Последние результаты испытаний вакцин (обзор сессии ESCMID Global 2026)

Обзор сессии ESCMID Global 2026 «Последние результаты испытаний вакцин» (LB001 – Late-breaking vaccine trials).

Доклад 1: Исследование с контролируемым инфицированием  пневмококком серотипа 3 и влияние вакцины PCV15 на клинические симптомы.

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представила Джулия Мартинелли (Julia Martinelli), клинический научный сотрудник Оксфордской вакцинной группы (Oxford Vaccine Group, Великобритания). Ее выступление было посвящено результатам фазы 4 двойного слепого рандомизированного клинического испытания с использованием модели контролируемого инфицирования человека  пневмококком серотипа 3. Основная цель исследования состояла в оценке влияния 15-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины (PCV15) на приобретение колонизации, однако данный доклад сфокусирован на исследовательском анализе клинических симптомов после инфицирования.

Актуальность и парадокс Серотипа 3.

Пневмококковая инфекция является причиной более 1 миллиона смертей в год во всем мире. Колонизация носоглотки пневмококком встречается часто (примерно у 50% детей, снижаясь с возрастом) и является критическим этапом как для развития заболевания, так и для передачи возбудителя.

Традиционно считается, что у взрослых колонизация протекает абсолютно бессимптомно. Это подтверждалось предыдущими исследованиями с контролируемым инфицированием серотипами 6B, 15B и 23F. Однако недавно установленная модель инфицирования серотипом 3 продемонстрировала иную картину.

• Особенности серотипа 3: Несмотря на его включение в современные конъюгированные вакцины (PCV), он остается основной причиной инвазивной пневмококковой инфекции у детей до 5 лет и взрослых старше 50 лет. Это связано с его исключительной вирулентностью и способностью ускользать от иммунного ответа хозяина (механизмы сброса капсулы и мукоидный фенотип).
• Прямая цитата спикера: «Интересно, что при разработке модели инфицирования серотипом 3 мы увидели, что приобретение колонизации было фактически связано с орофарингеальными симптомами… Это влияет на клиническое мышление, понимание ниши колонизации и, потенциально, на понимание динамики передачи».

Дизайн и методология исследования (РКИ).

• Тип исследования: Фаза 4, двойное слепое рандомизированное контролируемое испытание (в двух центрах Великобритании: Оксфорд и Ливерпуль).
• Популяция: Здоровые взрослые добровольцы в возрасте 18–50 лет.
• Вмешательство: Участники были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения вакцины PCV15 или плацебо.
• Контролируемое инфицирование: Через 1 месяц после вакцинации участникам интраназально вводили пневмококк серотипа 3.
• Мониторинг: Наблюдение длилось 28 дней. Наличие колонизации подтверждалось классическим культуральным посевом назального смыва. Участники вели электронный дневник 8 дней после заражения, самостоятельно оценивая тяжесть заранее заданных симптомов. При клинической необходимости был доступен 5-дневный курс амоксициллина.
• Ослепление: Участники не знали о своем статусе колонизации, но клиническая команда была расслеплена (относительно колонизации). Относительно вакцины (PCV15 или плацебо) были ослеплены все.

Результаты.

Демография и общий статус колонизации: В исследование было включено 102 участника (50 в группу PCV15, 52 в группу плацебо). После выбывания части пациентов, 93 участника прошли инокуляцию и завершили заполнение дневников (46 — PCV15, 47 — плацебо).

• Медиана возраста составила 26 лет; 61% — женщины.
• В целом 61% участников были успешно экспериментально колонизированы серотипом 3, независимо от того, какую вакцину они получили.

Анализ симптомов (Колонизированные vs Неколонизированные): Симптомы верхних дыхательных путей были очень частыми: 84% всех участников сообщили хотя бы об одном симптоме, без общей разницы между колонизированными и неколонизированными. Однако анализ конкретных симптомов выявил статистически достоверные различия:

Симптом	Общая частота	Связь с успешной колонизацией Серотипом 3	Характер симптомов
Боль в горле	54%	Достоверно чаще у колонизированных участников. Относительный риск (RR) = 3.32.	В основном легкой степени тяжести.
Головная боль	40%	Достоверно чаще у колонизированных участников. Относительный риск (RR) = 2.98.	В основном легкой степени тяжести.
Симптомы нижних дыхательных путей	Редко	Отхаркивание мокроты   ассоциировалось с колонизацией, но абсолютные числа были слишком малы для выводов.	–

Влияние вакцины PCV15:

• При сравнении групп вакцинации (PCV15 против плацебо) не было выявлено никаких статистически значимых различий в частоте развития симптомов.
• Вакцина PCV15 не оказала влияния на развитие симптомов после инфицирования серотипом 3.

Назначение антибиотиков: Антибиотики потребовались 11% участников (10 человек), и все они находились в группе успешно колонизированных. Частота назначения была одинаковой в обеих вакцинных группах. Большинство назначений (7 из 10) было сделано по поводу выраженной боли в горле, 2 — из-за отита, 1 — лихорадка без локальных симптомов. Спикер отметила, что знание врачами статуса колонизации могло снизить порог для назначения антибиотиков.

Выводы и Ограничения

• Главный вывод: Приобретение колонизации пневмококком серотипа 3 у взрослых является симптомным событием, затрагивающим ротоглотку (в первую очередь вызывая боль в горле и головную боль), в отличие от классического бессимптомного течения колонизации другими серотипами.
• Эти данные меняют клиническое понимание патогенеза и требуют дальнейшего изучения мазков из зева (в сравнении с назальными смывами).
• Ограничения исследования: Оценка симптомов была лишь поисковой целью (исследование не имело достаточной статистической мощности именно для этой конечной точки); использование подсказок в электронном дневнике могло искусственно завысить частоту сообщений о симптомах; результаты получены на здоровых взрослых в искусственных условиях, что не в полной мере отражает реальный мир.

Сессия вопросов и ответов (Q&A)

• Вопрос из аудитории (Израиль): Учитывая, что у взрослых колонизация проявилась симптомами со стороны горла, есть ли данные о том, как это происходит у детей? Имеют ли дети больше назальных симптомов или симптомов со стороны горла при колонизации серотипом 3?
• Ответ (Дж. Мартинелли): Точных данных по симптомам при первичной колонизации серотипом 3 у детей на данный момент нет. Известно, что в отличие от взрослых (у которых колонизация считалась полностью бессимптомной), дети действительно переносят колонизацию с легкими симптомами. Однако этот процесс крайне сложно контролировать и изучать в реальных условиях.

Доклад 2: Результаты ранней фазы (Фаза 1) клинических испытаний вакцины против вируса Нипах (ChAdOx1 NipahB).

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представил доктор Дэн Дженкин (Dan Jenkin), научный сотрудник Института пандемических наук (Pandemic Sciences Institute) при Оксфордском университете (Великобритания). Его выступление было посвящено результатам клинического испытания первой фазы новой вакцины против вируса Нипах— одного из самых смертоносных вирусов для человека.

Актуальность и характеристика вакцины.

