Обзор сессии ESCMID Global 2026 «Микробиом и ответ на терапию рака»

Обзор сессии ESCMID Global 2026 «Микробиом и ответ на терапию рака» (EW072 – The microbiome and response to cancer treatment).

Вступительное слово модераторов и Доклад 1: Перепрограммирование иммунной системы путем модуляции микробиома при меланоме (роль трансплантации фекальной микробиоты).

ФИО спикеров и контекст выступления: Секцию открыли сопредседатели: доктор Николя Бенеш (Nicolas Benesh) (гастроэнтеролог и инфекционист, председатель Исследовательской группы ESCMID по взаимодействию хозяина и микробиома — ESGAMI) и доктор Лина Кавако (Lina Kavako) (ветеринарный врач, эксперт по антимикробной резистентности, SSI, Дания). Основной тезис открытия: Использование антиинфекционных препаратов имеет неинфекционные последствия. Накапливаются данные о том, что влияние на микробиом может определять эффективность и переносимость лечения рака.

Первый доклад представил профессор Гал Маркель (Gal Markel), медицинский онколог, клинический иммунолог, директор онкологического центра Давидов (Больница Бейлинсон, Израиль), основатель Института пионерных исследований рака Самуэли и профессор Тель-Авивского университета. Его презентация посвящена преодолению резистентности к иммунотерапии рака с помощью трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ / FMT).

Актуальность: Эволюция онкологии и проблема резистентности.

Профессор Маркель отметил, что онкология прошла путь от химиотерапии (стратегия «один размер подходит всем») до таргетной терапии, а в последние 10-15 лет совершила прорыв благодаря иммунотерапии (ингибиторам контрольных точек иммунитета — ICI).

• Прямая цитата спикера: «Стоя здесь, как онколог, и произнося слово “излечение” (cure) применительно к метастатическому раку — это действительно то, о чем мы раньше и подумать не могли. Но все же главной клинической проблемой сегодня остается первичная или вторичная резистентность».
• Вместо поиска новых молекул исследователи задались вопросом: можно ли перепрограммировать иммунную систему шире, модулируя микробиом? Известно, что высокое разнообразие и определенный состав кишечного микробиома коррелируют с ответом на иммунотерапию.

Клинические исследования (Фаза 1): ТФМ при рефрактерной меланоме.

Исследователи решили изменить весь микробиом целиком у пациентов с меланомой, рефрактерной к иммунотерапии (исчерпавших все линии лечения, с высокой опухолевой нагрузкой, висцеральными метастазами и метастазами в ЦНС).

Спикер представил данные двух последовательных клинических испытаний:

Характеристика	Исследование 1 (ТФМ с колоноскопией)	Исследование 2 (Только пероральная ТФМ)
Выборка и Доноры	N = 10 пациентов. 2 донора с принципиально разным микробиомом.	N = 11 пациентов. 5 новых доноров.
Подготовка кишечника	Эрадикация собственной микробиоты антибиотиками + глубокая очистка кишечника (bowel preparation).	Подготовка сохранена, но исключена инвазивная колоноскопия.
Индукция и Поддержка	Индукция через колоноскопию и пероральные капсулы + поддерживающие пероральные капсулы + циклы иммунотерапии.	Индукция и поддержка исключительно пероральными капсулами ТФМ + циклы иммунотерапии.
Клинические исходы	3 пациента с объективной клинической регрессией (2 частичных ответа — PR, 1 полный ответ — CR). Все ответившие получили ТФМ от Донора №1.	2 пациента с клиническим ответом (вкл. 1 полный ответ — CR), 3 пациента со значительной стабилизацией заболевания (от 1.5 до 2 лет).
Долгосрочная выживаемость	Два пациента (1 PR и 1 CR) остаются без прогрессирования заболевания (progression-free) уже более 6 лет. Пациенты считались «безнадежными».	–

Уникальный клинический феномен (Перенос “эффекта полного ответа”): Донор №1 во втором клиническом испытании на самом деле был тем самым пациентом, который достиг полного ответа (CR) в первом клиническом испытании. Пациент, получивший ТФМ от этого специфического донора во втором исследовании, также достиг полного ответа (CR). «Означает ли это, что эффект полного ответа может быть передан, размножен? Возможно», — отметил профессор.

