От посмертных открытий к прецизионной медицине — эволюция подходов к лечению оппортунистических грибковых инфекций при гематологических злокачественных новообразованиях (обзор сессии ESCMID Global 2026)

Обзор сессии ESCMID Global 2026 «От посмертных открытий к прецизионной медицине — эволюция подходов к лечению оппортунистических грибковых инфекций при гематологических злокачественных новообразованиях» (KN100 – From post-mortem discoveries to precision care:the evolution of opportunistic fungal infection management in haematological malignancies).

ФИО спикера и контекст выступления: Секцию открыли сопредседатели Мурат Акова (Университет Анкары, Турция) и Анурадха Чоудхари (Делийский университет, Индия). Они представили главного докладчика — профессора Димитриоса Контоянниса (Dimitrios Kontoyiannis), заведующего кафедрой клинической помощи имени Роберта С. Хики и профессора отделения внутренних болезней в онкологическом центре MD Anderson Cancer Center (США). Его лекция была посвящена эволюции медицинской микологии на протяжении последних 60 лет и переходу от фаталистического взгляда к высокоточной (прецизионной) терапии грибковых инфекций у гематологических больных.

1. Историческая перспектива: Рассвет медицинской микологии (1960-е – 1990-е).

Спикер отметил, что вся медицинская микология зародилась на базе лечения пациентов наивысшего риска — больных острым лейкозом. Появление грибковых инфекций стало прямым следствием развития поддерживающей терапии.

Логическая цепочка эволюции инфекционных осложнений:

1. 1960-е (Эра химиотерапии): Внедрение цитотоксической химиотерапии (исследование POMP). Главной причиной смерти были спонтанные кровотечения из-за тромбоцитопении.
2. Появление сепараторов клеток: Внедрение переливания тромбоцитов решило проблему кровотечений, но на первый план вышли бактериальные инфекции (изначально S. aureus).
3. 1970-е: Доминирование грамотрицательного сепсиса (Pseudomonas). Внедрение мощных бета-лактамов и цефалоспоринов подавило и эту угрозу.
4. 1980-е – 1990-е: На фоне мощного селективного давления антибиотиков на первый план вышли грибковые инфекции: сначала виды Candida (до появления флуконазола), затем плесневые грибы (преимущественно Aspergillus), а сегодня — мукоровые грибы (Mucorales), Scedosporium и Fusarium.

В раннюю эпоху выживали только те немногочисленные пациенты, которым удавалось достичь полной ремиссии лейкоза. Диагностика опиралась на рентгенографию грудной клетки, а точный диагноз часто ставился лишь посмертно (на аутопсии). Единственным доступным препаратом был амфотерицин В деоксихолат, вызывавший тяжелейшую почечную недостаточность.

2. Современный ландшафт и Проблема клинических исследований (РКИ).

Сегодня арсенал насчитывает 12 одобренных FDA противогрибковых препаратов из трех различных классов. Широко применяются биомаркеры (галактоманнан), КТ грудной клетки и профилактика активными в отношении плесеней азолами (например, позаконазолом) у пациентов с ОМЛ/МДС и длительной нейтропенией.

Однако профессор Контояннис жестко раскритиковал современные рандомизированные клинические испытания (РКИ) в микологии из-за их оторванности от реальной клинической практики.

• Парадокс “Таблицы 1” (Table 1): В опубликованных РКИ (в NEJM или Lancet) когорта пациентов (Table 1) выглядит идеально однородной (“как кубик Рубика собранный по цветам”). В них включают пациентов с умеренным риском смерти, без тяжелых сопутствующих заболеваний и без предшествующего массивного воздействия антимикотиков.
• Прямая цитата спикера: «Если вы посмотрите на среднестатистического пациента, которого мы видим в MD Anderson, не более 5% пациентов достаточно “чисты”, чтобы быть включенными в рандомизированные контрольные исследования».
• В реальной жизни клиницисты сталкиваются с “разобранным кубиком Рубика”: диагностическая неопределенность, полипрагмазия, межлекарственные взаимодействия, коинфекции и рефрактерное течение основного заболевания.

3. Революция в онкологии: Новые вызовы для микологии.

Спикер подчеркнул, что будущее микологии полностью зависит от понимания процессов в онкологии. Времена стандартной цитотоксической химиотерапии уходят. Будущее за таргетными молекулярными препаратами (“ибами”) и персонализированной клеточной иммунотерапией (CAR-T).

