Понимание, оценка и лечение нарушений иммунной системы, эндотелия и гемостаза при бактериальном сепсисе (конспект статьи)

Конспект статьи  «Понимание, оценка и лечение нарушений иммунной системы, эндотелия и гемостаза при бактериальном сепсисе» (Girardis M. et al. Understanding, assessing and treating immune, endothelial and haemostasis dysfunctions in bacterial sepsis. Intensive Care Medicine 2024; 50:1580)

Данный обзор посвящен комплексному анализу патофизиологических механизмов, определяющих сложное взаимодействие между иммунной дисфункцией, эндотелиальной дисфункцией и коагуляцией при сепсисе, с акцентом на их клиническое значение, методы оценки и потенциальные терапевтические вмешательства.

1. Введение.

• Взаимодействие между иммунной реакцией, коагуляцией и эндотелием является фундаментальной частью регулируемого (физиологического) ответа организма на инфекцию.
• Для успешного устранения инфекции необходимо эффективное “командное взаимодействие” этих трех сложных систем.
• Если это взаимодействие становится рассинхронизированным, это описывается как “дисфункция ответа организма” (dysregulated host response). Этот термин широко используется с момента изменения определения сепсиса в 2016 году.
• Нарушение ответа организма характерно не только для сепсиса, но и для других критических состояний, таких как острый респираторный дистресс-синдром и панкреатит.
• При сепсисе дисфункция иммунного ответа определяется как патологическое нарушение и/или изменение гомеостаза механизмов иммунного сопротивления, толерантности к болезни и разрешения, происходящих одновременно.
• Сопротивление относится к эффекторным иммунным механизмам, которые снижают бремя патогенов путем их обнаружения, нейтрализации, уничтожения или изгнания, а также к воспалению, опосредованному врожденной иммунной системой.
• В этом контексте иммунотромбоз (или тромбовоспаление) относится к реакциям врожденного иммунитета, ответственным за генерацию тромбина и образование микротромбов, что способствует распознаванию, сдерживанию и уничтожению патогенов.
• Однако при сепсисе и других критических состояниях дисрегулированный иммунный ответ вызывает интенсивную активацию лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелия, с чрезмерной активацией коагуляции, что в сочетании с дефектами антикоагулянтной и фибринолитической систем может приводить к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома).
• ДВС-синдром ассоциирован с полиорганной дисфункцией и высокими показателями смертности.
• Поэтому стратегии, направленные на контроль чрезмерной иммунной активации, генерации тромбина и эндотелиальной дисфункции, потенциально могут помочь пациентам выжить при инфекции.

2. Патофизиологические механизмы взаимодействия между иммунными клетками, эндотелием и гемостазом при сепсисе

• Иммунные клетки:
  • При сепсисе моноциты и нейтрофилы играют критическую роль в активации воспаления, экспрессируя различные рецепторы, такие как Toll-подобные рецепторы (TLRs), Fcγ-рецепторы, G-белок-сопряженные рецепторы и протеазно-активируемые рецепторы (PARs), которые отвечают на различные стимулы.
  • При сепсисе моноциты выделяют провоспалительные цитокины и активируют реакции врожденного иммунитета, запуская активацию нейтрофилов, которая инициирует образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs).
  • NETs представляют собой деконденсированные волокна дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), несущие цитруллинированные гистоны и протеолитические ферменты, такие как миелопероксидаза и нейтрофильная эластаза. NETs могут захватывать и обездвиживать микроорганизмы.
  • Микровезикулы (МВ) — это субмикронные везикулы плазматической мембраны, высвобождаемые активированными клетками. МВ (особенно из эндотелиальных клеток и лейкоцитов) высвобождаются при экспрессии тканевого фактора (ТФ), индуцированной сепсисом, и способствуют передаче воспалительных сигналов в кровеносных сосудах и сердце.
  • Экспозиция фосфатидилсерина на поверхности МВ индуцирует сборку прокоагулянтных и антикоагулянтных комплексов факторов свертывания на клеточной поверхности.
  • Интересно, что эндотелиальные и лейкоцитарные МВ также проявляют фибринолитические функции.
  • Ко-локализация МВ на NETs создает поверхность, способную способствовать свертыванию крови, тем самым увеличивая потенциальную прокоагулянтную активность NETs через активацию контактного пути (фактор XII) ДНК.
  • Дополнительно, NETs имеют высокое сродство к связыванию тромбоцитов.