• Бремя болезни: Вирус Нипах относится к роду Henipavirus (семейство парамиксовирусов) и вызывает тяжелые острые респираторные инфекции и острый энцефалит. Коэффициент летальности (Case Fatality Rate) составляет от 40% до 75% (в некоторых случаях выше). Существуют два основных циркулирующих штамма вируса: штамм Бангладеш  и штамм Малайзия.
• Платформа вакцины: Вакцина ChAdOx1 NipahB использует платформу репликативно-дефектного аденовирусного вектора (ChAdOx1). Интересный факт: это та же самая векторная платформа, которая использовалась для создания вакцины против COVID-19 от Oxford/AstraZeneca.
• Антиген и Доза: Вакцина кодирует гликопротеин G (основной поверхностный белок, участвующий в проникновении вируса в клетку) штамма Бангладеш. Исследуемая доза составила 5Х10¹⁰ вирусных частиц, что эквивалентно дозе вакцины от COVID-19.
• Доклинические данные: Вакцина доказала свою эффективность в строгих моделях смертельного заражения на африканских зеленых мартышках и сирийских золотистых хомячках.

Дизайн и методология исследования (Фаза 1)

• Тип исследования: Фаза 1, оценка безопасности (первичная конечная точка) и иммуногенности (вторичная конечная точка). Проведено на базе одного исследовательского центра (Oxford Vaccine Group, Великобритания). Наблюдение длилось 1 год.
• Популяция: 51 здоровый взрослый доброволец (медиана возраста — 31 год; преимущественно женщины; 42 человека европеоидной расы). Допускалось включение лиц, ранее получавших аденовирусные векторные вакцины (в том числе ChAdOx1 от COVID-19), если с момента их введения прошло более 1 года.
  • Фактически 21 из 51 участника ранее уже получали аденовирусную вакцину (в 20 случаях это был ChAdOx1).
• Режимы дозирования: Исследовались два режима — однократное введение и двукратное введение с интервалом в 12 недель.
• Когорты:

1. Открытая сигнальная когорта (Sentinel cohort): 6 человек, получивших две дозы вакцины с интервалом в 12 недель.
2. Основная когорта (Main cohort): 45 человек. Были рандомизированы в соотношении 4:4:1 для получения однократной дозы, двукратной дозы или плацебо (все получали по две инъекции для сохранения слепого дизайна, используя плацебо в качестве первой или второй дозы по необходимости).

Результаты: Безопасность.

Профиль безопасности вакцины оказался приемлемым и ожидаемым.

• Побочные эффекты: Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести. Было зафиксировано несколько кратковременных тяжелых нежелательных явлений, которые длились всего 1 день. Частота нежелательных явлений была равномерной в том числе в группе плацебо.
• Серьезные нежелательные явления (SAEs): В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного SAE.
• Особые случаи (тромбоцитопения): У двух участников были зафиксированы явления особого интереса — снижение уровня тромбоцитов. В первом случае это было предсуществующее состояние (до введения вакцины), во втором — преходящее снижение на 3-м месяце, которое разрешилось при немедленном повторном анализе (расценено как ложное).
• Мониторинг антител к тромбоцитарному фактору 4 (anti-PF4): Учитывая риск вакциноиндуцированной иммунной тромботической тромбоцитопении (VITT), ассоциированной с аденовирусными векторами, исследователи серийно измеряли анти-PF4 на 0, 14 и 96 дни. Все тесты у всех участников были отрицательными.

Результаты: Иммуногенность.

Были проведены два типа анализов: ELISA (на связывающие антитела к гликопротеину G) и анализ нейтрализации на основе лентивирусного псевдовируса. Оба теста выполнялись для гомологичного штамма (Бангладеш) и гетерологичного (Малайзия).

• ELISA: Зафиксированы хорошие иммунные ответы после одной дозы и мощный бустерный эффект после второй. Сероконверсия достигнута у 100% участников против штамма Бангладеш и у всех, кроме двух, против штамма Малайзия.
• Нейтрализующие антитела: Для штамма Бангладеш отмечен высокий уровень сероконверсии. Для штамма Малайзия уровень сероконверсии после первой дозы был несколько ниже (75%), однако он резко и мощно возрастал после введения второй (бустерной) дозы.

Дальнейшие шаги разработки.

Доктор Дженкин озвучил масштабные планы по дальнейшей разработке:

1. Фаза 2a: В настоящий момент уже активно идет в Бангладеш (в сотрудничестве с исследовательским центром ICDDR,B). Набрано 36 участников (набор закрыт, идет наблюдение).
2. Регуляторика: Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) присвоило вакцине статус приоритетного препарата.
3. Производство: Налажено партнерство с Институтом сыворотки Индии  для крупномасштабного производства.

Обсуждение и сессия вопросов и ответов (Q&A).

Проблема Фазы 3 (парадокс редких вспышек):

• Вопрос модератора (М. Рамасами): Учитывая спорадический характер вспышек вируса Нипах, провести классическое испытание эффективности (Фаза 3) будет практически невозможно. Каков ваш путь к лицензированию вакцины?
• Ответ (Д. Дженкин): Математическое моделирование подтвердило, что получить клинические данные об эффективности  в полевых условиях невозможно. Поэтому путь к регистрации будет опираться на правило FDA “Animal Rule” (по аналогии с недавно одобренными вакцинами от чикунгуньи и сибирской язвы).
  • Методология: Исследователи будут вакцинировать людей, забирать их антитела и пассивно переливать их африканским зеленым мартышкам. Затем мартышек будут заражать реальным вирусом Нипах. Это позволит создать кривую выживаемости и определить пороговый уровень антител, необходимый для защиты человека.

Вопрос об анти-PF4 скрининге:

• Вопрос из зала: Проводили ли вы скрининг на антитела к PF4 (Тромбоцитарному фактору 4) до начала исследования, учитывая, что некоторые уже получали аденовирусные вакцины?
• Ответ (Д. Дженкин): Нет, скрининг перед включением не проводился. Однако серийный мониторинг показал, что ни у кого не произошла сероконверсия. Это подтверждает уже имеющиеся в науке данные: сам по себе факт получения аденовирусной векторной вакцины здоровым человеком не приводит к выработке анти-PF4 антител; они вырабатываются только у тех редких пациентов, у которых развивается истинный синдром VITT.

Доклад 3: Относительная эффективность высокодозной вакцины против гриппа в сравнении со стандартной дозой в зависимости от статуса иммуносупрессии (объединенный анализ Danflu-1 и Galflu)

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представила Энн-Мари Рааен Йенсен (Anne-Marie Raaen Jensen), врач и аспирант (PhD) из Копенгагена (Дания), выступающая от имени исследовательской группы Fluity HD. Она представила результаты заранее запланированного вторичного анализа, сравнивающего высокодозную вакцину против гриппа со стандартной в зависимости от наличия у пациентов иммуносупрессии. Исследования, включенные в анализ, спонсировались компанией Sanofi.

Актуальность и дизайн исследования (Прагматичные РКИ).

Люди с иммуносупрессией подвержены повышенному риску тяжелых осложнений гриппа и имеют худший иммунный ответ как на естественную инфекцию, так и на стандартные вакцины. Хотя высокодозные (HD) вакцины показали лучшую защиту в общей популяции, данных по их эффективности у иммуносупрессированных пациентов недостаточно.

Для решения этой проблемы исследователи объединили данные двух масштабных прагматичных рандомизированных клинических испытаний (РКИ):

1. Danflu-1 (Дания): Проводилось в течение 3 последовательных сезонов, включало более 330 000 участников (≥65 лет). Исследование использовало уникальный прагматичный дизайн с опорой на национальные реестры. Участники приглашались через государственную систему электронных писем, давали цифровое согласие, сами записывались на визит и рандомизировались 1:1 без необходимости контакта с исследовательской командой. Все клинические данные и исходы собирались автоматически через административные реестры.
2. Galflu (Галисия, Испания): Протокол был внедрен в Испании и включил более 130 000 участников (65–79 лет). Дизайн был гармонизирован с Danflu для последующего объединения баз данных (когорта Fluity HD), что позволило повысить статистическую мощность и обобщаемость результатов.

