно быть препаратом первой линии: амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.

• Патогенетическое обоснование: Тремя наиболее часто выделяемыми бактериями при синусите являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Поскольку H.influenzae и все изоляты Moraxella способны вырабатывать бета-лактамазы, теоретически ингибиторозащищенный пенициллин (амоксициллин/клавуланат) должен быть более эффективен. Однако надежных клинических данных для подтверждения этого факта у взрослых пациентов до настоящего времени не было.

Дизайн и методология исследования.

Исследователи провели масштабный ретроспективный анализ с использованием национальной коммерческой базы данных MarketScan (США).

• Популяция: Взрослые пациенты в возрасте до 65 лет с амбулаторным диагнозом острого синусита. Из первоначальной выборки в 126 млн человек были исключены пациенты, принимавшие антибиотики в предыдущие 30 дней, госпитализированные, имеющие хронические заболевания пазух или сопутствующие диагнозы (например, стрептококковый фарингит или острый средний отит), а также те, кто получил плановую вакцинацию в день визита.
• Сравниваемые группы:
  1. Амоксициллин/клавуланат (стандартная доза): 875 мг амоксициллина / 125 мг клавуланата дважды в день.
  2. Амоксициллин (стандартная доза): 875 мг дважды в день или 500 мг трижды в день.
• Методология выравнивания: Использовался метод псевдорандомизации (propensity score matching) в соотношении 1:1 по примерно 60 клиническим и демографическим ковариатам для устранения систематической ошибки. Для оценки относительного риска (RR) применялась модифицированная пуассоновская регрессия.
• Конечные точки:

• • Первичная (Неудача лечения): Назначение нового антибиотика без повторного визита в клинику (например, по звонку врача); повторный амбулаторный визит с диагнозом синусита и сменой антибиотика; обращение в отделение неотложной помощи (ОНП) или госпитализация по поводу синусита или его осложнений (эпидуральный абсцесс, менингит, орбитальный целлюлит).
  • Вторичные: Нежелательные явления, связанные с антибиотиками, в течение 14 дней (анафилаксия, диарея, сыпь); вторичные инфекции в течение 90 дней (кандидоз, инфекция Clostridioides difficile).

Характеристика когорты.

После применения критериев исключения в исследование вошел 521 000 пациентов, из которых около 80% изначально получили амоксициллин/клавуланат.

• После проведения псевдорандомизации (1:1 matching) в финальную когорту вошли по 117 000 пациентов в каждой группе.
• Группы были идеально сбалансированы (абсолютная стандартизированная разница менее 0,1), включая выравнивание по исходно различающимся параметрам: сопутствующему назначению пероральных глюкокортикостероидов (около 15% в группе амоксиклава исходно) и длительности курса (частота 7-дневных курсов против 10-дневных).

Результаты исследования (клинические исходы).

1. Неудача лечения (первичная конечная точка). В подобранной когорте частота неудач лечения была практически идентичной и статистически незначимой в абсолютном выражении:

Исход	Амоксициллин/клавуланат	Амоксициллин	Статистика (Относительный риск / Разница рисков)
Общая частота неудач лечения	3,0%	3,1%	RR = 0.96; Разница рисков (RD) = -0,1%
Назначение нового антибиотика без визита (самая частая причина)	Встречалось незначительно чаще	Встречалось реже	NNT = 555 (нужно пролечить 555 пациентов амоксициллином, чтобы предотвратить 1 случай заочной смены препарата)
Повторный визит в клинику со сменой антибиотика	Встречалось реже	Встречалось чаще	RR = 0.73; RD = -0.3%. NNT = 333 (клинически незначимо)
Госпитализация или обращение в ОНП	<0,1%	<0,1%	Абсолютная разница составила всего 0,01% (крайне редкое событие)

Логическое объяснение спикера: Чуть более частая заочная смена антибиотика в группе амоксициллина/клавуланата (через аптеку) может быть связана не с клинической неэффективностью, а с плохой переносимостью препарата (побочными эффектами со стороны ЖКТ) и желанием пациента переключиться на другой препарат.

2. Безопасность и вторичные инфекции.