  • При сепсисе лейкоциты также ассоциированы с различными типами клеточной гибели, включая некроз, некроптоз и пироптоз.
  • Клеточные компоненты, высвобождающиеся из мертвых клеток (паттерны, ассоциированные с повреждением, DAMPs), включая ДНК, гистоны и HMGB-1, являются сильно провоспалительными и прокоагулянтными, и максимизируют тромбовоспаление, связываясь с рецепторами для паттернов, ассоциированных с патогенами (PAMPs).
• Эндотелий:
  • Эндотелиальный ответ на воспаление — это эволюционно сложившееся явление, необходимое для эффективного контроля источника инфекции иммунной системой. Однако его системное и одновременное проявление может быть вредным для организма.
  • Сепсис индуцирует обнажение прокоагулянтных, проницаемых и проадгезивных поверхностей эндотелия.
  • Например, системное воспаление приводит к сбросу/деградации эндотелиального гликокаликса (eGC).
  • Гликокаликс представляет собой гелеобразный слой, покрывающий эндотелиальную поверхность, состоящий из мембраносвязанных протеогликанов, гликозаминогликановых боковых цепей и высокомолекулярных полисахаридов, связывающих функциональные белки, такие как антитромбин.
  • Из-за своей хрупкости гликокаликс может легко разрушаться и деградировать под действием усиленных воспалительных реакций.
  • Сброс гликокаликса приводит к обнажению прокоагулянтной поверхности эндотелия, а также к повышенной экспрессии ТФ и фактора Виллебранда (VWF) на поверхностях эндотелия и моноцитов.
  • ТФ запускает коагуляцию и чрезмерную генерацию тромбина.
  • Тромбин затем превращает фибриноген в мономеры фибрина, которые собираются в нерастворимую фибриновую сеть, что дополнительно усиливается прямой активацией контактного пути и ингибированием фибринолиза длинноцепочечными бактериальными полифосфатами.
  • Одновременно системное воспаление запускает высвобождение предварительно запасенного VWF из эндотелия. Острое изобилие VWF в циркуляции истощает его расщепляющую протеазу (ADAMTS13), так что на эндотелиальных поверхностях преимущественно присутствуют ультрабольшие мультимеры VWF (ULVWM), агрегирующие тромбоциты и в итоге нарушающие микрососудистую перфузию.
  • Наконец, повышенная эндотелиальная экспрессия и обнажение молекул клеточной адгезии, таких как ICAM-1 и VCAM-1, запускают адгезию лейкоцитов и трансмиграцию в здоровые ткани, способствуя полиорганной недостаточности.
  • Недавний систематический обзор показал, что, хотя большинство исследований сообщают об увеличении концентрации компонентов гликокаликса в плазме, структурные оценки с использованием методов визуализации не всегда соответствуют этим уровням, и нет убедительных данных, подтверждающих увеличение проницаемости капилляров при повышении уровня фрагментов гликокаликса в плазме.
• Гемостаз:
  • Роль гемостатической системы имеет первостепенное значение в начальной иммунной реакции.
  • Активация коагуляции является быстрым механизмом для ограничения и нейтрализации инфекционных агентов внутри сгустков, и этот процесс происходит как в тканях, так и в кровотоке.
  • Патогены выработали стратегии, которые специфически нацелены на пути свертывания. Например, некоторые микроорганизмы обладают способностью растворять фибриновые сгустки путем ферментативной активности, тогда как другие могут ингибировать агрегацию тромбоцитов.
  • Чрезмерная и дисрегулированная активация путей свертывания, связанная с дефектами механизмов деградации фибрина, вызывает избыточное образование тромбина, что является ключевым фактором в развитии коагулопатии, индуцированной сепсисом (SIC).
  • Фибринолиз характеризуется активацией связанного с фибрином плазминогена в плазмин тканевым активатором плазминогена (t-PA) и, в меньшей степени, урокиназой (u-PA).
  • Фибрин затем расщепляется плазмином с высвобождением специфических продуктов деградации фибрина, включая D-димеры.
  • Образование плазмина в основном контролируется ингибитором активатора плазминогена (PAI-1) и ингибитором фибринолиза, активируемым тромбином (TAFI), в присутствии тромбомодулина.
  • Хотя патогенез остается в значительной степени неизвестным, некоторые исследования показали, что у пациентов с ДВС-синдромом, индуцированным сепсисом, наблюдается дефект фибринолиза из-за увеличения PAI-1 (секретируемого эндотелиальными клетками и активированными тромбоцитами), активации TAFI и деградации плазминогена нейтрофильной эластазой из NETs.
