Противогрибковые терапевтические стратегии у пациентов отделений интенсивной терапии (конспект статьи)

Конспект статьи «Противогрибковые терапевтические стратегии у пациентов отделений интенсивной терапии» (Bartalucci C. et al. Antifungal treatment strategies in intensive care unit patients. Eur J Clin Invest. 2026;56:e70177).

Подкаст статьи

Аннотация.

Инвазивные грибковые инфекции (ИГИ) являются одной из главных причин заболеваемости и смертности среди пациентов, находящихся в критическом состоянии. В условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ) наиболее распространенными и клинически значимыми грибковыми заболеваниями выступают инвазивный кандидоз (ИК), инвазивный легочный аспергиллез (ИЛА) и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (ПВП).

Диагностика этих инфекций зачастую серьезно затруднена из-за неспецифических клинических и радиологических проявлений, задержки роста или отрицательных результатов культуральных посевов, а также из-за субоптимальной эффективности грибковых биомаркеров в данной популяции. В результате стратегии противогрибкового лечения в ОИТ должны строго балансировать между необходимостью раннего начала терапии и риском избыточного лечения и развития резистентности.

Для лечения ИК краеугольным камнем терапии остаются эхинокандины, при этом стратегии, основанные на биомаркерах, оказываются более полезными для принятия решения о прекращении терапии, нежели для ее начала. При ИЛА препаратами первой линии являются вориконазол и изавуконазол, тогда как липосомальный амфотерицин В рассматривается как альтернатива в случаях резистентности к азолам или их непереносимости; роль комбинированной терапии остается неопределенной. Для лечения ПВП препаратом выбора является триметоприм-сульфаметоксазол, а дополнительная терапия кортикостероидами рекомендуется главным образом людям с ВИЧ и тяжелым течением заболевания. Перспективные противогрибковые препараты, включая резафунгин, фосманогепикс и олорофим, могут расширить возможности лечения в будущем. Оптимизация программ управления антимикробной терапией посредством индивидуализации лечения и ранней диагностики остается важнейшим условием улучшения исходов в этой группе высокого риска.

Введение.

Глобальное бремя инвазивных грибковых заболеваний колоссально: ежегодно поражается более 6,55 миллионов человек, что приводит к более чем 3,75 миллионам летальных исходов. В отделениях интенсивной терапии именно виды Candida spp., Aspergillus spp. и Pneumocystis jirovecii ответственны за подавляющее большинство тяжелых грибковых инфекций.

Их диагностика представляет особую сложность из-за неспецифических клинических проявлений, перекрывающихся радиологических признаков и субоптимальной чувствительности грибковых биомаркеров у пациентов без нейтропении. Недавние попытки стандартизировать определения ИГИ для пациентов в критическом состоянии привели к созданию критериев FUNDICU (Invasive Fungal Diseases in Adult Patients in ICU), которые были разработаны для гармонизации критериев включения в исследования и улучшения сопоставимости результатов клинических испытаний.

Вот полный и подробный перевод содержания Таблицы 1 из предоставленного источника без сокращений:

Таблица 1. Критерии Инвазивных Грибковых Заболеваний у Взрослых Пациентов в ОИТ (FUNDICU) для диагностики инвазивных грибковых инфекций у пациентов в критическом состоянии.

Определение доказанного инвазивного аспергиллеза:

Доказанный инвазивный аспергиллез определяется наличием по крайней мере одного из следующих признаков:

Тканевая инвазия, подтвержденная гистологическими или цитопатологическими данными в образце, полученном из обычно стерильного локуса или легкого с помощью биопсии или тонкоигольной аспирации, в сочетании с обнаружением гиф, совместимых с Aspergillus spp. (что подтверждено культурой или полимеразной цепной реакцией [ПЦР]).
Выделение Aspergillus spp. в культуре из образца, полученного из обычно стерильного локуса посредством биопсии или тонкоигольной аспирации, из поражения, соответствующего инфекционному процессу.