• Острые побочные эффекты (до 14 дней): Не было выявлено статистически значимой разницы в частоте обращений по поводу сыпи, аллергических реакций или желудочно-кишечных симптомов.
• Отсроченные вторичные инфекции (до 90 дней): Наблюдалось четкое расхождение кривых. В группе амоксициллина/клавуланата был зафиксирован более чем двукратный рост риска вторичных инфекций по сравнению с амоксициллином (преимущественно за счет грибковых инфекций / кандидоза; случаи инфекции C. difficile были редкими в обеих группах).

Главный клинический вывод.

Прямая цитата спикера: «В заключение, стандартная доза амоксициллина может быть предпочтительным средством первой линии для взрослых с неосложненным острым синуситом».

Сессия вопросов и ответов (Q&A).

1. Проблема наблюдательного дизайна и необходимость РКИ:
   • Вопрос (Стив Тонг, Мельбурн): Учитывая наблюдательный характер исследования, остаются ли проблемы с определением причинно-следственных связей? Нужно ли нам РКИ, или пора менять клиническую практику прямо сейчас?
   • Ответ (Т. Сэвидж): РКИ и базы данных дополняют друг друга (базы оценивают обращения за медпомощью, а РКИ — ежедневные симптомы). Однако огромный размер выборки и серия анализов чувствительности (включая многомерную псевдорандомизацию — high-dimensional propensity scores) доказывают, что при сужении спектра терапии до амоксициллина не возникает никаких тревожных сигналов по безопасности (крупных неудач лечения). «Я готов изменить свою практику на основе этого исследования», — заявил спикер.
2. Дифференциация вирусных и бактериальных синуситов:
   • Вопрос: Как долго длились симптомы до назначения (7–10 дней)? Если меньше, возможно, антибиотик вообще не играл роли, так как это была вирусная инфекция?
   • Ответ (Т. Сэвидж): База данных не позволяет узнать, был ли у пациента синусит по типу «двойного ухудшения» или просто затяжные симптомы согласно критериям IDSA. Очевидно, что часть когорты имела вирусную инфекцию. Однако использование псевдорандомизации (выравнивание по частоте обращений за помощью и тяжести) и использование контрольных исходов с отрицательным результатом нивелировали это влияние между двумя группами.
3. Влияние на клинические паттерны:
   • Спикер отметил, что в США существуют региональные различия (на юге и в сельской местности антибиотики широкого спектра используются чаще, возможно, из-за опасений врачей, что пациент не сможет оперативно вернуться на повторный прием в случае неудачи лечения).

Доклад 2: Долгосрочные когнитивные способности и академическая успеваемость после перенесенной в детстве тяжелой малярии

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представил доктор Чанди Джон (Chandy John) из Индианского университета (США). Он выступил от имени международной исследовательской группы, включающей коллег из Университета Макерере (Уганда), Министерства здравоохранения Уганды и Бергенского университета. Исследование является частью масштабного и длительного проекта MIND (Malarial Impact on Neurobehavioral Development).

Актуальность и предыстория (парадоксы тяжелой малярии).

Ежегодно в мире регистрируется более 280 миллионов случаев малярии и более 600 000 смертей, 75% из которых приходятся на африканских детей в возрасте до 5 лет. Доклад сфокусирован на двух самых частых формах:

1. Церебральная малярия (CM): Самая смертоносная форма. Определяется как кома неизвестной этиологии у ребенка с наличием Plasmodium falciparum в мазке крови.
2. Тяжелая малярийная анемия (SMA): Самая частая форма тяжелой малярии (более 1 млн детей в год), имеющая более низкую смертность. Определяется как паразитемия при уровне гемоглобина < 50 г/л.

Начиная с 2003 года, группа доктора Джона провела три последовательных исследования, которые выявили:

• Церебральная малярия предсказуемо приводит к когнитивным нарушениям через 2 года после эпизода.
• Неожиданное открытие: Тяжелая малярийная анемия (SMA), при которой классически отсутствуют неврологические симптомы, также вызывает когнитивные нарушения.
• Второй парадокс: Другие формы тяжелой малярии (респираторный дистресс, прострация и малярия с осложненными судорогами) не ассоциированы с долгосрочным когнитивным дефицитом, несмотря на наличие судорог.

Дизайн исследования и методология (когорта MIND).

Целью текущего этапа проекта MIND было выяснить, сохраняются ли эти нарушения в долгосрочной перспективе (в старшем детском и подростковом возрасте).