• Определение иммуносупрессии: Определялась как наличие иммуносупрессивного заболевания или приема специфической терапии. Из-за разницы в базах данных, в Дании лечение оценивалось по кодам процедур (химиотерапия, иммуносупрессоры), а в Испании — по кодам ATC (иммуносупрессоры и системные глюкокортикоиды).
• Первичная конечная точка: Госпитализация по поводу пневмонии или гриппа (по кодам МКБ-10). Период наблюдения длился до 31 мая следующего года.

Характеристика популяции.

• Всего в объединенный анализ было включено чуть более 466 000 участников.
• Средний возраст составил 73 года; 48% — женщины.
• Доля иммуносупрессированных: Чуть более 27 000 человек (5,8% от общей когорты).
• Сравнение групп: Пациенты с иммуносупрессией имели схожее распределение по полу и возрасту, но значительно больше сопутствующих заболеваний (коморбидностей). В частности, онкологические заболевания присутствовали у более 30% иммуносупрессированных участников по сравнению с 11% в группе без иммуносупрессии.
• Около 25% пациентов этой подгруппы имели базовое заболевание (чаще всего гематологические злокачественные новообразования), а 80% получали терапию (чаще всего системные глюкокортикоиды).
• Участники были равномерно распределены между группами высокодозной и стандартной вакцин.

Клинические результаты (относительная эффективность и абсолютное снижение риска).

1. Первичная конечная точка (госпитализация по поводу пневмонии или гриппа):

• Общая эффективность: В целом, высокодозная вакцина снизила риск первичной конечной точки с относительной эффективностью вакцины (relative vaccine effectiveness, rVE) 8,8% по сравнению со стандартной дозой.
• Стратификация: Эффект был стабильным независимо от статуса иммуносупрессии:
  • В группе без иммуносупрессии rVE составила 7%.
  • В группе с иммуносупрессией rVE составила 16%.
  • Статистически значимой модификации эффекта не выявлено.
• Абсолютное снижение риска (ARR): Базовая частота (incidence rates) первичной конечной точки у лиц без иммуносупрессии составляла около 9 на 1000 человеко-лет, однако у лиц с иммуносупрессией этот базовый риск был значительно выше. В результате, расчетное абсолютное снижение риска (ARR) оказалось примерно в 8 раз выше среди участников с иммуносупрессией по сравнению со здоровыми людьми.

2. Вторичные конечные точки:

• Госпитализации по кардиореспираторным причинам: rVE составила 6% в пользу высокой дозы (эффект консистентен в обеих подгруппах).
• Госпитализации с лабораторно подтвержденным гриппом: rVE составила около 32% в пользу высокой дозы.
• Госпитализации по всем причинам: Эффект высокой дозы был “скромным”.
• Смертность от всех причин: Разницы между высокодозной и стандартной вакцинами не выявлено.

Ограничения и Выводы

• Ограничения: Группа иммуносупрессии была крайне гетерогенной; использование административных баз данных может приводить к ошибкам классификации. Например, определение приема глюкокортикоидов как “любого рецепта за последние 6 месяцев” могло захватить пациентов с кратковременным (незначимым) курсом лечения, что потребует проведения дополнительных анализов чувствительности.
• Главный вывод спикера: «Высокодозная вакцина против гриппа снижает частоту госпитализаций по поводу пневмонии или гриппа, кардиореспираторных госпитализаций и госпитализаций с лабораторно подтвержденным гриппом по сравнению со стандартной дозой, без модификации эффекта статусом иммуносупрессии. Однако иммуносупрессированные участники имели заметно более высокий абсолютный риск, что свидетельствует о потенциально гораздо большей абсолютной пользе в этой популяции».

Доклад 4: Фаза 1 клинического испытания термостабильной вакцины против столбняка и дифтерии (SPVXO2)

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представил профессор Сол Фауст (Saul Faust), профессор детских инфекционных заболеваний Саутгемптонского университета (Великобритания). Он выступил от имени академической группы Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR) и биотехнологической компании Stablepharma. Его презентация была посвящена революционной технологии лиофилизации, позволяющей хранить алюминий-адъювантные вакцины при комнатной температуре, что полностью решает проблему холодовой цепи.

Актуальность: Проблема холодовой цепи и бремя болезней.

Фармацевтическая холодовая цепь представляет собой колоссальную экономическую и экологическую проблему в мировом масштабе.

• Статистика: Около 1,2 миллиарда человек не имеют доступа к холодовой цепи, а 80% населения планеты живут без надежного охлаждения. При этом около 49% глобального фармацевтического портфеля будущего составляют биопрепараты, что делает место в холодильниках еще более дефицитным.
• Бремя дифтерии и столбняка: Около 80 миллионов женщин и младенцев в мире остаются не защищенными от столбняка. Летальность от дифтерии составляет 5–10% (с наибольшим бременем среди детей младшего возраста).
• Потребность: Мировой спрос на бустерные вакцины против дифтерии и столбняка (Td) составляет около 355 миллионов доз в год (что покрывает 45% всех глобальных потребностей UNICEF). Внедрение термостабильной вакцины могло бы предотвратить до 70 000 материнских и неонатальных смертей за счет расширения охвата вакцинацией в странах с низким уровнем дохода.

Характеристика вакцины SPVXO2 и технология StablevaX

Исследуемая вакцина SPVXO2 — это переформулированная (лиофилизированная) версия уже существующей, преквалифицированной ВОЗ жидкой вакцины (Tetadiff).

• Технология производства: Базовое вещество вакцины смешивается с безопасным эксципиентом (трегалозой), после чего подвергается лиофилизации (высушиванию).
• Характеристики стабильности: Вакцина SPVXO2 может храниться при любой температуре. Лабораторные данные подтверждают стабильность без потери активности:
  • При 30 °C — в течение минимум 2 лет.
  • При 45 °C — в течение 1 года.
  • Вакцина выдерживает до трех циклов замораживания-оттаивания. Таким образом, случайный перегрев на солнце или замораживание во время авиаперевозки не влияют на эффективность препарата.

Дизайн и методология исследования.

• Тип исследования: Фаза 1, оценка безопасности и иммуногенности. Плацебо-контроль отсутствовал, так как регуляторы требовали прямого сравнения с уже одобренными препаратами.
• Группы (Когорты): В исследовании приняли участие 60 человек (по 20 в каждой группе). Критерий включения — отсутствие вакцинации от столбняка в течение последних 10 лет.
  1. SPVXO2 (Новая термостабильная форма). Перед введением пациентам эта вакцина специально хранилась при неконтролируемой комнатной температуре от 7 до 12 месяцев.
  2. Tetadiff (Базовая вакцина, компаратор). Хранилась в холодильнике по стандартам (2–8 °C).
  3. DT booster (Положительный контроль). Альтернативная вакцина от столбняка/дифтерии, хранимая при 2–8 °C.
• Конечные точки: Первичная — безопасность (локальные и системные реакции); Вторичная — достижение серопротекции (уровень антител IgG ≥0,1 МЕ/мл к 28-му дню) и долгосрочной серопротекции (≥1,0 МЕ/мл).

Результаты: Безопасность и Иммуногенность.