Главные клинические проблемы на стыке дисциплин:

• Межлекарственные взаимодействия (DDI): 58% таргетных препаратов для лечения ОМЛ имеют серьезные лекарственные взаимодействия с азолами через систему цитохрома CYP3A4, а также вызывают удлинение интервала QTc. В связи с этим в клиниках рутинно приходится использовать менее эффективные препараты для профилактики. Будущие антимикотики (first-in-class) должны быть свободны от этих взаимодействий.
• Парадокс Бластемии: Классическим фактором риска считалась нейтропения. Однако современные исследования показали, что наличие циркулирующих бластов (бластемия) в крови у пациентов, живущих годами с неполной ремиссией, блокирует функцию иммунных клеток и столь же опасно, как и истинная нейтропения.
• Атрибутивная vs Контрибутивная летальность: Атрибутивная летальность от инвазивного аспергиллеза, исторически достигавшая 50%, сейчас снизилась до 13%. Однако появилась “черная дыра” — контрибутивная (обусловливающая) летальность. Пациент умирает не напрямую от инвазии гриба, а потому, что инфекция заставила врачей отложить химиотерапию, что сделало невозможным достижение ремиссии лейкоза (которая является ключом к выживанию).

Характеристика	Эпоха 1960-х – 1990-х	Эра прецизионной медицины (2026 и далее)
Терапия лейкоза	Цитотоксическая (ограниченный выбор). Отсутствие ремиссии = смерть.	Таргетная, молекулярная, CAR-T. Жизнь с хронической бластемией.
Противогрибковые препараты	Амфотерицин В деоксихолат (высокая токсичность).	12 препаратов FDA, разработка новых классов.
Диагностика	Рентген, аутопсия, рост культуры гриба.	КТ, галактоманнан, ПЦР, lateral flow тесты.
Точка начала терапии	Культурально-подтвержденный аспергиллез (высокая грибковая нагрузка).	Превентивная терапия (preemptive) на основании биомаркеров и КТ (ранняя диссеминация).

4. Иммунотерапия, Мукормикоз и Будущее прецизионного ухода.

Иммунотерапия (Ингибиторы контрольных точек – Checkpoint inhibitors): Спикер рассказал о собственных доклинических данных: применение иммунотерапии ингибиторами контрольных точек без добавления антимикотиков способно давать преимущество в выживаемости при аспергиллезе и мукормикозе.

• Механизм: При грибковой пневмонии за ранним ответом следует глубокий иммунопаралич в микросреде легких.
• Клиническое правило: Иммуномодуляция (в комбинации с антимикотиками) способна обратить вспять эту супрессию, но делать это нужно рано, пока грибковая нагрузка не стала критической. Применение иммунотерапии у крайне тяжелых пациентов на поздних сроках расценено спикером как “тщетные усилия” (futile effort).

Смена парадигмы при мукормикозе: Заболевание, исторически имевшее 100% фаталистический исход, сейчас находится на пороге прорывов. Открыты важнейшие мишени: грибковые и клеточные рецепторы (например, GRP78 в синусах), роль микросреды, альбумина и железа. Формируются международные консорциумы для интеграции противогрибковой терапии с иммуномодуляторами и хелаторами.

Взгляд в будущее (Направления 2026+): Профессор Контояннис прогнозирует наступление “четвертой волны” грибковых инфекций (Wave 4) — появление уникальных новых патогенов, спровоцированных точечными иммуносупрессорами (например, ингибиторами BTK-киназы) и глобальным потеплением. Будущее прецизионной микологии будет опираться на:

1. Комплексную стратификацию риска: Учет не только лейкоза, но и сопутствующих патологий, иммуногенетического профиля и микробиома пациента.
2. Point-of-care (POC) диагностику и ИИ: Интеграция искусственного интеллекта для анализа КТ и неинвазивного мониторинга (volatomics, анализ метаболитов в поту, моче, выдыхаемом воздухе). Возможен отказ от рутинных бронхоскопий в пользу сверхчувствительных анализов мочи или крови.
3. Терапевтический лекарственный мониторинг (TDM) из неинвазивных сред: Определение уровня вориконазола в поте (аналогично диагностике муковисцидоза).
4. Моноклональные антитела: Использование антител, нацеленных непосредственно на токсины грибов, для персонализированной оптимизации лечения.