• Дизайн: Проспективное когортное исследование. Участники из предыдущих испытаний находились и обследовались через период от 4 до 15 лет (в среднем через 8,4 года) после эпизода тяжелой малярии.
• Удержание когорты: Исследовательской команде удалось найти и обследовать феноменальные 75% пациентов из оригинальной когорты спустя почти десятилетие (98% найденных согласились на участие).
• Популяция: На момент первичного эпизода малярии средний возраст детей составлял 2,7 года; на момент текущего обследования — 11,1 года. 56% составили мальчики (что отражает более высокую частоту тяжелой малярии у мальчиков в Уганде).
• Контрольная группа: Дети из тех же местных сообществ (из тех же районов или даже домохозяйств) для минимизации влияния социоэкономических факторов.
• Методы оценки: Использовались валидированные для Африки нейропсихологические тесты:
  • Kaufman Assessment Battery for Children (когнитивные функции).
  • TOVA (оценка внимания).
  • Wide Range Achievement Test 4 / WRAT-4 (академическая успеваемость).
• Статистика: Линейная регрессия z-оценок (z-scores), скорректированных по возрасту и базирующихся на результатах здоровых детей из того же сообщества.

Результаты: Долгосрочные исходы (в среднем через 8,4 года).

1. Когнитивные функции и внимание: Проблемы с когницией, обнаруженные через 1–2 года после инфекции, стойко сохранились и через 8 лет.

• Для церебральной малярии (CM) снижение составило -0,4 z-score.
• Для тяжелой анемии (SMA) снижение составило -0,3 z-score.
• Клинический эквивалент: Это транслируется в безвозвратную потерю примерно от 4 до 7 баллов IQ.
• Внимание: В отличие от более ранних данных, долгосрочных проблем с концентрацией внимания (по тесту TOVA) выявлено не было.

2. Академическая успеваемость:

• Чтение: Никаких статистически значимых различий в навыках чтения выявлено не было.
• Математика: Выявлены строгие и статистически значимые ухудшения математических навыков как у детей, перенесших CM, так и у перенесших SMA.
• Другие формы: Подтверждено, что перенесенные малярия с судорогами, прострация или респираторный дистресс не оказывают никакого влияния ни на когнитивные, ни на академические исходы.

Клинические предикторы (факторы риска).

Особый интерес представлял поиск острых маркеров, которые могут предсказать долгосрочный дефицит. Исследователи выявили три ключевых патологических фактора во время острой фазы болезни, которые строго ассоциированы с плохим когнитивным исходом 8 лет спустя:

1. Гиперурикемия.
2. Острое повреждение почек (ОПП): Было дополнительно и независимо ассоциировано с худшими показателями как в чтении, так и в математике.
3. Повышенный уровень ангиопоэтина-2: Маркер тяжелой эндотелиальной дисфункции.

Примечание по терапии: Смена национальных протоколов лечения (использование хинина или артемизинина в острую фазу) не оказала никакого влияния на долгосрочные когнитивные исходы.

Выводы спикера

• Церебральная малярия и тяжелая малярийная анемия связаны с долгосрочным когнитивным дефицитом и снижением успеваемости по математике через 4-15 лет после перенесенного эпизода.
• Наличие ОПП, гиперурикемии и дисфункции эндотелия (высокий Ang-2) в острой фазе позволяет идентифицировать детей, которым требуется ранняя нейрореабилитация.

Сессия вопросов и ответов (Q&A)

1. О кумулятивном (аддитивном) эффекте инфекций:
   • Вопрос (Ванс Фаулер, Университет Дьюка): Является ли этот эффект аддитивным? Ухудшится ли ситуация, если ребенок перенесет тяжелую малярию или анемию повторно?
   • Ответ (Ч. Джон): Проверить это статистически сложно, так как истинная церебральная малярия почти никогда не повторяется. Однако данные длительного наблюдения показывают, что любые повторные эпизоды малярии (даже нетяжелой) усугубляют дефицит. Аддитивный эффект безусловно существует.
2. О роли острого повреждения почек (ОПП):
   • Вопрос (Эмма, Копенгаген): Каков механизм связи ОПП с неврологическими проблемами? Это из-за накопления не выведенных токсинов или это эффект “случайного свидетеля”?
   • Ответ (Ч. Джон): Механизм двоякий. Во-первых, ОПП усугубляет гиперурикемию (которая является независимым токсичным фактором). Во-вторых, активно изучается так называемая “ось мозг-почки”, где повреждение почек нарушает транспорт специфических растворенных веществ в головной мозг, однако точные патофизиологические механизмы еще предстоит доказать.
3. О глобальной профилактике:
   • Вопрос (К. Биббинс-Доминго): Что сейчас происходит в сфере профилактики, чтобы предотвратить эти катастрофические последствия для детей?
   • Ответ (Ч. Джон): За последние 20 лет благодаря диагностике, лекарствам и надкроватным сеткам с инсектицидами заболеваемость малярией резко упала. Однако с 2019 года этот прогресс остановился. Главные причины: устойчивость комаров к инсектицидам в сетках и растущая резистентность паразита к препаратам артемизинина. Главная надежда сегодня возлагается на внедрение малярийных вакцин. Хотя они не идеальны (эффективность около 30–40%), в масштабах Африки это спасет колоссальное количество жизней и умов.