1. Профиль безопасности: Все три вакцины продемонстрировали схожий и благоприятный профиль безопасности. Регистрировалась локальная болезненность, но кожных высыпаний не наблюдалось. Никаких нежелательных явлений 3 степени или выше зафиксировано не было.
2. Иммуногенность (серопротекция на 28-й день):

Параметр / Вакцина (n=20 в каждой группе)	SPVXO2 (Термостабильная, хранилась при комн. температуре)	Tetadiff (Базовая, 2-8 °C)	DT booster (Контроль, 2-8 °C)
Серопротекция Столбняк (IgG ≥0,1 МЕ/мл)	100%	100%	100%
Серопротекция Дифтерия (IgG ≥0,1 МЕ/мл)	80%	85%	95%

• Анализ дифтерийного компонента: Спикер объяснил разницу в серопротекции против дифтерии между препаратами: DT booster показал 95%, поскольку его LF-содержание (содержание антигенного токсоида) почти в два раза выше, чем у Tetadiff и SPVXO2, что напрямую влияет на антительную реакцию. При этом SPVXO2 продемонстрировала иммуногенность, полностью эквивалентную своей базовой вакцине (Tetadiff).
• Средние геометрические титры (GMR): Отмечен значительный рост титров как для столбняка, так и для дифтерии по сравнению с исходным уровнем для всех вакцин.

Выводы и перспективы платформы.

Профессор Фауст подытожил, что SPVXO2 безопасна, хорошо переносится и индуцирует иммунный ответ, сопоставимый с лицензированными компараторами, которые хранились в холодильнике.

Это первое испытание на людях, доказавшее, что технология лиофилизации может обеспечить стабильность вакцины с алюминиевым адъювантом при комнатной температуре. Это открывает путь к полному устранению зависимости от холодовой цепи.

Прямая цитата спикера: «Самое главное, эта технология может быть применена к любой белковой вакцине, любой неживой не-мРНК вакцине, а также к малым молекулам и биопрепаратам. Она не ограничивается этой индивидуальной вакциной Tetadiff».

Доклад 5: Первые результаты фазы 1A клинических испытаний терапевтической вакцины против гепатита B (TherVacB: гетерологичный прайм-буст).

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представила профессор Мэрилин Аддо (Marylyn Addo) из Университетского медицинского центра (Германия) от имени всей исследовательской команды, включая главного исследователя Мириам Шунг (Miriam Shung, LMU, Мюнхен) и создателя вакцины профессора Ульрике Протцер. Презентация посвящена первой фазе клинических испытаний новой терапевтической вакцины TherVacB, направленной на лечение хронической инфекции гепатита B.

Актуальность и концепция терапевтической вакцинации.

• Глобальное бремя: Хроническим гепатитом В страдает около 3,2% населения Земли (около 245 миллионов носителей), что приводит к более чем 1 миллиону смертей ежегодно от терминальных стадий поражения печени (цирроз) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Смертность от гепатита B и C превышает таковую от туберкулеза, ВИЧ и малярии.
• Иммунологический парадокс: В норме инфицирование взрослых приводит к острому заболеванию с последующим формированием мощного гуморального и клеточного (Т-клеточного) ответа и очищением от вируса (самоограничивающаяся инфекция). Однако при передаче вируса от матери к ребенку иммунная система не вырабатывает нейтрализующие антитела, а специфические Т-клетки истощаются, что ведет к хронизации.
• Цель TherVacB: Перевести иммунную систему из состояния толерантности в активный режим, способный самостоятельно элиминировать вирус.

Стратегия вакцинации TherVacB (Гетерологичный прайм-буст):

1. Снижение нагрузки: Пациенты предварительно получают противовирусную терапию для подавления вирусной нагрузки и воспаления.
2. Прайм — 2 дозы: Введение белковой вакцины (поверхностный антиген гепатита B — HBsAg, и/или ядерный белок — Core). Цель: индукция нейтрализующих антител и праймирование Т-клеток.
3. Буст (Boost) — 1 доза: Введение векторной вакцины на основе модифицированного вируса коровьей оспы Анкара (MVA). Вектор экспрессирует Т-клеточные эпитопы всех генотипов (A, B, C, D, E) и двух серотипов. Цель: мощная экспансия Т-клеток для окончательного контроля над инфекцией.

Дизайн и методология исследования (Фаза 1A)

• Тип исследования: Открытое клиническое испытание первой фазы с постепенным повышением дозы на здоровых добровольцах. Проводится в Мюнхене (старт в 2024 г.).
• Популяция: 28 здоровых взрослых (18–65 лет). Уникальная особенность — набор лиц, ранее вакцинированных от гепатита В (anti-HBs позитивных), так как в Германии действует универсальная вакцинация.
• Критерии исключения: Лица, ранее получавшие вакцину от натуральной оспы, вакцины на основе других рекомбинантных поксвирусов или перенесшие оспу обезьян (mpox) в последние 10 лет (из-за перекрестного иммунитета к вектору MVA).
• Схема введения:
  • День 0 и День 28: Прайм-дозы (только белковый антиген, либо комбинации HBs и Core, с адъювантами или без).
  • День 56: Введение бустера MVA (тестировались две разные дозы).
• На момент отчета 24 человека получили все 3 дозы, исследование находится на финальной стадии завершения (май).

Результаты: безопасность и переносимость

• Общий профиль: Вакцина показала себя безопасной. Большинство местных и системных реакций (боль в месте инъекции, головная боль, утомляемость) были от легкой до средней степени тяжести. Серьезных нежелательных явлений (SAE), связанных с вакциной, не зафиксировано.
• Неожиданное нежелательное явление: У некоторых участников наблюдались кратковременные самоограничивающиеся мышечные фасцикуляции. Анализ показал, что это явление возникало в основном при использовании специфического адъюванта — циклического ди-АМФ (cyclic di-AMP / c-di-AMP), а также однократно при высокой дозе антигена. В связи с этим было принято решение исключить адъювант c-di-AMP из дальнейших испытаний.

Результаты: иммуногенность.

Вакцина продемонстрировала высокую иммуногенность по всем ключевым параметрам:

1. Анти-HBs ответ: Все участники (за исключением одного, не достигшего уровня 100 МЕ) выработали высокие титры антител к поверхностному антигену.
2. Анти-HBc ответ (Core): Формирование качественных и количественных ответов к ядерному антигену (anti-HBc) наблюдалось у всех участников, получивших прайм-дозу с белком Core. В контрольной группе A (получавшей только HBsAg при прайме) небольшой ответ на Core появился только после бустера MVA.
3. Т-клеточный ответ (Fluorospot: IL-2 и IFN-gamma): Подтверждена концепция механизма действия. Введение прайм-доз готовило иммунную систему, а введение MVA-бустера на 56-й день вызывало драматическое и мощное увеличение Т-клеточного ответа (секреция интерферона-гамма и интерлейкина-2) как на HBsAg, так и на HBcAg.

Выводы и перспективы

Профессор Аддо заключила, что гетерологичная вакцина TherVacB безопасна, хорошо переносится и обладает высокой иммуногенностью у здоровых добровольцев.

• Следующий шаг: Эти результаты позволили запустить параллельное испытание фазы 1B в популяции целевых пациентов — людей с хронической инфекцией HBV. Исследование спонсируется программой Horizon 2020 и в данный момент активно набирает пациентов.