Безопасность и Псевдопрогрессирование: В обоих испытаниях терапия была абсолютно безопасной. Не наблюдалось значимых иммуноопосредованных нежелательных явлений (irAEs), даже у тех, кто имел их в анамнезе. Отмечен феномен псевдопрогрессирования (pseudo-progression): на первичных ПЭТ-сканах болезнь визуально выглядела хуже из-за массивной лимфоцитарной инфильтрации опухоли, но затем следовал глубокий регресс.

Фундаментальный механизм: Как микробиом управляет иммунитетом?

Анализ биоптатов показал трансформацию «иммунологической пустыни» в «горячую опухоль» с массивной инфильтрацией цитотоксическими Т-клетками у 6 из 10 пациентов в первом испытании. Клинический ответ строго коррелировал со снижением жизнеспособных опухолевых клеток и ростом числа лимфоцитов.

Спикер представил строгую логическую цепочку механизма, открытую в их лаборатории (работа доктора Наамы):

1. Активация Т-клеток: Модуляция микробиома индуцирует системный ответ.
2. Секреция IFN-γ: Взаимодействие лимфоцитов и опухоли приводит к секреции гамма-интерферона (IFN-γ).
3. Индукция фермента ADAR1 (p150): IFN-γ воздействует на клетки меланомы, индуцируя транслокацию длинной изоформы фермента редактирования РНК (ADAR1 p150) из ядра в цитоплазму.
4. Модуляция хемокинов: ADAR1 p150 критически важен для экспрессии специфических хемокинов опухолевыми клетками.
5. Хемотаксис: Эти хемокины привлекают еще больше цитотоксических Т-клеток в микроокружение опухоли.
6. Усиление иммунотерапии: Формируется массивный самоподдерживающийся воспалительный ответ, который успешно реактивируется препаратами иммунотерапии (ICI).

Ключевое подтверждение in vivo: Анализ образцов пациентов из клинического испытания показал, что индукция фермента ADAR1 p150 происходила только в опухолях ответивших на лечение, и полностью отсутствовала у неответивших.

Обновленные клинические выводы и перспективы.

Профессор Маркель ответил на методологические вопросы, которые стояли перед научным сообществом:

• Обязательна ли колоноскопия? Нет, пероральные капсулы работают эффективно.
• Обязательна ли эрадикация нативной микробиоты? Вероятно, нет. Другие исследования показывают, что лучше её не уничтожать.
• Кто идеальный донор? Использование пациентов-суперреспондеров сложно масштабировать в индустриальных масштабах. Вероятно, скрининг идеальных доноров среди здоровых людей будет более эффективным подходом.

Сессия вопросов и ответов.

1. О приживляемости микробиома:
   • Вопрос: Стал ли микробиом реципиента похож на донорский и устойчив ли этот эффект?
   • Ответ (Г. Маркель): Да. Микробиом пациентов был стабилен на протяжении всех 6 месяцев мониторинга и четко кластеризовался вокруг профиля их конкретного донора.
2. О метаболомике и функции:
   • Вопрос: Учитывая отсутствие явных таксономических различий между респондерами и нон-респондерами, оценивали ли вы функциональные различия (метаболомику, короткоцепочечные жирные кислоты)?
   • Ответ (Г. Маркель): В первом испытании метаболомика не проводилась. Но мы зафиксировали явную индукцию путей интерлейкина-12 (IL-12) и гамма-интерферона. Для образцов второго испытания метаболомный анализ будет проведен обязательно.
3. О стандартизации продукта:
   • Вопрос: Думали ли вы о создании стандартизированного препарата фекальной микробиоты (как Vowst для C. difficile)?
   • Ответ (Г. Маркель): Да, но использовать пациентов-доноров для массового производства практически невозможно (они слишком редки, часто посещают больницы и имеют риски исключения по безопасности). Стандартизация возможна только на базе здоровых доноров, и подобные инициативы уже развиваются в Канаде.

Доклад 2: Влияние антибактериальной терапии на клинический ответ при иммунотерапии рака.