Прямая цитата спикера в завершение: «Хозяин остается главным фактором инфекционного риска. Ремиссия гематологического злокачественного новообразования — это ключ. Вы должны работать вместе с гематологами, убеждаясь, что ваша стратегия совпадает с лечением рака… Нам необходимо управлять пациентами как отдельными личностями, а не просто как группами».

Сессия вопросов и ответов (Q&A).

Участники дискуссии и контекст: Заключительная часть секции прошла в формате интерактивной дискуссии. На вопросы аудитории в зале и онлайн-слушателей (около 120 человек) отвечал профессор Димитриос Контояннис (Dimitrios Kontoyiannis), модераторами выступили профессора Мурат Акова (Murat Akova) и Анурадха Чоудхари (Anuradha Chowdhary). В дискуссии также приняли активное участие ведущие мировые эксперты в области микологии — профессор Дэвид Деннинг (David Denning) и доктор Джон Рекс (John Rex).

1. Гетерорезистентность у Candida и прорывные инфекции.

• Вопрос (А. Чоудхари): Какова роль гетерорезистентности в развитии прорывных инфекций (например, Candida parapsilosis на фоне профилактики микафунгином), учитывая, что она не диагностируется при стандартном определении МПК (MIC)?
• Ответ (Д. Контояннис): Из-за высокой геномной пластичности виды Candida способны развивать резистентность в течение считанных дней от момента первоначального посева.
  • Проблема заключается в том, что рутинное определение МПК дает лишь статичную картину (snapshot) и не отражает продольную (longitudinal) эволюцию патогена в реальном времени.
  • Кроме того, диагностика сильно смещена в сторону анализа кровотока, в то время как истинная селекция резистентных пулов может происходить на поверхностях слизистых оболочек или в тканях, где концентрация препарата ниже, а грибковая нагрузка выше (формирование биопленок).
  • Клинически сложно дифференцировать, чем именно вызвана прорывная инфекция: истинной генетической резистентностью, фармакокинетической неудачей (низкая абсорбция препарата) или дефектом иммунитета хозяина.

2. Роль ПЦР в современной диагностике инвазивных микозов

• Вопрос (Онлайн-аудитория): Каково место ПЦР в диагностике сегодня и какие образцы предпочтительнее (кровь, БАЛ)?
• Ответ (Д. Контояннис):
  • Для мукоровых грибов (Mucorales): Внеклеточная (cell-free) ПЦР показывает блестящие результаты. Поскольку ключевым звеном патогенеза мукормикоза является раннее ангиоинвазивное распространение (ранняя диссеминация в сосуды), ПЦР крови дает очень надежные и ранние сигналы. Также кинетика снижения сигнала ПЦР позволяет эффективно мониторить ответ на терапию.
  • Для аспергиллеза (Aspergillus): Ситуация менее однозначна. В центре MD Anderson рутинная ПЦР крови для аспергиллеза не применяется. Вместо этого используется стратегия максимально ранней (в течение 72 часов) бронхоскопии с исследованием бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) на галактоманнан.

3. Патогенез мукормикоза: Легочный vs. Риноорбитальный

• Вопрос (Д. Деннинг): Недавно в журнале Nature вышла статья Д. Контоянниса и Г. Хамилоса, описывающая защитную роль альбумина и жирных кислот при легочном мукормикозе. Применимы ли эти данные к риноорбитальной форме?
• Ответ (Д. Контояннис): Скорее всего, нет. Спикер подчеркнул, что это две фундаментально разные болезни.
  • Разные рецепторы хозяина: В легких грибы проникают через одни рецепторы (например, EGFR), а в синусах — через совершенно другие (GRP78).
  • Разный микробиом: Микробиологическая среда носовых пазух радикально отличается от легочной.
  • Разные хозяева: Риноорбитальная форма — это болезнь пациентов с диабетическим кетоацидозом (ДКА) и перегрузкой железом, тогда как легочная — это болезнь пациентов с лейкозом.