  • Контррегуляторные системы также теряют свою эффективность. Концентрации естественных антикоагулянтов в плазме (протеин С, протеин S и антитромбин) снижаются при сепсисе.
  • Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) ингибирует фибринолиз, взаимодействуя с факторами свертывания VII, X и ТФ, ограничивая активацию каскада свертывания.
  • Фульминантная пурпура, часто ассоциированная с менингококковыми и пневмококковыми инфекциями, широко рассматривается как архетип дисфункции гемостаза при сепсисе, характеризующийся внутрисосудистым свертыванием, которое быстро прогрессирует в ДВС-синдром, сопровождающийся эпидермальным некрозом и воспалительным васкулитом.
  • Помимо воздействия на коагуляцию, тромбоциты играют важную роль во врожденной иммунной системе и высвобождают несколько агентов, которые напрямую способствуют активации нейтрофилов и рекрутируют лейкоциты через экспрессию P-селектина, который связывает нейтрофилы и моноциты с активированными тромбоцитами.
  • Они также экспрессируют TLR-4 и активируют альтернативный и классический пути комплемента непосредственно через комплемент-связывающие рецепторы.
  • Система комплемента является ключевым регулятором иммунитета, связывающим врожденный и адаптивный ответы, и способствует опсонизации и лизису вторгающихся патогенов.
  • Каскад комплемента может быть активирован по трем путям вторгающимися патогенами, повреждением тканей и ассоциированным высвобождением DAMPs.
  • При сепсисе система комплемента играет защитную роль против массивных бактериальных инфекций, но также может напрямую способствовать гипервоспалительному состоянию, приводя к осложнениям, таким как полиорганная недостаточность.
  • Далее по путям комплемента, анафилатоксины C3a и C5a способствуют активации тромбоцитов, агрегации и высвобождению провоспалительных медиаторов.

3. Клинические аспекты и оценка эндотелиальных и гемостатических нарушений, индуцированных иммунной дисфункцией.

• В 2001 году ISTH (Международное общество по тромбозу и гемостазу) выпустило определение и диагностические критерии для выраженного  ДВС-синдрома.
• Критерии для выраженного ДВС-синдрома широко признаны, но они были разработаны для диагностики определенного (часто позднего или запущенного) ДВС-синдрома.
• Есть предположения, что использование этих критериев может привести к отсроченной диагностике ДВС-синдрома, на этапе, когда возможности лечения пациента, вероятно, будут неэффективными.
• Следовательно, ISTH выпустило еще один набор упрощенных диагностических критериев, разработанных для выявления ранней фазы ДВС-синдрома при сепсисе, т.е. коагулопатии, индуцированной сепсисом (SIC).
• Критерии SIC включают упрощенную оценку органной недостаточности (SOFA) > 2, количество тромбоцитов и протромбиновое время, что делает их легко вычисляемыми у постели больного.
• Распространенность и смертность от SIC при сепсисе (с использованием определения Sepsis-3) были изучены во вторичном анализе двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), где распространенность SIC составляла 22,1% и 24,2% соответственно.
• 90-дневная смертность пациентов с SIC в исследовании HYPRESS (сепсис без шока) была значительно выше (почти вдвое) по сравнению с пациентами без SIC (26,8% против 13,9%, p = 0,027).
• Исследования подтверждают, что SIC ассоциирован с более высокой заболеваемостью и смертностью и должен интерпретироваться как ранний тревожный сигнал о приближающемся сепсис-ассоциированном повреждении.
• Прогностическая ценность SIC для выявления невыживших неоднократно сообщалась. Например, одно исследование выявило равную дискриминационную способность SIC и ДВС для 28-дневной смертности, а другое сообщило о сопоставимой точности прогнозирования 28-дневной смертности SIC и показателей SOFA.
• Несмотря на широко признанную связь между активацией коагуляции и развитием органной дисфункции, образование стабильных микрососудистых тромбов, которые могут привести к ишемии тканей и органной недостаточности, по-видимому, нечасто встречается у пациентов с сепсисом.
• Исследование аутопсий 51 человека, умершего от сепсиса или септического шока, показало, что только у троих из них были микрососудистые тромбы, и только у одного человека были микротромбы как в почках, так и в легких. Этот вывод предполагает, что микрососудистый тромбоз может не быть значительным фактором в патогенезе сепсиса.