ФИО спикера и контекст выступления: Второй доклад был представлен в видеоформате (с последующим онлайн-подключением для сессии вопросов и ответов) доктором Лизой Де Роза (Lisa De Rosa) — медицинским онкологом, доцентом больницы Гюстава Руси (Gustave Roussy, Франция) и содиректором специализированной клиники микробиоты (Clinical Biome). Ее выступление было посвящено негативному влиянию антибиотиков на эффективность ингибиторов контрольных точек иммунитета (ICI) и методам преодоления антибиотик-ассоциированного дисбиоза.

Актуальность и Клинические доказательства (Эпидемиология).

Доктор Де Роза начала с исторической ретроспективы, напомнив о знаковой публикации в журнале Science (2018 г.), которая впервые продемонстрировала, что прием антибиотиков до или во время иммунотерапии стойко ассоциируется со снижением выживаемости пациентов при различных типах опухолей.

• Масштаб проблемы (мета-анализ): Обновленные данные метаанализа (включающего более 35 исследований и более 46 000 пациентов) подтверждают крайне пагубное влияние антибиотиков на общую выживаемость (OS) при применении иммунотерапии (как монотерапии, так и комбинации химио- и иммунотерапии).
• Специфичность эффекта: Важно отметить, что подобная ассоциация не наблюдается у пациентов, получающих исключительно химиотерапию. Это доказывает, что антибиотики бьют именно по иммунно-опосредованным механизмам действия, а не просто отражают общий плохой прогноз пациента.
• Критическое терапевтическое окно: Мета-анализ выявил наиболее уязвимый период — прием антибиотиков в пределах от 60 дней до начала иммунотерапии до 42 дней после ее старта оказывает наиболее выраженный негативный эффект. Около 25% всех онкологических пациентов получают антибиотики в это специфическое окно.

Прямая цитата спикера: «Но не все антибиотики одинаковы. Проблема, вероятно, в большей степени связана с препаратами широкого спектра действия или комбинациями различных классов… комбинации режимов имеют наихудший эффект на общую выживаемость».

Механизм действия: Патогенез антибиотик-ассоциированного дисбиоза.

Влияние антибиотиков сводится не к самому препарату, а к радикальному сдвигу микробиоты в сторону патобионтов (делетериозных бактерий).

Спикер описала процесс разрушения экосистемы кишечника, сравнив его с Эйфелевой башней: «В присутствии антибиотиков или после них мы словно у Эйфелевой башни после нашествия туристов. Это процветающая экосистема кишечника, которая может быть быстро опустошена воздействием антибиотиков».

Глубокий анализ дисбиоза (метагеномика и культуромика):

• Бактерии и Археи: После антибиотикотерапии наблюдается резкий рост бактерий рода Enterocloster (принадлежащих к Firmicutes) и избыточная представленность архей Methanobrevibacter.
• Грибы (Миком): Анализ с помощью культуромики выявил избыточный рост специфических видов грибов, в частности Candida, на фоне общего снижения разнообразия дрожжевых грибов.

Строгая логическая цепочка патогенеза резистентности к иммунотерапии:

1. Дисбиоз: Антибиотики вызывают избыточный рост видов Enterocloster в кишечнике.
2. Разрушение кишечного барьера (MadCAM): Присутствие этих бактерий приводит к снижению экспрессии молекулы MadCAM (работающей как «кишечный скотч» / “intestinal scotch” на эндотелиальных венулах).
3. Миграция Т-клеток: Из-за «отрыва» этого скотча происходит рециркуляция истощенных Т-клеток из кишечника напрямую в микроокружение опухоли.
4. Иммуносупрессия: Это сопровождается повышением экспрессии иммуносупрессивного лиганда PD-L2 на клетках и нарушением метаболизма желчных кислот, что в сумме блокирует ответ на ингибиторы контрольных точек (ICI).

Сетевой анализ микробиома и Шкала TOPOS.

Для того чтобы перевести сложные метагеномные данные в удобный клинический инструмент, группа доктора Де Роза разработала шкалу TOPOS score. Для этого весь микробиом разделили на две конфликтующие группы (сигнатуры):

Характеристика	Сигнатура 1 (SIG1) — Делетериозная (Опасная)	Сигнатура 2 (SIG2) — Протективная (Полезная)
Состав	37 видов бактерий (включая род Enterocloster)	45 видов бактерий (включая Faecalibacterium prausnitzii, Akkermansia muciniphila, виды Bifidobacterium)
Влияние антибиотиков	Резко возрастает после применения антибиотиков.	Резко снижается.
Клиническое значение	Если хотя бы одна из этих бактерий доминирует в стуле пациента, в 98% случаев это ассоциируется с крайне короткой выживаемостью.	Присутствие ассоциируется с более длительной общей выживаемостью и ответом на ICI.