Доклад 3: Фармакокинетика далбаванцина при осложненной бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus (вторичный анализ РКИ DOTS).

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представил доктор Том Холланд (Tom Holland) из Университета Дьюка (Duke University, США), выступая от имени Группы лидеров по борьбе с антибактериальной резистентностью (ARLG). Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения (NIH). Выступление посвящено заранее запланированному фармакокинетическому (ФК) анализу пациентов, получавших далбаванцин в рамках знакового клинического испытания DOTS.

Актуальность и базовое исследование (DOTS RCT).

Для понимания контекста спикер кратко напомнил результаты оригинального исследования DOTS (опубликовано в JAMA в сентябре 2023 года).

• Концепция DOTS: Пациенты с осложненной бактериемией, вызванной золотистым стафилококком (Staphylococcus aureus), которые первоначально получали стандартную внутривенную (ВВ) терапию и очистили кровоток (от 72 часов до 10 дней), рандомизировались в две группы для завершения курса лечения:
  1. Стандартная ВВ терапия (в зависимости от того, MSSA это или MRSA).
  2. Далбаванцин (две дозы по 1500 мг с интервалом в одну неделю).
• Результаты оригинального испытания: Далбаванцин не показал превосходства (superiority) по первичной порядковой шкале исходов (DOOR), однако успешно достиг критериев не меньшей эффективности (non-inferiority) с частотой клинического излечения 73% против 72% в группе стандартной ВВ терапии.
• Обоснование дозы: Доза в две инфузии по 1500 мг изначально выбиралась на основе мышиной модели. Ожидалось, что такая схема обеспечит терапевтические уровни общего и свободного (не связанного с белками) препарата значительно выше МПК стафилококка в течение 6 недель. При этом предполагалось, что связывание с белками составляет 93%.

Дизайн и методология ФК-исследования (вторичный анализ).

• Цели: Охарактеризовать фармакокинетику общего и свободного далбаванцина, выявить факторы пациента, влияющие на вариабельность, и оценить связь между экспозицией препарата и клиническим успехом или неудачей.
• Популяция: Из 100 пациентов, рандомизированных для получения далбаванцина, у 97 были доступны образцы для ФК. В финальный анализ вошли 93 пациента, которые были живы и не имели инфекционных осложнений в первые несколько недель (чтобы исключить ранние неудачи, не связанные с недостаточной концентрацией препарата).
• Отбор проб: Образцы забирались в день первой дозы, перед второй дозой (день 8), а также на 22-й, 42-й и 70-й дни.
• Методология моделирования: Использовался подход нелинейного моделирования смешанных эффектов (трехкамерная модель с вводом нулевого порядка и элиминацией первого порядка) для одновременной оценки общих и несвязанных концентраций.

Результаты: связывание с белками и экспозиция.

Первое ключевое открытие касалось степени связывания препарата с белками плазмы, которая оказалась значительно выше, чем считалось ранее:

• Далбаванцин является высокосвязанным с белками препаратом (более 99%). Около 90% образцов имели долю свободного (несвязанного) препарата менее 1%.
• На поздних сроках свободный препарат практически не определялся: к 42-му дню у 75% пациентов концентрация свободного препарата была ниже предела количественного определения (LOQ), а к 70-му дню — у 98%.
• Уровень креатинина не был связан с долей свободного препарата, однако наблюдалась умеренная обратная связь с уровнем альбумина (чем выше альбумин, тем ниже доля свободного препарата).

Результаты: связь между экспозицией и клиническим успехом.

Исследователи проанализировали концентрацию общего препарата на 22-й день и общую площадь под кривой (AUC) с 0 по 22 день.