• Частота острого повреждения почек (ОПП) значительно варьирует между исследованиями. Одно исследование показало, что около 16% пациентов с сепсисом соответствовали критериям ОПП, при этом у половины было ОПП 1 стадии, а у 3% – ОПП 3 стадии.
• Однако частота тяжелого ОПП значительно возрастала в присутствии ДВС-синдрома. Одно исследование сообщило, что около половины пациентов с сепсис-ассоциированным ДВС-синдромом и шоком нуждались в заместительной почечной терапии, и эта доля была более чем в два раза выше по сравнению с пациентами без ДВС-синдрома (47,3% против 21,3%, p < 0,001).
• Другие сообщения также указывают на тесную связь между ДВС-синдромом и ОПП и их ассоциацию с худшими исходами.
• Особая почечная сосудистая архитектура, характеризующаяся гломерулярными капиллярами между афферентными и эфферентными артериолами, делает почку особенно восприимчивой к образованию микротромбов. Однако гистопатологические исследования выявили нормальную гистологию с лишь легкими, неспецифическими почечными изменениями как при септическом ОПП у человека, так и в экспериментальных моделях.
• Оценка эндотелиальной/гемостатической и иммунной системы у постели больного:
  • Эффективное ведение пациентов с сепсисом основано на понимании основных биологических механизмов, при этом дисфункциональные иммунная, эндотелиальная и гемостатическая системы являются ключевыми факторами.
  • Иммунный ответ включает множество типов клеток и медиаторов. Несмотря на наличие различных методов у постели больного, в настоящее время нет единого биомаркера, который мог бы эффективно отражать общее функционирование иммунной системы.
  • Измерения цитокинов и других медиаторов должны быть более комплексными для предоставления полного представления об активности иммунной системы и эндотелиальной дисфункции, и большинство доступных тестов требуют лучшей стандартизации. Отмечается значительная вариабельность комбинаций цитокинов у пациентов с септическим шоком.
  • Тесты, оценивающие клеточную активность, предлагают больше информации, но также могут быть ограничены. Эти тесты включают проточную цитометрию, исследование лимфоцитарных субпопуляций, соотношения CD4+/CD8+, экспрессии главного комплекса гистосовместимости II (MHC II) (человеческого лейкоцитарного антигена-DR [HLA-DR]) на антигенпрезентирующих клетках (APC), контрольных точек T-клеток (PD-1, PD-L1 и CTLA-4) и функциональные тесты для оценки пролиферативной способности, такие как активация T-клеток через анти-CD28 или стимуляция мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) in vitro липополисахаридом или Escherichia coli для измерения продукции цитокинов (например, IL-6 и/или TNF).
  • Простой способ выявления пациентов с риском иммуносупрессии — мониторинг их абсолютного числа лимфоцитов. При наличии стойкой и необъяснимой лимфопении следует рассмотреть возможность иммунной дисфункции и провести дополнительные тесты.
  • Поддержание целостности эндотелия имеет решающее значение для микроциркуляторного кровотока и доставки кислорода в ткани, что соответствует центральной цели интенсивной терапии.
  • Клиническая оценка структуры и функции микроциркуляции улучшила наше понимание влияния сепсиса на эндотелиальный гликокаликс, может служить прогностическим инструментом и потенциально направлять будущие терапевтические вмешательства.
  • Боковая темнопольная микроскопия (sidestream dark field microscopy) позволяет визуализировать разрушение гликокаликса in vivo, предлагая возможность фенотипически определять уникальные формы критических состояний, а также демонстрировать “в реальном времени” микроскопические эффекты терапии.
  • Проадреномедуллин (pro-ADM) — это молекула-предшественник адреномедуллина, пептидного гормона, участвующего в различных физиологических процессах, включая функцию эндотелия и сосудов. При сепсисе повышенный уровень pro-ADM может указывать на эндотелиальную дисфункцию и тяжесть воспалительного ответа. Такие уровни также связаны с повышенным риском смертности, что указывает на потенциальную полезность pro-ADM в качестве прогностического биомаркера.
  • Предложены и другие биомаркеры для оценки целостности эндотелия, включая растворимые факторы и клеточные маркеры. Среди них ангиопоэтин-1 и -2 и ось ангиопоэтин/тирозинкиназа с иммуноглобулиноподобным циклом эпидермального фактора роста домен 2 (Tie2) кажутся перспективными биомаркерами для раннего выявления нарушений эндотелия и могут быть важной терапевтической мишенью для предотвращения органной недостаточности.