Доклад 6: Промежуточные результаты фазы 3 гетерологичной ревакцинации препаратом mRNA-1345 (РСВ) после введения белковой субъединичной вакцины

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представил Михир Десаи (Mihir Desai), представитель компании Moderna. Он презентовал промежуточные данные  фазы 3 клинического исследования, оценивающего безопасность и иммуногенность ревакцинации препаратом mRNA-1345 (мРНК-вакцина против респираторно-синцитиального вируса, mResvia) у пациентов, которые минимум за 12 месяцев до этого получили первичную дозу лицензированной белковой субъединичной вакцины от РСВ (гетерологичный подход).

Актуальность: снижение эффективности вакцин от РСВ.

• В настоящее время вакцины против РСВ для взрослых одобрены только в виде однократной дозы.
• Данные реальной клинической практики (RWE) показывают, что защита после однократной дозы со временем угасает (как и при естественной инфекции). В течение первых 6 месяцев эффективность вакцины (VE) против госпитализаций, связанных с РСВ, составляет от 67% до 83%.
• Однако спустя 12 и более месяцев эффективность падает до 42%, причем это снижение особенно выражено у пациентов с иммуносупрессией.
• Вакцина mRNA-1345 ранее уже продемонстрировала способность вызывать не меньший  иммунный ответ при гомологичной ревакцинации (через 12 или 24 месяца после первой дозы mRNA-1345). Текущее исследование призвано доказать эффективность гетерологичной ревакцинации.

Дизайн и методология исследования.

• Тип исследования: Фаза 3, открытое клиническое испытание. Набор участников начался в августе 2025 года.
• Популяция: Взрослые в возрасте 60 лет и старше, которые ранее (не менее чем за 12 месяцев до включения) получили одну из двух одобренных белковых субъединичных РСВ-вакцин.
• Вмешательство: Все участники получили ревакцинацию препаратом mRNA-1345 в дозе 50 мкг. Запланированный период наблюдения — 6 месяцев.
• Анализ: В докладе представлены промежуточные данные по безопасности и иммуногенности на 29-й день после введения препарата.

Характеристика популяции

• В исследование включено 506 участников. Медиана возраста составила 70 лет (21,5% старше 75 лет).
• Медиана интервала между первичной вакцинацией и ревакцинацией составила 21 месяц.
• Распределение по типу первичной вакцины:
  • 73,7% получили адъювантную вакцину RSV preF (референс к вакцине Arexvy от GSK).
  • 26,3% получили бивалентную вакцину RSV preF (референс к вакцине Abrysvo от Pfizer).

Результаты: безопасность и переносимость

• Реактогенность (до 7 дней): Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести (легкие/умеренные), возникали в течение 2 дней после инъекции и разрешались за 2 дня. Наиболее частой местной реакцией была боль в месте инъекции. Системные реакции: утомляемость, головная боль, миалгия и артралгия. Реакций 4 степени не зарегистрировано.
• Важно: Профиль реактогенности был аналогичным независимо от того, вакцину какого бренда пациент получил изначально.
• Нежелательные явления (до 28 дней): Выявлено у 30 участников. Ни одно из них не было тяжелым. 4 участника перенесли серьезные нежелательные явления,  но ни одно не было связано с вакциной. Смертельных исходов или досрочного выбывания из-за токсичности не было.
• Особые явления (AESI): Не зарегистрировано ни одного случая миокардита, перикардита или неврологических событий (таких как синдром Гийена-Барре).

Результаты: иммуногенность (нейтрализующие антитела).

• Общий ответ: К 29-му дню наблюдался мощный рост геометрических средних титров (СГТ/GMT) нейтрализующих антител как к подтипу RSV A, так и к подтипу RSV B.
• Ответ был стабильным во всех подгруппах (не зависел от возраста, наличия сопутствующих заболеваний или бренда первичной вакцины).
• Сравнение с первичной и гомологичной вакцинацией: Иммунные ответы на гетерологичную ревакцинацию на 29-й день были сопоставимы с ответами, наблюдавшимися после первичной вакцинации mRNA-1345, а также после гомологичной ревакцинации в опорном (pivotal) исследовании.

Постхок-анализ (Post-hoc): Доказательство не меньшей эффективности.

Для подтверждения гипотезы о том, что гетерологичная ревакцинация восстанавливает защиту до изначального уровня, исследователи рассчитали отношение геометрических средних (Geometric Mean Ratio — GMR) титров на 29-й день (гетерологичный бустер mRNA-1345 против первичной вакцинации mRNA-1345 из исторической когорты). Критерий не меньшей эффективности (standard non-inferiority margin) установлен как нижняя граница 95% доверительного интервала (95% CI) > 0,67 (1/1,5).

Подтип вируса	Точечная оценка GMR (Point estimate)	Нижняя граница 95% CI (Lower bound)	Вывод
RSV A	0,952	0,847	Успех (0,847 > 0,67)
RSV B	1,087	0,964	Успех (0,964 > 0,67)

Прямая цитата спикера: «Поскольку нижняя граница 95% доверительного интервала… была больше стандартной границы не меньшей эффективности, ожидается, что эффективность ревакцинации mRNA-1345 после белковой субъединичной вакцины будет восстановлена до уровня первичной вакцинации».

Обсуждение / Сессия вопросов и ответов.

• Вопрос от представителя Pfizer (Beth Beer): Была ли проведена строгая статистическая оценка (статистический анализ не меньшей эффективности) для базовых титров антител перед введением бустера?.
• Ответ (М. Десаи): Нет, формальное статистическое тестирование для базовых титров не проводилось. Титры были охарактеризованы просто как “схожие” (similar). Медиана интервала до ревакцинации в исторической когорте составила 22 месяца, а в текущей — 21 месяц, что делает их сопоставимыми, но прямой статистический анализ до введения препарата не выполнялся.

Доклад 7: Рандомизированное контролируемое исследование комбинации балоксавира и флуфенамовой кислоты при тяжелой госпитализированной инфекции вируса гриппа

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представил доктор Вин Мин Шу (Wing Ming Shu) из больницы Queen Mary Hospital (Гонконг). Исследование проводилось под руководством профессора Айвана Хунга (Ivan Hung), заведующего кафедрой инфекционных заболеваний Гонконгского университета, при поддержке государственного исследовательского фонда. Работа посвящена оценке добавления нестероидного противовоспалительного препарата (НПВС) с иммуномодулирующим действием к мощной противовирусной терапии у госпитализированных пациентов с тяжелым гриппом.

Актуальность и обоснование.

Сезонный грипп уносит от 200 000 до 500 000 жизней ежегодно во всем мире. Появление балоксавира марбоксила (селективного ингибитора кэп-зависимой эндонуклеазы вируса гриппа) дало врачам мощный инструмент для подавления репликации вируса.

Однако у пожилых людей и пациентов с сопутствующими заболеваниями (ожирение, метаболический синдром) тяжесть течения гриппа часто обусловлена не только самим вирусом, но и неадекватным, чрезмерным системным воспалительным ответом (цитокиновым штормом).

• Механизм (Гипотеза): Гипервоспаление наносит больше вреда тканям, чем приносит пользы в борьбе с инфекцией. Использование флуфенамовой кислоты (НПВС) направлено на подавление избыточной выработки цитокинов. Клиническая эффективность такой комбинации (балоксавир + НПВС) ранее не изучалась.