Шкала TOPOS базируется на простом подсчете баланса SIG1 и SIG2:

• Оценка близка к 0 (преобладает SIG1): Высокий риск, короткая выживаемость.
• Оценка близка к 1 (преобладает SIG2): Низкий риск, длительная выживаемость.
• Факторы риска: Помимо антибиотиков, полипрагмазия (прием бензодиазепинов, ингибиторов протонной помпы) также сдвигает шкалу TOPOS в сторону нуля (рост SIG1).

Клинические стратегии и Текущие исследования.

Доктор Де Роза представила практическое руководство ASCO по рациональному использованию антибиотиков у пациентов на иммунотерапии:

1. Обоснованность: Подтверждать бактериальную инфекцию посевами. Использовать максимально узкий спектр и кратчайший курс.
2. Защита: Рассматривается (исследуется) применение инактиваторов бета-лактамаз или активированного угля во время приема антибиотиков для защиты кишечника.
3. Восстановление: Использование ТФМ, пребиотиков и диет с высоким содержанием клетчатки после курса антибиотиков.

Исследование Immunolife-1 (РКИ по преодолению резистентности):

• Дизайн: Рандомизированное клиническое испытание во Франции для пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), которые получали антибиотики и спрогрессировали (первичная резистентность) на иммунотерапии.
• Вмешательство: Экспериментальная группа получает комбинацию иммунотерапии (цемиплимаб) + ТФМ (от здоровых доноров). Контрольная группа получает стандартную терапию по выбору врача (химиотерапию).
• Цель: Оценить возможность восстановления уровня MadCAM и увеличения частоты контроля над заболеванием путем коррекции антибиотик-ассоциированного дисбиоза. Набор пациентов начался за 2 месяца до конгресса.

Сессия вопросов и ответов.

1. Проблема систематической ошибки:
   • Вопрос из зала: Как вы можете быть уверены, что худший исход связан именно с истощением микробиома антибиотиками, а не с тем, что пациент изначально был тяжелее болен (что и потребовало антибиотиков) или иммунно истощен самой инфекцией?
   • Ответ (Л. Де Роза): Это была главная историческая проблема. Однако анализ когорт пациентов с неметастатическими стадиями рака или получавших неоадъювантную терапию (то есть клинически не тяжелых пациентов) показал те же результаты. В многофакторном анализе негативный эффект антибиотиков оставался независимым фактором, не связанным со статусом ECOG (общим состоянием).
2. Роль желчных кислот в иммунотерапии:
   • Вопрос (Н. Бенеш): На вашем слайде было показано влияние на PD-1 через метаболизм желчных кислот. Как антибиотики или ТФМ влияют на этот процесс?
   • Ответ (Л. Де Роза): В настоящее время статья группы находится на финальном этапе рецензирования. Они выявили изменения в пуле желчных кислот, независимые от самих антибиотиков (хотя антибиотики этот путь модифицируют). В мышиных моделях доказано, что некоторые первичные и вторичные кислоты ассоциированы с хорошим прогнозом, тогда как другие (таурин-конъюгированные) — с плохим. Предварительные данные показывают, что ТФМ может частично корректировать эти метаболические нарушения.

Доклад 3: Микробиом-ориентированные стратегии в онкологии: контроль антибиотиков, ТКМ и перспективы пребиотиков.

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представила доктор Ариэль Элкриф (Ariel Elkrief), клинический ученый, доцент отделения медицины и онкологии Госпитального центра Монреальского университета (CHUM, Канада) и содиректор центра микробиома CHUM. Ее выступление было посвящено практическим стратегиям преодоления резистентности к иммунотерапии: от строгого контроля за назначением антибиотиков (stewardship) до инновационных методов модуляции микробиома, таких как новые классы антибиотиков, ТФМ и пребиотики.