Ключевая логическая закономерность:

1. Пациенты, достигшие клинического успеха, имели в среднем более высокие уровни далбаванцина на 22-й день и более высокую общую AUC, чем пациенты с клинической неудачей.
2. При разделении пациентов на терцили (трети) по уровню экспозиции (низкая, средняя, высокая), группа с самой высокой экспозицией продемонстрировала самые высокие показатели клинической эффективности.
3. Вывод: Клиническая эффективность повышается по мере увеличения экспозиции далбаванцина.

Пороговое значение (сut-off) для клинического успеха: Исследователи определили эксплораторный порог концентрации общего препарата на 22-й день, который наилучшим образом разделял пациентов с успехом и неудачей:

Концентрация далбаванцина (Общая, на 22-й день)	Частота клинического успеха	Комментарий
Выше 32 мкг/мл	> 95% (29 из 30 пациентов)	Оптимальная терапевтическая концентрация.
Ниже 32 мкг/мл	~ 70% (ниже примерно на 25 абсолютных процентов)	Сопоставимо с общим показателем успеха в исследовании (68%), но значительно хуже группы с высокой экспозицией.

• Данный тренд был стабильным во всех подгруппах (MSSA против MRSA, локализация инфекции, длительность бактериемии до рандомизации). При этом более высокие концентрации не сопровождались увеличением токсичности или проблем с безопасностью.

Клинические перспективы и выводы.

• Главный вывод спикера: «Схема [из двух доз] является рабочей. В РКИ она показала эквивалентные результаты по сравнению с ВВ терапией. Но то, что мы потенциально можем сделать на основе этих данных — это оптимизировать или улучшить результаты для наших пациентов с помощью чуть более персонализированной терапии».
• Перспектива внедрения: Некоторым пациентам может быть полезна третья доза далбаванцина. Это может делаться эмпирически, на основе моделей прогнозирования (для тех, у кого ожидается низкая экспозиция), или под контролем терапевтического лекарственного мониторинга (TDM) — путем измерения уровня препарата на 22-й день.
• Ограничение: Данные носят исследовательский характер, так как пациенты не рандомизировались по уровню экспозиции. Интенсификация дозы требует отдельного клинического испытания.

Сессия вопросов и ответов (Q&A)

1. О причинах неудач и резистентности:
   • Вопрос (С. Жир, Мельбурн): Были ли неудачи связаны с микробиологически подтвержденными рецидивами и развитием резистентности к далбаванцину в группе с низкой экспозицией?
   • Ответ (Т. Холланд): Резистентность развилась только у одного пациента. Важно то, что все инфекционные осложнения происходили поздно (после 42-го дня). Это биологически подтверждает гипотезу о том, что для излечения необходимы длительные терапевтические уровни препарата, и их раннее падение ведет к поздним рецидивам (или необходимости повторных операций).
2. О дозировании при почечной недостаточности:
   • Вопрос: Было ли достаточно пациентов с почечной недостаточностью, чтобы оправдать применяемое в инструкции снижение дозы?
   • Ответ (Т. Холланд): Пациентов для точного вывода не хватило, но, вероятно, всем следует назначать полную дозу 1500 мг (без снижения при падении СКФ, если пациент не на диализе). На другом конце спектра — пациенты с усиленным почечным клиренсом, которые выводили препарат слишком быстро и имели самую низкую экспозицию.
3. Об уровне альбумина и “калькуляторе” дозы:
   • Вопрос: Существует ли конкретный порог уровня альбумина (например, 25), ниже которого следует назначать третью дозу?
   • Ответ (Т. Холланд): Альбумин моделировался как непрерывная переменная, единого порога нет. Однако команда создала математическую модель, в которую можно ввести показатели СКФ (GFR) и альбумина пациента, чтобы заранее спрогнозировать его экспозицию на поздних этапах. Это позволит выявлять тех, кому потребуется интенсификация терапии.
4. О систематической ошибке:
   • Вопрос (Йонас, Швеция): Учитывали ли вы такие факторы, как ожирение, и не является ли низкий уровень альбумина просто маркером более тяжелого состояния больного, что само по себе ведет к неудаче лечения?
   • Ответ (Т. Холланд): Все ковариаты вносились в модель. Спикер честно признал риск систематической ошибки: низкий уровень альбумина действительно может быть маркером плохого прогноза независимо от уровня препарата. Однако сильная ассоциация между концентрацией и успехом сохраняет свою значимость. Различий по возрасту (пожилые против молодых) выявлено не было.