  • Оценка дисфункции гемостаза у постели больного более проста.
  • Как обсуждалось ранее, шкала overt DIC ISTH, разработанная в 2001 году, стала золотым стандартом для диагностики ДВС-синдрома, но столкнулась с ограничениями из-за сложности и требований к ресурсам.
  • Следовательно, была разработана шкала SIC, позволяющая диагностировать ДВС-синдром, связанный с сепсисом, на ранней стадии, используя легкодоступные биомаркеры и оценку SOFA.
  • Последние рекомендации пропагандируют двухэтапный подход: сначала оценка шкалы SIC у всех пациентов с сепсисом, а затем, при необходимости, шкалы ISTH, что помогает в принятии терапевтических решений и разработке клинических испытаний.
  • Антитромбин и VWF были предложены в качестве потенциальных циркулирующих маркеров активации эндотелия. Однако из-за их ограниченной доступности их использование в настоящее время ограничено.
  • Следовательно, несмотря на свои ограничения, шкала SIC является простым, удобным в использовании скрининговым инструментом для выявления пациентов высокого риска и выявления случаев, которые могут получить пользу от индивидуализированных антикоагулянтных стратегий (хотя нет высококачественных доказательств, подтверждающих их всеобщее применение).
  • Важно помнить, что тромбоцитопения очень распространена при сепсисе и имеет множество причин, включая гемодилюцию, побочные эффекты лекарств (включая некоторые часто используемые антибиотики) и подавление тромбопоэза.
  • Хотя связь между протромбиновым временем/INR и кровотечением, тромбозом и смертью была непоследовательной в различных исследованиях, тяжелая тромбоцитопения последовательно демонстрировала ассоциацию с отрицательными исходами для пациентов.
  • Существует значительный интерес к использованию экспресс-тестов, таких как тромбоэластография (ТЭГ) и тромбоэластометрия, для диагностики нарушений свертывания крови у пациентов с сепсисом. Эти тесты могут выявлять гиперкоагуляцию, гипокоагуляцию и нарушение фибринолиза, хотя связь с кровотечением или тромбозом не установлена. Однако интерпретация результатов ТЭГ/РОТЭМ сложна, и качество доказательств, подтверждающих полезность этих тестов для выявления SIC, до сих пор считается низким.

4. Влияние стандартных вмешательств при сепсисе на взаимодействие систем.

• Жидкостная терапия, наряду с антибиотикотерапией, контролем источника инфекции и вазопрессорами, является краеугольным камнем лечения сепсиса, особенно у пациентов с шоком.
• Два ключевых аспекта инфузионной реанимации могут значительно повлиять на коагуляцию и эндотелиальный ответ: объем и тип вводимой жидкости.
• Согласно основанным на доказательствах рекомендациям, после начальной реанимации введение жидкостей должно быть тщательно сбалансировано с потенциальными рисками накопления жидкости и вреда, вызванного перегрузкой жидкостью.
• В частности, эти риски включают удлинение механической вентиляции,  усугубление острого повреждения почек и повышение смертности.
• У пациентов с сепсисом чрезмерное введение жидкости ассоциируется с циркулирующими уровнями синдекана-1, маркера сброса эндотелиального гликокаликса, что приводит к капиллярной утечке, отеку тканей и нарушению микроциркуляции.
• Кроме того, перегрузка жидкостью при сепсисе ассоциируется с повышенными уровнями ангиопоэтина-2, который связан с эндотелиальной дисфункцией и повышенной проницаемостью.
• Чрезмерное введение жидкости может разбавить факторы свертывания и тромбоциты, тем самым усугубляя коагулопатию, индуцированную сепсисом.
• Несмотря на априорную привлекательность стратегий консервативной объемной жидкостной реанимации, аналогичных используемым при геморрагическом шоке, клинические доказательства их превосходства над более либеральными подходами пока отсутствуют.
• Кристаллоиды (сбалансированные, а не физиологический раствор) в настоящее время рекомендуются в качестве растворов первой линии для пациентов с сепсисом, поскольку на сегодняшний день нет явной клинической пользы и есть некоторые признаки вреда при введении коллоидов по сравнению с кристаллоидами.
• В периоперационном периоде, но не у тяжелобольных пациентов, использование гидроксиэтилкрахмалов по сравнению с кристаллоидами или альбумином было связано с увеличением кровопотери из-за снижения коагуляционной способности, оцененной с помощью ТЭГ.