1. Антибиотики, Пробиотики и Программы контроля (Antibiotic Stewardship).

Доктор Элкриф начала с обновления данных масштабного метаанализа, подтверждающего пагубное влияние антибиотиков на общую выживаемость пациентов, получающих ингибиторы контрольных точек (ICI).

• Обновленная статистика: Текущие, пока неопубликованные данные мета-анализа включают уже 116 исследований и почти 100 000 пациентов. Они неопровержимо доказывают негативное влияние антибиотиков на ответ при иммунотерапии, в то время как у пациентов, получающих исключительно химиотерапию, такого негативного влияния нет.
• Частота необоснованных назначений: Частота приема антибиотиков перед стартом иммунотерапии достигает 31% (медиана терапии — 10 дней, преимущественно препараты широкого спектра). Важно, что до 12% пациентов получают антибиотики вообще без реальных клинических показаний.

Строгий запрет на безрецептурные пробиотики: На частый вопрос пациентов о возможности приема коммерческих пробиотиков для “защиты” микробиома доктор Элкриф дает однозначный ответ: Нет.

1. В исследованиях на здоровых добровольцах прием пробиотиков вызывал задержку восстановления нативного микробиома по сравнению с плацебо или аутологичной ТФМ.
2. Ретроспективный анализ показал тенденцию к ухудшению выживаемости без прогрессирования (PFS) у онкопациентов, принимавших пробиотики.
3. В мышиных моделях введение коммерческих пробиотиков полностью нивелировало противоопухолевый эффект иммунотерапии.

Реальная практика Stewardship: В клинике рака легкого CHUM (Монреаль) за счет внедрения строгих руководств ASCO (подтверждение инфекции, максимально узкий спектр, кратчайший курс, избегание полипрагмазии) удалось радикально снизить частоту назначения антибиотиков перед иммунотерапией: частота упала до 4%.

2. Новые разработки: Антибиотик Лоламицин (Lolamicin).

В 2024 году в журнале Nature был описан новый класс антибиотиков — лоламицин, нацеленный на систему транспорта липопротеинов патогенных грамотрицательных бактерий.

• Сберегающий эффект: В доклинических мышиных моделях (модели сепсиса) препарат показал высокую эффективность, при этом полностью сохраняя микробиом кишечника (в отличие от препаратов широкого спектра).
• Иммунологический эффект: Группа А. Элкриф протестировала препарат на мышиных моделях рака. В отличие от стандартных антибиотиков, лоламицин не подавлял противоопухолевую активность анти-PD1 терапии, способствовал инфильтрации опухоли Т-клетками и формировал благоприятное соотношение CD8+ Т-клеток к иммуносупрессивным регуляторным Т-клеткам (T-reg). Однако до внедрения препарата в клиническую практику еще далеко.

3. ТФМ от здоровых доноров: Исследование FMT Illuminate.

Группа доктора Элкриф провела серию клинических испытаний фазы 2 по использованию трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) в капсулах от здоровых доноров (healthy donors) в комбинации с иммунотерапией.

Клинические результаты (Частота объективного ответа — ORR):

• Меланома (1-я линия терапии, treatment-naive): Комбинация ТФМ + ICI показала частоту ответа 65% (базовый ожидаемый ответ на иммунотерапию в этой популяции составляет около 45%).
• Рак легкого (Исследование Illuminate): Пациенты получали ТФМ за неделю до иммунотерапии. Частота ответа (ORR) достигла феноменальных 80% (вместо исторически ожидаемых 40%).

Для подтверждения этих данных в Канаде запущено рандомизированное многоцентровое исследование 2 фазы (n=128 пациентов с метастатической меланомой), где пациенты рандомизируются 1:1 в группы стандартной терапии и ТФМ.

4. Механизм ответа: Парадокс приживления и «Теория Элиминации».

Самое значимое открытие группы А. Элкриф касалось понимания того, почему работает ТФМ. Классически считалось, что успех зависит от “приживления” донорских бактерий. Однако использование пайплайна StrainPhlAn для отслеживания штаммов показало неожиданные результаты:

1. Приживление не равно ответ: Не было никакой статистической разницы в уровне приживления донорских штаммов или приобретении сходства  между респондерами и нон-респондерами.
2. Роль Элиминации: Биоинформатический анализ выявил, что ответившие на терапию пациенты (респондеры) отличались максимальной степенью элиминации (вытеснения) собственного базового микробиома после ТФМ.
3. Кто был элиминирован? Среди наиболее часто вытесняемых бактерий оказались представители рода Enterocloster — те самые патобионты, которые ассоциированы с дисбиозом после антибиотиков и резистентностью к ICI.