Доклад 4: Быстрое определение чувствительности к антимикробным препаратам для грамотрицательных бактерий (исследование FAST).

ФИО спикера и контекст выступления: Заключительный доклад секции представила доктор Рут (Ruth) из Университета Вандербильта (Vanderbilt University, США). Выступление прошло от имени Группы лидеров по борьбе с антибактериальной резистентностью (ARLG). Доклад посвящен результатам многоцентрового рандомизированного клинического испытания FAST, оценивающего клиническую эффективность внедрения методов быстрого определения чувствительности бактерий к антибиотикам. Исследование было опубликовано в журнале JAMA в день презентации.

Актуальность и обоснование.

Инфекции кровотока, вызванные грамотрицательными бактериями, сопровождается высокой смертностью (30% и выше) в случае назначения неэффективного лечения.

• Проблема: Традиционная оценка культуры крови занимает 2 и более дней с момента получения первого положительного результата до идентификации микроорганизма и получения финальной антибиотикограммы. В это время пациенты получают эмпирическую терапию. Неэффективная терапия ведет к плохим исходам, а избыточно широкая — к побочным эффектам и росту резистентности.
• Хотя на рынке существует множество новых быстрых тестов, они значительно дороже стандартных методов, а их реальное клиническое влияние оставалось неясным (предыдущие исследования были наблюдательными или недостаточно мощными, и не проводились в регионах с высокой резистентностью). В данном испытании оценивалась не лабораторная точность теста, а именно клиническое влияние его внедрения на исходы пациентов.

Дизайн и методология исследования (FAST Trial).

• Тип исследования: Прагматичное рандомизированное клиническое испытание (РКИ). Рандомизация 1:1. Проводилось в течение 1,5 лет (декабрь 2023 – май 2025).
• Локации: 7 клинических центров в Греции, Индии, Израиле и Испании. Эти регионы были выбраны специально из-за крайне высокого бремени антимикробной резистентности грамотрицательных возбудителей. В 6 из 7 центров исследование проводилось с отказом от информированного согласия, чтобы позволить внедрить тест немедленно при выявлении положительной культуры.
• Популяция: Госпитализированные пациенты с положительной культурой крови (с выявлением грамотрицательных палочек по Граму). Рандомизация проводилась в течение 16 часов. Исключались пациенты с положительными посевами за последние 7 дней, умершие до рандомизации или с визуально смешанной флорой.
• Вмешательство (группы):
  1. Группа быстрого тестирования (Rapid AST): Быстрая идентификация микроорганизма с помощью масс-спектрометрии  + фенотипическое определение чувствительности с помощью VITEK REVEAL (оценка изменения летучих органических соединений в присутствии антибиотиков, время выполнения: 5–7 часов).
  2. Контрольная группа (Standard AST): Стандартные методы идентификации и тестирования (различались в зависимости от центра).

• • Примечание: В обеих группах результаты оценивались командой по контролю за использованием антимикробных препаратов (antimicrobial stewardship team).

Конечные точки:

• Первичная: Порядковая шкала желательности исходов — DOOR (Desirability of Outcome Ranking) на 30-й день.
  • Наилучший исход: Жив без неблагоприятных событий.
  • Промежуточный: Жив, но с 1–3 неблагоприятными событиями (неуспешная выписка, отсутствие клинического ответа, внутрибольничная инфекция, инфекция C. difficile, почечная недостаточность).
  • Наихудший исход: Смерть.
• Вторичные: Смертность, длительность госпитализации, параметры использования антибиотиков (время до оптимальной терапии).

Характеристика пациентов.

Всего было рандомизировано 899 субъектов (450 в группу быстрого тестирования, 449 в группу стандартного).

• Клинические и демографические характеристики были сбалансированы. Около 50% пациентов были из Греции, треть — из Израиля. Около 25% пациентов были иммунокомпрометированы, около 50% имели внутрибольничные инфекции.
• Уровень резистентности (критически важно): У 41-45% пациентов инфекции были вызваны возбудителями, устойчивыми к цефалоспоринам или карбапенемам.
• На момент включения в исследование около 62-63% пациентов уже получали эффективную эмпирическую антибиотикотерапию.