Дизайн и методология исследования

• Тип исследования: проспективное одноцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое испытание (РКИ). Проводилось с января 2023 по сентябрь 2025 года.
• Популяция: Взрослые пациенты, госпитализированные с лабораторно подтвержденным (ПЦР) тяжелым гриппом.
  • Критерии тяжелого течения (минимум один из): потребность в кислородотерапии; осложнения (энцефалит, пневмония, миокардит, сердечно-легочная недостаточность); лихорадка в течение 72 часов от начала симптомов.
  • Критерии исключения: Почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин) из-за рисков, связанных с приемом НПВС.
• Группы (Рандомизация 1:1):

1. Группа лечения: Балоксавир (в день 1 и день 4 по массе тела) + Флуфенамовая кислота (200 мг 2 раза в день в течение 5 дней).
2. Контрольная группа: Балоксавир (в день 1 и день 4) + плацебо.

• • Примечание: Все пациенты в обеих группах эмпирически получали ингибиторы протонной помпы (ИПП) для защиты ЖКТ.

Конечные точки:

• Первичная: Смертность от всех причин в течение 30 дней.
• Вторичные клинические: Смертность в течение 90 дней, клиническое улучшение по шкале NEWS2, длительность госпитализации, безопасность (желудочно-кишечные кровотечения, почечная дисфункция).
• Лабораторные/Вирусологические: Изменение вирусной нагрузки (ПЦР с 1 по 7 день), появление резистентных штаммов (с помощью секвенирования NGS), динамика цитокинового профиля (IL-6, IL-10) по дням (Luminex assay).

Характеристика пациентов

В исследование включено 47 пациентов (25 в группу лечения, 22 в контрольную группу).

• Инфекция была вызвана гриппом А у 45 пациентов и гриппом В у 2.
• Медиана возраста составила 79 лет (популяция очень пожилого возраста), большинство — мужчины (n=34).
• Базовые характеристики (тяжесть состояния, потребность в кислороде) были хорошо сбалансированы между группами.

Результаты

1. Клинические исходы (эффективность):

• Смертность: Разницы в 30-дневной смертности не выявлено (зарегистрирована только 1 смерть в контрольной группе). 90-дневная смертность отсутствовала в обеих группах.
• Длительность госпитализации: В группе, получавшей комбинацию с НПВС, срок пребывания в больнице был достоверно короче на 1 день.
• Клиническое восстановление: В группе лечения наблюдалось значительно более быстрое снижение баллов по шкале NEWS2 (клиническое улучшение) в период с 3-го по 6-й день.

2. Биомаркеры и вирусология:

• Цитокиновый профиль: Добавление флуфенамовой кислоты привело к достоверно более низким уровням провоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-10) в плазме в период со 2-го по 5-й день терапии.
• Вирусная нагрузка: Разницы в скорости клиренса вирусной РНК между группами не было, так как обе группы получали мощный противовирусный препарат балоксавир. Штаммов, резистентных к ингибиторам эндонуклеазы, не обнаружено.

3. Безопасность: Комбинация оказалась абсолютно безопасной. Ни в одной из групп не зафиксировано тяжелых побочных эффектов (включая желудочно-кишечные кровотечения, почечную недостаточность или гиперчувствительность). Тошнота отмечалась у 5 пациентов в каждой из групп.

Выводы и Ограничения

• Главный вывод спикера: Иммуномодуляция с помощью адъювантного назначения флуфенамовой кислоты к балоксавиру является безопасной и эффективной стратегией лечения тяжелого госпитализированного гриппа. Она приводит к более короткому пребыванию в стационаре и более быстрому клиническому улучшению.
• Ограничения исследования: Это одноцентровое исследование с небольшой выборкой. Хотя мощности хватило для выявления разницы во вторичных исходах, 47 пациентов критически недостаточно (требуется выборка в десятки раз больше), чтобы доказать влияние на показатель смертности.

Сессия вопросов и ответов (Q&A)

• Вопрос (М. Рамасами): Каков точный механизм действия иммуномодулятора в данном случае?
  • Ответ (В.М. Шу): У пожилых пациентов с ожирением или метаболическим синдромом баланс смещен в сторону гипервоспаления. Слишком сильная выработка цитокинов наносит вред. НПВС подавляет избыточную продукцию этих цитокинов (что было доказано падением IL-6 в исследовании), сдерживая системное повреждение.
• Вопрос (О.М. Лозано): Почему была выбрана именно флуфенамовая кислота? Есть ли наблюдательные данные, подтверждающие ее эффективность?
  • Ответ (В.М. Шу): 10 лет назад эта же группа исследователей проводила похожее испытание, где флуфенамовая кислота добавлялась к озельтамивиру. Спикер отметил, что, скорее всего, любой препарат из группы НПВС показал бы аналогичные положительные результаты при подавлении цитокинового каскада.

Доклад 8: Фаза 1 клинического исследования моноклонального антитела EVT894 против вируса чикунгунья

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представил Хью Уотсон (Hugh Watson). Его презентация была посвящена первым испытаниям на людях  инновационного моноклонального антитела EVT894, предназначенного для профилактики и лечения инфекции, вызываемой вирусом чикунгунья.

Актуальность и доклинические данные.

• Бремя болезни: Чикунгунья — это арбовирусная инфекция, передающаяся преимущественно комарами Aedes aegypti и Aedes albopictus. Острая фаза проявляется лихорадкой и мышечно-скелетной болью (разрешается за неделю), однако основное бремя болезни связано с развитием длительной, изнуряющей хронической мышечно-скелетной боли, которая возникает у почти 50% пациентов.
• Смена эпидемиологии: Исторически вирус был ограничен тропиками, но сейчас активно распространяется в умеренные климатические зоны. Спикер привел тревожную статистику: в 2025 году впервые было зарегистрировано более 1000 случаев местного заражения в Европе, а в материковом Китае (г. Фошань) произошла крупнейшая вспышка с 15 000 подтвержденных случаев.
• Терапевтический ландшафт: Специфического противовирусного лечения не существует. Недавно были одобрены две вакцины (живая аттенуированная и вирусоподобная частица — VLP), но они еще не получили широкого применения в уязвимых популяциях.
• Характеристика препарата EVT894: Это полностью человеческое рекомбинантное моноклональное антитело (IgG1), нацеленное на белок оболочки E2 вируса чикунгунья. Оно показало нейтрализующую активность против всех протестированных штаммов (представляющих около 28% всех циркулирующих штаммов), при этом попытки выработать к нему резистентность in vitro оказались безуспешными.
• Доклинические испытания на нечеловекообразных приматах (NHP):
  • Терапевтическая модель: Введение антитела через 1 день после заражения приводило к полному подавлению определяемого вирусного титра в крови уже через 6 часов (при всех дозировках).
  • Профилактическая модель: Введение за 7 дней до заражения обеспечивало полную защиту (вирусная РНК не определялась).

Дизайн и методология исследования.

• Тип исследования: Рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование первой фазы с однократным повышением дозы на здоровых взрослых. Проводилось в 3 клинических центрах США.
• Когорты и дозы: Сформировано 5 дозовых когорт (от 0,3 мг/кг до 20 мг/кг). В каждой когорте было по 8 участников.
• Рандомизация: В каждой когорте участники распределялись в соотношении 6:2 (6 получали EVT894, 2 — плацебо).
• Вмешательство: Препарат вводился в виде однократной 1-часовой внутривенной инфузии.
• Мониторинг: Учитывая ожидаемый длительный период полувыведения, за пациентами наблюдали в течение 150 дней (5 месяцев).
• Популяция: 40 участников (18 женщин, 22 мужчины), возраст от 19 до 45 лет, средний вес 77 кг. 39 из 40 пациентов полностью завершили 150-дневное наблюдение.