Механистическое доказательство (In vivo): Ученые смоделировали этот эффект на мышах. Мышам давали эффективную ТФМ (что обеспечивало отличный противоопухолевый эффект ICI). Затем мышам добавили обратно “коктейль плохих бактерий” (состоящий преимущественно из Enterocloster). Результат: мыши полностью потеряли ответ на терапию анти-PD1 и анти-CTLA4. Таким образом, ключ к успеху ТФМ — не добавление “хороших” микробов, а вытеснение “плохих”.

5. Альтернатива ТФМ: Пребиотики (Camu Camu).

Учитывая сложности масштабирования ТФМ, исследователи изучают пребиотики. В фокусе оказалось растение Каму-каму (Camu Camu, Myrciaria dubia) — амазонская ягода, богатая полифенолом касталагином (castalagin).

• Фаза 1 клинического испытания: 37 пациентов (НМРЛ и рефрактерная меланома) получали коммерческий экстракт каму-каму в капсулах за 3-10 дней до начала иммунотерапии и далее непрерывно.
• Результаты (Рефрактерная меланома): Частота ответа (ORR) составила 20%, а однолетняя общая выживаемость — 60% (высокий показатель для пациентов, направляемых на паллиатив).

Метаболомика и Желчные кислоты: Интересно, что прием каму-каму практически не изменил общий состав микробиома, однако радикально изменил его метаболомную функцию.

• Касталагин метаболизировался до эллаговой кислоты и уролитинов (рост Уролитина А зафиксирован в кале).
• В плазме крови только у респондеров уже через 1 неделю после приема пребиотика (до старта иммунотерапии) наблюдался резкий сдвиг: значительное повышение уровня желчных кислот, в частности микробиота-ассоциированных желчных кислот (гликодезоксихолевая кислота, гликохолевая кислота).

Терапевтическая стратегия	Главный метаболический маркер	Влияние на иммунотерапию
Патобионты (Enterocloster) / Дисбиоз	Рост уровня Триптофана	Блокировка ответа на ICI (резистентность).
Эффективная ТФМ	Снижение уровня Триптофана (за счет элиминации бактерий)	Восстановление чувствительности к ICI.
Пребиотик (Camu Camu)	Рост микробиота-зависимых Желчных кислот	Стимуляция Т-клеток, ответ на ICI.

Сессия вопросов и ответов (Q&A)

1. О связи Enterocloster и желчных кислот:
   • Вопрос: Связаны ли патобионты Enterocloster напрямую с дефектом желчных кислот?
   • Ответ (А. Элкриф): Удивительно, но в нашем исследовании по ТФМ проблема была не в желчных кислотах, а в триптофане. Патогенные бактерии имели функциональную избыточность в метаболизме триптофана, и после успешной ТФМ его уровень падал. Для пребиотиков же (Camu Camu) ключевую роль играли именно желчные кислоты.
2. О применении антибиотиков прямо во время клинического испытания ТФМ:
   • Вопрос: Исключались ли пациенты, если они вынужденно получали антибиотики во время исследования?
   • Ответ: Мы использовали период отмывки (washout) 2–4 недели до включения. Если пациент получал антибиотики во время терапии, мы применяли стратегию «спасительной ТФМ» (salvage FMT). Около 10 пациентов получили такие дозы после курса антибиотиков, и предварительные данные показывают, что это помогло им сохранить клинический ответ на иммунотерапию. Те, кто получил антибиотик, но не получил спасительную ТФМ, спрогрессировали.
3. О терапевтическом окне токсичности антибиотиков:
   • Вопрос: Почему именно окно «60 дней до и 42 дня после» является таким критичным?
   • Ответ: Доктор Элкриф отметила, что лично она не до конца уверена в строгих границах этого окна. Сигнал об опасности очень силен и в пределах 90 дней. Анализ более поздних сроков (после иммунотерапии) может быть смазан систематической ошибкой выжившего (immortality bias).