4. Комбинированная терапия мукормикоза и перспективы РКИ

• Вопрос (Д. Деннинг): Метаанализ показал, что комбинация азола и амфотерицина В снижает смертность от мукормикоза с 30% до 6%. Однако это ретроспективные данные. Возможно ли вообще провести качественное рандомизированное клиническое испытание (РКИ) по комбинированной терапии?
• Ответ (Д. Контояннис): Исторически такие попытки проваливались. Спикер привел в пример исследование DEFEAT Mucor, где амфотерицин сравнивали с комбинацией амфотерицина и деферасирокса (хелатора железа). Исследование потерпело крах, так как пациенты в обеих группах погибали из-за слишком поздней диагностики (в 66% случаев болезнь была уже диссеминированной).
  • Новый подход к РКИ: Проведение РКИ станет возможным, только если использовать ПЦР для максимально ранней диагностики, тщательно стратифицировать пациентов по локализации инфекции и обязательно контролировать основное заболевание (например, купировать ДКА у диабетиков). В качестве суррогатной конечной точки можно использовать кинетику ПЦР, а не только выживаемость.

5. Байесовский анализ для редких инфекций

• Вопрос (Дж. Рекс, F2G): FDA недавно выпустило руководство по использованию байесовского анализа для одобрения препаратов при редких генетических заболеваниях. Должны ли инфекционисты добиваться применения такого же подхода для орфанных грибковых инфекций?
• Ответ (Д. Контояннис): Абсолютно согласен. Том Уолш (Tom Walsh) недавно опубликовал статью в OFID, обосновывающую этот подход. Орфанные инвазивные микозы нужно оценивать статистически так же, как редкие метаболические заболевания, поскольку набрать классическую выборку для РКИ физически невозможно.

6. Проблема снижения частоты аутопсий

• Вопрос (Онлайн): Философский вопрос — как увеличить количество патологоанатомических вскрытий в современную эпоху?
• Ответ (Д. Контояннис): Это сложная проблема, связанная с излишней верой нового поколения врачей во всемогущество прижизненной визуализации  и нехваткой времени. Спикер предложил «макабрическое» (macabre), но практичное решение, используемое в некоторых странах Европы (предположительно, в Венгрии):
  • Прямая цитата: «Если страна платит огромные деньги, 300 000 долларов за вашу трансплантацию, наименьшее, что вы можете сделать — это подписать информированное согласие: “Если я умру, я даю разрешение врачам провести вскрытие, чтобы они знали, от чего я умер, и могли сделать лечение лучше для следующего пациента”».

7. Будущее иммунотерапии: на хозяина или на патоген?

• Вопрос (М. Акова): Учитывая сложность взаимодействия хозяина и гриба, какой будет иммунотерапия будущего — направленной на хозяина (host-directed) или на патоген (pathogen-directed)?
• Ответ (Д. Контояннис): Будущее за комбинированным подходом.
  • Направленная на хозяина: Должна строго согласовываться с онкологами. Введение иммуномодуляторов не должно провоцировать реакцию “трансплантат против хозяина” (РТПХ/GvHD) и должно помогать контролировать лейкоз. Ключ — раннее введение, пока иммунопаралич не стал необратимым.
  • Направленная на патоген: Это очень перспективное направление. Группа Ашрафа Ибрагима (Ashraf Ibrahim) разработала моноклональное антитело против мукорицина (Mucoricin) — фундаментального токсина, ответственного за инвазию мукоровых грибов.
  • Идеальный сценарий 2026+: Использование новых противогрибковых препаратов “first-in-class” в комбинации с моноклональными антителами против токсинов гриба (anti-Mucoricin) и ранней клеточной иммунотерапией хозяина.

8. Нозокомиальные плесневые инфекции

• Вопрос: Каков ваш подход к внутрибольничным плесневым инфекциям в текущих условиях?
• Ответ (Д. Контояннис): Дать точное определение нозокомиальной плесневой инфекции практически невозможно.
  • Неясно, как сопоставить интенсивность внешнего воздействия (exposure) и глубину иммуносупрессии пациента. Заболел ли пациент из-за нахождения в больнице 10 дней, или он получил споры дома, а иммунитет “упал” в больнице?
  • Исследования геномного секвенирования показывают, что любой изолят из окружающей среды может стать патогеном (отсутствует клональная предрасположенность). Поэтому классический инфекционный контроль опирается на здравый смысл (маски, изоляция стройплощадок, HEPA-фильтры), но строго валидировать определение “нозокомиальный микоз” наука пока не может.