Результаты: безопасность и переносимость.

• Клиническая безопасность: Около половины участников сообщили о нежелательных явлениях (НЯ), однако подавляющее большинство из них были легкой степени тяжести.
  • Возможно связанные с лечением НЯ (все легкие): в группе плацебо — головная боль (у 2 чел.) и астения (у 1 чел.); в группе EVT894 — учащенное дыхание (у 1 чел.) и головная боль (у 1 чел.).
  • Не было зарегистрировано ни одного тяжелого НЯ, серьезного нежелательного явления (SAE) или смертельного исхода. Тенденции к дозозависимому увеличению числа НЯ также не наблюдалось.
• Лабораторные показатели: Поскольку мониторинг длился 5 месяцев и включал около 40 параметров, почти у всех пациентов (и в группе препарата, и в группе плацебо) хотя бы один показатель выходил за пределы нормы. Самым частым отклонением была глюкоза крови натощак (вероятно, из-за нарушения режима голодания участниками). Эти отклонения равномерно распределились между группами и клинической значимости не имели.

Результаты: Фармакокинетика (PK) и Иммуногенность

• Фармакокинетика: Подтверждена дозопропорциональность максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой (AUC).
• Период полувыведения (Half-life): Как и ожидалось, препарат продемонстрировал исключительно долгий период полувыведения в диапазоне от 56 до 99 дней (в среднем 2–3 месяца). Клиренс был стабильно низким.
• Иммуногенность: Ни у одного пациента после инфузии не было обнаружено антилекарственных антител (anti-drug antibodies / ADAs).

Моделирование дозы и Клинические перспективы (выводы).

Исследователи объединили фармакокинетические данные, полученные на людях, с данными об эффективности у нечеловекообразных приматов для создания симуляционной модели.

• Прогноз защиты (Профилактика):
  • Доза 1,5 мг/кг способна обеспечить защиту от заражения примерно на 4 месяца.
  • Доза 5 мг/кг способна защитить человека на срок до 8 месяцев.
• Ниша применения:
  • Профилактика: Сдерживание эпидемических вспышек, защита групп высокого риска, иммуносупрессированных пациентов и путешественников в эндемичные зоны (одна инъекция защищает на весь период риска).
  • Терапия: Кинетическое моделирование вируса показало, что для максимальной терапевтической эффективности лечение должно начинаться на самых ранних этапах (после появления симптомов и при условии быстрой диагностики). Это может предотвратить прогрессирование болезни в изнурительную хроническую мышечно-скелетную форму.

В заключение Уотсон отметил, что EVT894 имеет все шансы стать первым с своем классе препаратом для лечения и профилактики вируса чикунгунья.

Доклад 9: Последовательное введение мРНК-вакцины против сезонного гриппа (mRNA-1010) у пожилых людей (постхок-анализ фазы 3).

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представила Алисса Мальцин (Alyssa Malcin), представитель компании Moderna. Ее презентация была посвящена результатам поискового (post-hoc) анализа, оценивающего безопасность, иммуногенность и эффективность ежегодного (последовательного) введения мРНК-вакцины против сезонного гриппа (mRNA-1010) у взрослых старше 50 лет.

Актуальность и характеристика вакцины mRNA-1010.

Вакцина mRNA-1010 — это исследуемая вакцина против сезонного гриппа от компании Moderna. Используя мРНК-последовательности, она кодирует мембраносвязанный гемагглютинин штаммов вируса гриппа, рекомендованных ВОЗ для конкретного эпидемического сезона.

• мРНК-технология имеет потенциал для преодоления ограничений традиционных вакцин (в частности, отсутствие мутаций, связанных с адаптацией вируса к куриным эмбрионам).
• Ранее вакцина уже продемонстрировала превосходящую иммуногенность по сравнению с лицензированными вакцинами стандартной и высокой дозы.
• В недавно завершенном базовом исследовании Фазы 3 (P304) с участием взрослых от 50 лет и старше вакцина mRNA-1010 продемонстрировала превосходящую эффективность (superior efficacy) по сравнению с препаратом стандартной дозы, без явных проблем с безопасностью.

Дизайн исследования и методология.

Базовое исследование P304 было глобальным (11 стран Северного полушария), рандомизированным двойным слепым испытанием с активным контролем, включившим более 40 000 взрослых в возрасте от 50 лет. Участники были рандомизированы 1:1 для получения mRNA-1010 или активного препарата сравнения (стандартной дозы) и наблюдались в течение 6 месяцев.

Уникальная возможность анализа: В рамках программы клинической разработки (5 исследований, ~40 000 участников) исследователи выявили когорту из более чем 2 000 участников (возраст ≥50 лет), которые приняли участие сразу в двух исследованиях Фазы 3.

• Предыдущее исследование (Prior study): P302 или P303.
• Текущее исследование (Current study): P304.

Для оценки эффекта повторной вакцинации эти пациенты были ретроспективно разделены на 4 группы в зависимости от их истории вакцинации:

Группа	Предыдущее исследование (P302/P303)	Текущее исследование (P304)	Количество участников
Группа 1 (Повторная мРНК)	mRNA-1010	mRNA-1010	~500+
Группа 2 (Смешанная мРНК)	Активный препарат сравнения	mRNA-1010	~500+
Группа 3 (Смешанный стандарт)	mRNA-1010	Активный препарат сравнения	~500+
Группа 4 (Повторный стандарт)	Активный препарат сравнения	Активный препарат сравнения	~500+

Демография: Группы были хорошо сбалансированы. Медиана возраста составила 67 лет. Более половины участников имели как минимум одно сопутствующее заболевание высокого риска.

Результаты: безопасность и реактогенность.

1. Локальные и системные реакции (до 7 дней):
   • Местные реакции (чаще всего боль в месте инъекции) и системные реакции (утомляемость, миалгия, головная боль) ожидаемо регистрировались чаще после введения mRNA-1010 по сравнению с активным компаратором.
   • Ключевое наблюдение: Профиль реактогенности у участников, получивших mRNA-1010 в текущем исследовании (Группы 1 и 2), был абсолютно схожим независимо от того, какую вакцину они получали в прошлом году.
   • Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести, кратковременными, а частота тяжелых реакций (степени 3) была низкой.
2. Нежелательные явления (до 28 дней):
   • Частота непредвиденных  нежелательных реакций не показала значимых различий между группами, получившими одну или две дозы mRNA-1010, по сравнению с Группой 4 (дважды стандартная вакцина).
   • Никаких новых проблем с безопасностью при повторной вакцинации mRNA-1010 выявлено не было.

Результаты: иммуногенность и ттносительная эффективность

Оценка иммуногенности проводилась по титрам антител, ингибирующих гемагглютинацию (HI titers), и среднему геометрическому кратностей прироста (GMFR) на 29-й день.

• Иммунный ответ: Для всех трех тестируемых штаммов вируса гриппа показатели GMFR на 29-й день были схожими в Группах 1 и 2 (получивших mRNA-1010 в последнем сезоне) и были количественно выше, чем в Группах 3 и 4 (получивших стандартную вакцину).
• Отсутствие «эффекта затухания»: Анализ Группы 1 строго продемонстрировал, что предшествующее введение mRNA-1010 в прошлом году не приводит к ослаблению иммунного ответа при последующей вакцинации.
• Относительная эффективность (VE): При оценке лабораторно подтвержденных случаев гриппоподобных заболеваний  абсолютное число событий было небольшим. Однако наблюдался четкий тренд: наименьшее количество случаев инфицирования и самая высокая относительная эффективность были зафиксированы именно в Группах 1 и 2 (получивших mRNA-1010 в текущем сезоне) по сравнению с референсной Группой 4.