• Однако в моделях на животных наблюдались провоспалительные и прокоагулянтные эффекты растворов кристаллоидов по сравнению с коллоидами.
• Аналогично, исследования на животных моделях и у пациентов с сепсисом продемонстрировали, что использование кристаллоидов ассоциируется с большим сбросом гликокаликса и потерей целостности, чем синтетические (например, крахмалы) или натуральные (например, альбумин) коллоиды.
• Использование альбумина кажется более защитным для эндотелия благодаря нескольким неонкотическим свойствам, таким как антиоксидантная активность и электрическая и химическая защита поверхностного слоя эндотелия со стабилизацией проницаемости, качения и адгезии лейкоцитов.
• Кроме того, альбумин может обладать специфическими противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами при сепсисе.
• Эти потенциальные защитные эффекты альбумина не были подтверждены снижением смертности в крупных рандомизированных исследованиях; таким образом, использование альбумина в качестве жидкостной терапии предлагается только для пациентов с сепсисом, которые получают большие объемы кристаллоидов.
• В целом, влияние жидкостей на пути свертывания и эндотелиальные клетки при сепсисе разнообразно, и требуются дальнейшие исследования для определения оптимальных стратегий управления жидкостью для улучшения исходов у пациентов с сепсисом.
• Эндотелий высвобождает различные вазоактивные факторы. Это могут быть вазодилатирующие факторы, такие как оксид азота (NO), простациклин и эндотелий-производные гиперполяризующие факторы, или вазоконстриктивные факторы, такие как тромбоксан и эндотелин-1.
• При сепсисе чрезмерная продукция NO связана с развитием вазоплегии, дисфункции миокарда, сниженной чувствительностью к адренергическим стимулам, прямой клеточной токсичностью и биоэнергетическим сбоем. Поэтому были разработаны потенциальные подходы к модуляции продукции NO при сепсисе.
• В настоящее время в клинической практике используется несколько вазопрессоров со специфическими рецепторами на эндотелиальном уровне в рамках мультимодального подхода. Норадреналин является вазопрессором первой линии, рекомендованным для пациентов с сепсисом, и проявляет адренергическую активность с выраженным α1 агонизмом, умеренным β1 агонизмом и минимальным воздействием на β2 адренергические рецепторы.
• Использование вазопрессина в сочетании с норадреналином является распространенной практикой для минимизации негативных последствий, связанных с высокими уровнями катехоламинов. Это связано с фармакодинамическими свойствами вазопрессина как эндогенного гормона, который действует на эндотелиальные рецепторы V1a, V1b и V2, а также с его потенциальными защитными эффектами на функцию почек и снижением частоты сердечных аритмий.
• Ангиотензин II кажется перспективным и безопасным некатехоламиновым вазопрессором, что продемонстрировано как в экспериментальных, так и в исследованиях на людях. Интересно, что в моделях на животных ангиотензин II, по-видимому, усиливает иммунный ответ при сепсисе, в то время как норадреналин и вазопрессин имеют преимущественно противовоспалительные эффекты, которые способствуют сепсис-индуцированному иммунопараличу.

5. Терапевтические мишени и текущие доказательства специфических вмешательств, направленных на дисрегуляторных ответ организма.

• Дисрегулированные пути при сепсисе могут служить потенциальными терапевтическими мишенями, начиная от вмешательств, направленных на дисфункцию иммунных клеток, до более поздних эффектов, включая измененный гемостаз и потерю целостности сосудистого барьера.
• Следовательно, было проведено несколько исследований вмешательств, направленных на дисрегулированные иммунологические, эндотелиальные и гемостатические ответы. (Таблица 1 в оригинале публикации перечисляет эти мишени и доказательства).
• Иммунно-воспалительный путь:
  • Стероиды широко рассматривались для применения при сепсисе из-за их обширного влияния на воспалительный ответ организма.
  • У пациентов с сепсисом известно, что стероиды снижают высвобождение провоспалительных факторов, таких как IL-1 и IL-6, протеолитических ферментов, активных форм кислорода и азота, а также других цитокинов. Считается, что эти эффекты частично связаны с их способностью стабилизировать клеточные мембраны, включая лизосомальные мембраны.
  • Кроме того, стероиды могут поддерживать целостность эндотелиальных клеток, по-видимому, снижают сосудистую проницаемость и повышают чувствительность кровеносных сосудов к катехоламинам за счет увеличения адренергических рецепторов.