Результаты: клинические исходы и управление антибиотиками

1. Первичная конечная точка (DOOR):

• Вероятность достижения более благоприятного исхода по шкале DOOR в группе быстрого тестирования по сравнению со стандартной составила 48,8% (95% ДИ пересекал 50%).
• Вывод: Быстрое тестирование не продемонстрировало превосходства (superiority) над стандартным по первичной клинической конечной точке.
• Общая смертность не различалась (23% против 24%), медиана длительности пребывания в больнице (LOS) также была идентичной в обеих группах.

2. Вторичные точки (управление терапией): Несмотря на отсутствие различий в общих исходах, быстрое тестирование радикально изменило клинические решения:

Параметр	Разница в пользу быстрого тестирования (Rapid AST)
Время до эскалации / деэскалации антибиотика	Происходило на 14 часов быстрее, чем в контрольной группе.
Рекомендации группы контроля	Давались значительно чаще (разница почти в 18 процентных пунктов).
Соблюдение рекомендаций лечащими врачами	Было значительно выше (разница в 15 процентных пунктов).

3. Подгрупповой анализ (пациенты с антибиотикорезистентностью): Самые выраженные преимущества от быстрого теста получили пациенты с резистентными инфекциями:

• Карбапенем-резистентные инфекции: В группе быстрого тестирования медиана времени до назначения эффективной терапии была на 18 часов быстрее. Смена антибиотика происходила на 29 часов быстрее. К 30-му дню достоверно меньше пациентов оставались в больнице (разница 13 процентных пунктов).
• Цефалоспорин-резистентные инфекции: Наблюдалось сокращение времени госпитализации (LOS) на 3 дня (тенденция, близкая к статистической значимости) и ускорение смены терапии на 23 часа.
• Оценка адекватности терапии: Пациенты в группе быстрого тестирования переходили из категории неадекватного лечения (недолечивание или избыточное лечение) в категорию оптимальной терапии подавляющем большинстве случаев в первые 12–24 часа, чего не наблюдалось в контрольной группе.

Ограничения и выводы.

• Ограничения: гетерогенность госпиталей (разные базовые уровни резистентности и алгоритмы работы команд stewardship); 20% микроорганизмов не входили в панель быстрого теста; вмешательство было комплексным (тест + работа клифармакологов), что не позволяет оценить только работу самого прибора. Главное ограничение: для быстрого теста AST клинике все равно требуется быстрая масс-спектрометрия (MALDI-TOF) для первичной идентификации возбудителя, что доступно не везде.
• Выводы спикера: хотя исследование не достигло первичной конечной точки по шкале DOOR для общей популяции пациентов, внедрение быстрого тестирования привело к более быстрому назначению таргетной терапии, более качественному контролю за антибиотиками и показало обнадеживающие результаты сокращения госпитализаций у пациентов с инфекциями, вызванными штаммами с множественной лекарственной устойчивостью (MDR).

Сессия вопросов и ответов (Q&A)

1. О режиме работы лабораторий:
   • Вопрос: Работали ли ваши лаборатории 24/7 для оперативной обработки посевов крови?
   • Ответ (Рут): Не все. Некоторые центры включали пациентов только в дневную смену, чтобы команды антимикробного контроля были на месте и могли сразу среагировать на результат. Это отражает прагматичный дизайн исследования — адаптацию под реальные условия клиник.
2. Об исходах у пациентов с изначально неадекватной терапией:
   • Вопрос: Вы анализировали ту часть пациентов (около 40%), которые со старта получали неправильный антибиотик?
   • Ответ: Да. В этой подгруппе эскалация до спасительной терапии происходила на 27 часов раньше при использовании быстрого теста. Однако статистической разницы в клинических исходах (смертности) доказать не удалось из-за потери статистической мощности при сужении выборки.
3. О клинической применимости и рентабельности:
   • Вопрос (Стив Тонг): Тесты дорогие. Планируете ли вы анализ экономической эффективности? Где место этому тесту в реальной практике?
   • Ответ (Рут): Да, экономический анализ — наш следующий шаг. Главный вывод: если применять быстрые дорогие тесты для всех пациентов подряд (большинство из которых имеют чувствительную флору), это вряд ли будет рентабельным и не покажет клинической пользы. Вероятно, в реальной практике такие технологии следует таргетно применять в обогащенных популяциях риска (в отделениях реанимации, у пациентов с иммунодефицитом или там, где ожидается инфекция MDR-штаммами).