Прямая цитата спикера: «У нас теперь есть данные, показывающие, что ежегодная ревакцинация mRNA-1010 обеспечивает надежную иммуногенность… и нет никаких доказательств того, что повторная вакцинация mRNA-1010 притупляет её эффективность».

Сессия вопросов и ответов (Q&A).

• Вопрос (Адам Финн / Adam Finn, Великобритания): В Великобритании и других странах для пожилых людей мы переходим на использование более эффективных вакцин против гриппа — высокодозных или адъювантных. Есть ли у вас данные сравнения вашей мРНК-вакцины именно с этими, более мощными препаратами?
  • Ответ (А. Мальцин): Да. В одном из предыдущих исследований фазы 3 (P303) небольшая часть участников в возрасте 65 лет и старше получала высокодозную вакцину против гриппа. Хотя в представленный сегодня анализ эти пациенты не вошли из-за малой выборки, результаты самого исследования P303 четко продемонстрировали, что mRNA-1010 обладает превосходящей иммуногенностью по сравнению с высокодозной вакциной в этой возрастной группе.

Доклад 10: Продольная характеристика антиген-специфических В-клеточных ответов у реципиентов трансплантатов высокого риска, получающих адъювантную вакцину против РСВ.

ФИО спикера и контекст выступления: Заключительный доклад секции представила Мадлен Карн-Смит (Madeleine Karn-Smith) из Университетской сети больниц Торонто (UHN, Канада). Ее работа посвящена глубокому иммунологическому профилированию — оценке В-клеточного ответа на вакцинацию против респираторно-синцитиального вируса (РСВ) у пациентов с выраженной иммуносупрессией.

Актуальность и обоснование.

Инфекция, вызванная РСВ, представляет огромную угрозу для пациентов с ослабленным иммунитетом, часто приводя к заболеванию нижних дыхательных путей (LRTD).

• У реципиентов трансплантата легких смертность от LRTD может достигать 10–20%, а также приводить к хронической дисфункции аллотрансплантата или острому отторжению.
• У реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (alloHCT) смертность при развитии LRTD составляет катастрофические 30–70%.
• Иммунологический пробел: Большинство существующих исследований вакцин у таких пациентов фокусируются только на нейтрализующих антителах (IgG) и Т-клетках. Однако циркулирующий антиген-специфический В-клеточный ответ отражает раннюю активацию, предшествующую долгосрочному поддержанию антител, и позволяет дать более полную оценку поствакцинального иммунитета.

Дизайн и методология исследования.

• Тип исследования: Данная работа является суб-исследованием более крупного проспективного интервенционного открытого одноцентрового когортного испытания, проходящего в UHN.
• Популяция: 14 реципиентов трансплантата легких (LT) и 12 реципиентов alloHCT (все находились в стабильном амбулаторном состоянии).
• Вмешательство: Однократная доза вакцины против РСВ на основе белка preF с адъювантом AS01E (производства GSK).
• Методология (Проточная цитометрия): У участников брали образцы мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) и сыворотку на исходном уровне, через 4 недели и 6 месяцев после вакцинации. Для точной идентификации антиген-специфических В-клеток использовалось окрашивание поверхностных маркеров и два биотинилированных тетрамера RSV preF, меченных стрептавидином (клетки, положительные по обоим тетрамерам, считались антиген-специфическими).

Результаты: Динамика В-клеточного ответа

Спикер представила результаты сравнения двух когорт пациентов:

Параметр ответа	Реципиенты трансплантата легких (LT)	Реципиенты гемопоэтических стволовых клеток (alloHCT)
Общий антиген-специфический В-клеточный ответ	Значительное увеличение частоты В-клеток к 4-й неделе (кратность прироста = 2.6). Ответ сохранял статистическую значимость к 6-му месяцу (хотя и имел тенденцию к снижению).	Ответ ослаблен). Тенденция к увеличению была, но не достигла статистической значимости (кратность прироста = 1.7) из-за ограниченной экспансии и малого размера выборки.
Классические В-клетки памяти (CD27+)	Значительный рост на 4-й неделе, причем наблюдалась выработка как IgA+, так и IgG+ переключенных  В-клеток памяти. IgG+ ответ сохранялся на 6-м месяце. Также выросли непереключенные (non-switched, IgD+) В-клетки.	Очень слабая тенденция к росту непереключенных клеток памяти и IgA+ клеток, которая не была статистически значимой.
Двойные отрицательные (DN) В-клетки	Это CD27-негативные, но переключенные клетки. У пациентов LT наблюдался значительный рост IgA+ и IgG+ двойных отрицательных В-клеток к 4-й неделе. Снижения этих субпопуляций между 4-й неделей и 6-м месяцем не зафиксировано.	Не упоминается из-за общего отсутствия выраженного ответа в этой когорте.

• Согласованность данных: Ослабленный В-клеточный ответ в когорте alloHCT полностью согласовывался с ранее полученными данными о слабых титрах нейтрализующих антител и связывающих IgG в этой же группе пациентов.

Клинические и Иммунологические корреляции

Исследователи объединили когорты для поиска корреляций:

1. Биологический пол: Неожиданно выяснилось, что мужчины имели значительно более высокую частоту РСВ-специфических В-клеток по сравнению с женщинами (как на 4-й неделе, так и через 6 месяцев).
2. Время после трансплантации: Более длительное время после трансплантации слабо коррелировало с более высокой частотой В-клеток.
3. Иммунологические корреляты: Частота РСВ-специфических В-клеток на 4-й неделе строго положительно коррелировала с титрами нейтрализующих антител, уровнями анти-preF IgG и частотой полифункциональных CD4+ Т-клеток. Это подтверждает их ценность как интегрированного маркера поствакцинального иммунитета.
4. Кроме того, пациенты сохраняли свой статус (“сильный” или “слабый” ответчик) на протяжении всего времени наблюдения (строгая корреляция между 4 неделями и 6 месяцами).

Сессия вопросов и ответов (Q&A)

• Вопрос (М. Рамасами): Учитывали ли вы терапию, истощающую В-клетки (например, ритуксимаб), которую пациенты могли получать до трансплантации?
  • Ответ (М. Карн-Смит): Пациенты, получавшие ритуксимаб в течение 90 дней до включения, не допускались в исследование. Реципиенты легких находились на стандартной тройной иммуносупрессии (такролимус, микофенолат, преднизолон). Выявить точную корреляцию со слабостью ответа и конкретным препаратом на такой малой выборке пока не удалось.
• Вопрос (М. Аддо): Половой диморфизм (лучший ответ у мужчин) очень интригует, ведь обычно все наоборот, а тестостерон считается иммуносупрессором. Как вы это объясняете?
  • Ответ (М. Карн-Смит): Это было крайне неожиданно для самой команды. Есть две гипотезы: либо это гендерные различия в реакции на сами иммуносупрессоры, либо банальная ошибка выборки, так как у мужчин базовые уровни изначально были чуть-чуть выше (хотя и статистически незначимо). Это требует проверки на больших когортах.
• Вопрос из зала: Коррелировали ли вы свои результаты с общими уровнями иммуноглобулинов (гипогаммаглобулинемией) и общим числом В-клеток у пациентов?
  • Ответ (М. Карн-Смит): Пока нет, но это обязательно будет сделано в будущем.