  • Важно признать, что влияние на иммунную систему часто зависит от дозы. В частности, было показано, что низкие дозы кортикостерона усиливают воспалительный ответ макрофагов, активированных липополисахаридом, в то время как более высокие дозы уменьшают этот ответ.
  • Эффекты низких доз гидрокортизона у пациентов с септическим шоком оценивались в нескольких РКИ с переменными результатами. Самый последний метаанализ данных на уровне пациентов, включавший 17 исследований с более чем 7000 пациентов, не обнаружил значительного влияния гидрокортизона на 90-дневную смертность или большинство вторичных исходов, за исключением увеличения количества дней без вазопрессоров. Нежелательные явления, такие как суперинфекция, гипергликемия и гастродуоденальное кровотечение, не были значительно связаны с использованием гидрокортизона.
  • Использование стероидов также исследовалось у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией (CAP). Хотя многочисленные исследования продемонстрировали положительные эффекты стероидной терапии в снижении прогрессирования до механической вентиляции при тяжелой CAP, влияние этой терапии на смертность остается неопределенным.
  • Использование стероидов при дыхательной недостаточности, вызванной вирусом гриппа, ассоциируется с более высоким риском смерти.
  • Недавнее основанное на доказательствах руководство от Общества специалистов по критической медицине рекомендовало стероиды с умеренной степенью доказательности в течение 5–7 дней в суточной дозе < 400 мг внутривенно гидрокортизона или эквивалента у госпитализированных пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией.
  • Было разработано и протестировано несколько терапий, направленных на специфические иммунные медиаторы при сепсисе. Большинство из них были направлены на чрезмерную продукцию цитокинов, возникающую в результате связывания PAMPs с клеточными рецепторами, такими как TLRs, которые инициируют быстрый синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов.
  • Однако исследование, направленное на ингибирование сигнального пути TLR-4 и, следовательно, продукции TNF-α, IL-1 и IL-6, не показало улучшения смертности или снижения активности цитокинов, несмотря на предыдущие многообещающие результаты в моделях на мышах.
  • Хотя анакинра, рекомбинантный антагонист рецептора IL-1, не показала эффекта в нестратифицированной популяции пациентов с сепсисом, подгрупповой анализ пациентов, получавших анакинру, с признаками синдрома активации макрофагов показал снижение 28-дневной смертности.
  • Более новый агент, нангиботид, ингибитор растворимого TREM-1 (triggering receptor expressed on myeloid cells 1), трансмембранного белка, высвобождаемого в результате повреждения эндотелия и считающегося неотъемлемой частью повреждающего воспалительного ответа, наблюдаемого в случаях гипервоспалительного сепсиса, показал многообещающие результаты в клиническом исследовании фазы 2b, и исследование фазы 3 находится в разработке.
  • Внутривенные иммуноглобулины (IVIG) ранее предлагались в качестве адъювантной терапии при сепсисе, но доказательства были неубедительными, и руководства Surviving Sepsis Campaign (SSC) 2021 года не рекомендовали использование IVIG при сепсисе.
  • Однако было продемонстрировано, что IVIG, обогащенные IgM, играют решающую роль в иммуномодуляции B/T-клеток, и метаанализ показал сигнал к снижению смертности при их использовании в объединенном анализе. Тем не менее, их эффект имеет тенденцию быть менее последовательным в исследованиях надлежащего качества.
• Эндотелиальный и гемостатический пути:
  • Вмешательства, которые напрямую воздействуют на эндотелий и либо восстанавливают повреждение, вызванное сепсисом, либо ослабляют эндотелиальную дисфункцию, в настоящее время находятся на поздних стадиях клинических испытаний.
  • Например, альбумин изучался как возможное средство для восстановления поврежденного эндотелиального гликокаликса.
  • Энибарцимаб, не нейтрализующее моноклональное антитело, нацеленное на адреномедуллин, считается потенциально способным снижать сепсис-индуцированную вазодилатацию и эндотелиальную утечку.
  • Также представляют интерес ингибиторы тирозинкиназ, такие как иматиниб, который снижает сосудистую утечку при идиопатическом синдроме сосудистой утечки.
  • Вмешательства также могут быть направлены на дисрегулированный гемостаз. Одним из первых антикоагулянтных вмешательств, опробованных при сепсисе, был гепарин, который не показал благоприятного эффекта в рандомизированном исследовании.