Доклад 4: Микробиом и ответ на лечение при раке поджелудочной железы (PDAC): роль внутриопухолевой микробиоты и парадоксы химиотерапии

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представила профессор Синди Нёзилле (Cindy Neuzillet) — профессор гепатогастроэнтерологии и пищеварительной онкологии из больницы Поль Брусс (Вильжюиф, Франция), эксперт по микроокружению рака поджелудочной железы. Ее выступление было посвящено классической цитотоксической химиотерапии и внутриопухолевому микробиому, поскольку, в отличие от меланомы и рака легкого, рак поджелудочной железы абсолютно резистентен к иммунотерапии.

Актуальность: Эпидемиология и Биология PDAC.

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) становится глобальной проблемой здравоохранения.

• Статистика: В западных странах, например во Франции, заболеваемость выросла в 2–3 раза за последние 30 лет. Ожидается, что к 2040 году PDAC станет второй ведущей причиной смертности от рака (сразу после рака легкого). Общая 5-летняя выживаемость составляет всего около 10%.
• Терапевтический ландшафт: Операция (даже при резектабельных формах) не излечивает 90% пациентов без адъювантной химиотерапии. Золотым стандартом терапии является режим FOLFIRINOX (комбинация 5-фторурацила, оксалиплатина и иринотекана), который превосходит монотерапию гемцитабином. Таргетная терапия применима лишь к небольшой доле пациентов (<10%), а иммунотерапия неэффективна.
• Биология микроокружения: Канцерогенез запускается мутацией KRAS (>90% случаев). Сама опухоль уникальна: до 80% ее объема составляет строма (опухолевое микроокружение), которое является гипоксичным и обедненным питательными веществами. Оно заполнено фибробластами и иммунносупрессивными клетками (MDSC и М2-макрофагами), но в нем практически нет цитотоксических Т-клеток.

Микробиом и рак поджелудочной железы: От кишечника к внутриопухолевой среде

Исторически изучалась связь PDAC с бактериями полости рта (периодонтит — известный фактор риска, ассоциированный с бактерией Porphyromonas) и кишечным дисбиозом. Однако настоящий прорыв произошел в 2017 году, когда было доказано, что опухоли поджелудочной железы не стерильны.

• Внутриопухолевые бактерии: В ткани опухоли обнаруживаются бактерии, состав которых обогащен энтеробактериями. Предполагается, что они транслоцируются из кишечника либо ретроградно через панкреатический проток, либо через венозный/лимфатический дренаж.
• Влияние на выживаемость: Пациенты с более высоким разнообразием внутриопухолевого микробиома имеют значительно более долгую выживаемость. Ученые выявили сигнатуру из 5 специфических бактерий, предсказывающую долгосрочную выживаемость после операции.
• Доклинические данные: В мышиных моделях применение антибиотиков приводило к уменьшению роста опухоли (эффект опосредован активацией CD8+ Т-клеток). Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) от пациентов с короткой выживаемостью ускоряла рост опухоли у мышей за счет подавления Т-клеток и роста регуляторных Т-клеток (T-regs).

Взаимодействие бактерий и химиотерапии (механизмы).

Микробиом способен модулировать как токсичность, так и эффективность химиопрепаратов.

Таблица: Влияние микробиома на препараты для лечения PDAC

Химиопрепарат	Влияние микробиома на препарат	Механизм действия
5-Фторурацил (5-FU)	Снижение эффективности	Бактерии модулируют клеточный апоптоз.
Оксалиплатин	Повышение эффективности	Бактерии усиливают выработку активных форм кислорода (ROS), повреждая ДНК опухоли.
Иринотекан	Тяжелая токсичность (поздняя диарея)	Иринотекан метаболизируется в печени до активной формы SN-38, которая связывается с глюкуроновой кислотой (фермент UGT1A1) и выводится с желчью. В кишечнике бактериальные ферменты (бета-глюкуронидазы) реактивируют SN-38, вызывая тяжелое повреждение слизистой оболочки. Также бактерия Bacteroides intestinalis вырабатывает индолуксусную кислоту, которая через путь mTOR дополнительно сенсибилизирует слизистую к токсичности.
Гемцитабин	Снижение эффективности (Резистентность)	Внутриопухолевые бактерии (Klebsiella и E. coli) экспрессируют длинную изоформу фермента цитидиндезаминазы (CDA), которая расщепляет и инактивирует гемцитабин прямо внутри опухоли.

Парадокс антибиотиков при PDAC и Исследование PANORAMIX.

В отличие от иммунотерапии, где антибиотики смертельно опасны, при лечении гемцитабином они спасают жизни.

• Обоснование: Уничтожение бактерий, расщепляющих гемцитабин в опухоли, повышает концентрацию препарата.
• Клинические данные (Наблюдательные): Анализ базы данных SEER показал, что пациенты, получавшие антибиотики совместно с гемцитабином, имели улучшение общей выживаемости (OS) на 37%. Этот эффект был строго специфичен для гемцитабина (не наблюдался при терапии 5-фторурацилом).
• РКИ PANORAMIX: Из-за отсутствия строгих проспективных данных, во Франции сейчас проводится крупное рандомизированное исследование второй линии: комбинация гемцитабина с коротким курсом ципрофлоксацина (или плацебо). Для минимизации риска антимикробной резистентности антибиотик дается сверхкоротким курсом (всего 1 таблетка утром и вечером исключительно в дни введения химиотерапии). Ципрофлоксацин выбран из-за его превосходной диффузии в ткани поджелудочной железы.

Проблемы биобанкинга и анализа данных.

Профессор Нёзилле подчеркнула критические сложности в изучении внутриопухолевого микробиома:

1. FFPE-блоки: Для анализа часто доступны только архивные блоки, фиксированные в формалине (FFPE). ДНК в них фрагментирована, поэтому классическое 16S-секвенирование неэффективно. Приходится применять сложные методы метатранскриптомики (SMART-seq).
2. Низкая биомасса (Low biomass) и контаминация: Внутриопухолевый микробиом имеет крайне низкую плотность. Это создает колоссальный риск биоинформатических ошибок из-за контаминации образцов. Спикер привела пример громкой статьи в журнале Nature, которая была позже отозвана именно из-за ошибочного биоинформатического конвейера, где артефакты приняли за реальные бактерии.

Сессия вопросов и ответов.

1. О балансе пользы и риска антимикробной резистентности (AMR):
   • Вопрос (Л. Кавако): Оправдывает ли ожидаемая клиническая польза риски развития антимикробной резистентности при рутинном назначении антибиотиков вместе с химиотерапией?
   • Ответ (С. Нёзилле): Интуитивно кажется, что антибиотики нанесут больше вреда, чем пользы. Однако все ретроспективные и наблюдательные данные указывают на значительное преимущество в выживаемости. Именно поэтому нужно дождаться завершения исследования PANORAMIX, чтобы окончательно закрыть этот вопрос и избежать бесконтрольного назначения антибиотиков врачами без четкой доказательной базы.
2. О роли Porphyromonas в патогенезе:
   • Вопрос (Н. Бенеш): Хроническая колонизация Porphyromonas связана с риском PDAC. Есть ли смысл в эрадикации этой бактерии?
   • Ответ (С. Нёзилле): Данная бактерия участвует лишь в самых ранних стадиях канцерогенеза (у мышей она индуцирует предраковые поражения — PanIN). Однако в полностью сформированных опухолях Porphyromonas уже не обнаруживается. Это механизм “hit-and-run” (ударил и убежал), аналогичный действию H.pylori при раке желудка. Поэтому эрадикация вряд ли поможет уже заболевшим, а доказать ее эффективность для первичной профилактики практически невозможно (потребуется скрининг миллионов людей).

Официальное закрытие секции.

Модератор доктор Николя Бенеш официально завершил секцию. Он поблагодарил всех спикеров — ведущих мировых экспертов в области микробиома и онкологии. Главный итог сессии: Доктор Бенеш выразил надежду, что аудитория убедилась в критической важности мультидисциплинарного подхода: назначение любого противоинфекционного препарата (в первую очередь антибиотиков) у онкологического пациента всегда имеет неинфекционные последствия, которые могут радикально изменить его ответ на лечение рака (как в сторону улучшения, так и в сторону катастрофического ухудшения).