  • Несмотря на истощение физиологических антикоагулянтов, таких как активированный протеин С, антитромбин и ингибиторы пути тканевого фактора, и многообещающие результаты реальной практики и начальных исследований, крупные рандомизированные исследования не смогли показать какого-либо выигрыша в выживаемости от антикоагулянтной заместительной терапии, но вместо этого увеличили количество кровотечений.
  • Опасения, связанные с неудачей исследований, изучающих иммунонаправленные стратегии, напрямую применимы к исследованиям, изучающим гемостатические вмешательства. Большинство из этих исследований имели те же недостатки, поскольку они включали пациентов с сепсисом или септическим шоком независимо от наличия SIC/DIC, что означает, что многие из пациентов получали антикоагулянтное лечение, хотя у них не было характерных признаков SIC или DIC.
  • Рекомбинантный человеческий тромбомодулин также не показал снижения смертности, хотя наблюдалась тенденция к пользе у пациентов с исходной коагулопатией и у тех, кто не получал сопутствующую гепариновую тромбопрофилактику. Интересно, что в это исследование включали только пациентов с признаками SIC на тот момент, но не удалось определить правильное временное окно, так как у 20% леченых пациентов на момент получения лечения уже наступило улучшение и отсутствовали признаки SIC.
  • Помимо отбора пациентов, другие факторы потенциально могут объяснить неудачу исследований антикоагулянтов, такие как время начала лечения, дозировка и продолжительность приема антикоагулянтных препаратов.
  • Кроме того, использование 28-дневной смертности в качестве первичной конечной точки в рандомизированных контролируемых исследованиях может быть нецелесообразным, поскольку она может зависеть от множества факторов, помимо антикоагулянтной терапии. Более подходящими конечными точками были бы прямые цели, такие как разрешение ДВС-синдрома и улучшение функции органов или композитные показатели.
  • Например, было проведено клиническое исследование фазы 3 для оценки эффективности рекомбинантного тромбомодулина при различных причинах ДВС-синдрома, с разрешением ДВС-синдрома в качестве первичной конечной точки. Результаты исследования продемонстрировали превосходное разрешение ДВС-синдрома в группе тромбомодулина по сравнению с контрольной группой гепарина (66,1% против 49,9%; разница 16,2%, 95% доверительный интервал [ДИ] 3,3–29,1), и это привело к одобрению рекомбинантного тромбомодулина для лечения ДВС-синдрома в Японии.
  • Разработка терапевтических вмешательств для управления гипервоспалительным состоянием, вызванным системой комплемента, имеет большие перспективы для снижения риска полиорганной дисфункции, связанной с сепсисом. Доклинические исследования показали потенциальные преимущества ингибирующих стратегий у нечеловекообразных приматов и свиней, со снижением частоты органной недостаточности, коагулопатии и даже улучшением выживаемости.
  • Интересно, что терапевтический плазмообмен при септическом шоке может потенциально модулировать различные аспекты, включая сброс гликокаликса и коагулопатию, в рамках одного вмешательства.
  • В совокупности, возможно множество потенциальных стратегий, большинство из которых требуют дальнейших исследований. Более того, предварительная стратификация и определение адекватного временного окна для надлежащего назначения лечения являются обязательными и будут вызовом для будущих клинических испытаний.

6. Выводы

• Точные механизмы, лежащие в основе сепсиса, септического шока и полиорганной недостаточности, остаются частично не до конца понятыми.
• Один из потенциальных факторов — пролиферация бактерий, которые могут напрямую повреждать органы и продуцировать токсины, конкурирующие за те же субстраты. Другой возможный фактор — активация врожденной иммунной системы, приводящая к дисрегуляции как гуморального, так и клеточного иммунитета.
• Эти изменения могут влиять на коагуляцию и функцию эндотелия, приводя к эндотелиальной дисфункции и нарушениям гемостаза, индуцированным сепсисом.
• Нарушенное взаимодействие между этими тремя системами может объяснить, почему локализованный источник инфекции, такой как обструктивный пиелонефрит, может приводить к осложнениям, таким как острый респираторный дистресс-синдром, нарушение сознания, шок и ОПП.
• Дисфункция иммунной системы, эндотелия и гемостаза, индуцированная сепсисом, составляет сегмент более обширной и сложной дисрегулированной системы, которая завершается органной недостаточностью после инфекции.
• Понимание этого единого механизма полиорганной недостаточности может позволить разработать новые тесты и терапевтические мишени для устранения коагуляционной и эндотелиальной дисфункции.