Определения вероятного ИЛА (инвазивного легочного аспергиллеза) и вероятного ТБА (трахеобронхиального аспергиллеза):

Оценка для определения вероятного ИЛА и вероятного ТБА в научных исследованиях должна проводиться только у пациентов с по крайней мере одним из следующих совместимых признаков и симптомов (предварительное условие для проведения оценки):

Лихорадка (38,3°C или выше), сохраняющаяся после как минимум 3 дней адекватной антибиотикотерапии (и при необходимости — контроля источника бактериальной инфекции).
Рецидив лихорадки после периода апирексии (отсутствия повышенной температуры) продолжительностью не менее 48 часов на фоне продолжающегося приема антибиотиков и без другой очевидной причины.
Плевральная боль в грудной клетке.
Шум трения плевры.
Одышка (диспноэ) ^a.
Кровохарканье.
Ухудшение дыхательной недостаточности, несмотря на соответствующую антибиотикотерапию и респираторную поддержку.

Факторы организма-хозяина:

Пациенты с по крайней мере одним совместимым признаком или симптомом должны быть обследованы на наличие как минимум одного из следующих факторов организма-хозяина (пациента ОИТ) для диагноза вероятного ИЛА и вероятного ТБА:

Грипп.
COVID-19.
Среднетяжелая/тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Декомпенсированный цирроз.
Неконтролируемая ВИЧ-инфекция с количеством CD4-клеток < 200/мм³.
Солидные опухоли.

Клинические и микологические критерии:

У пациентов с по крайней мере одним совместимым признаком или симптомом и хотя бы одним исходным критерием (фактором хозяина) вероятный ИЛА или вероятный ТБА определяются наличием как минимум одного клинического критерия и как минимум одного микологического критерия.

Клинические критерии:

Наличие трахеобронхиального изъязвления и/или узелка, и/или псевдомембраны, и/или бляшки, и/или струпа при проведении бронхоскопии (для определения вероятного ТБА ^b).
Наличие легочного инфильтрата (инфильтратов), задокументированного при компьютерной томографии (КТ) грудной клетки, или наличие кавитации (образования полостей), не объяснимой другими причинами (для определения вероятного ИЛА).

Микологические критерии:

Положительная культура Aspergillus в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ).
Уровень галактоманнана в сыворотке крови > 0,5 ODI (индекс оптической плотности) ^c.
Уровень галактоманнана в жидкости БАЛ ≥ 1,0 ODI ^c,d.

Расшифровка аббревиатур, используемых в таблице:

БАЛ (BALF): жидкость бронхоальвеолярного лаважа
ХОБЛ (COPD): хроническая обструктивная болезнь легких
COVID-19: коронавирусная болезнь 2019
КТ (CT): компьютерная томография
ВИЧ (HIV): вирус иммунодефицита человека
ОИТ (ICU): отделение интенсивной терапии
ИЛА (IPA): инвазивный легочный аспергиллез
ODI: индекс оптической плотности
ПЦР (PCR): полимеразная цепная реакция
ТБА (TBA): трахеобронхиальный аспергиллез.

Примечания (сноски):

^a Не применимо для пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких более 48 часов на момент проведения оценки на вероятный ИЛА/ТБА. Применимо в первые 48 часов, если одышка присутствовала на момент начала вентиляции.
^b У пациентов с COVID-19 или гриппом вероятный ТБА может быть определен даже при отсутствии совместимых признаков и симптомов, при условии одновременного присутствия двух следующих факторов: (i) наличие трахеобронхиального изъязвления и/или узелка, и/или псевдомембраны, и/или бляшки, и/или струпа при бронхоскопии; (ii) любой из положительных микологических критериев.
^c С использованием набора Platelia Aspergillus Ag Kit.
^d В случаях, когда тест Platelia недоступен, может быть использован другой тест на галактоманнан, если данный тест сравнивался с тестом Platelia в хорошо спланированном исследовании и показал сопоставимую специфичность с пороговым значением 1,0 теста Platelia.

Несмотря на то, что эти стандартизированные определения оказались крайне ценными для исследовательских целей, в повседневной клинической практике они могут быть слишком ограничивающими. Диагностическая неопределенность, сложные траектории течения болезни и острая необходимость немедленного начала терапии требуют от врачей более прагматичного и индивидуализированного подхода.

Одновременно с этим, глобальный рост противогрибковой резистентности — в первую очередь среди видов Candida (не относящихся к albicans) и штаммов Aspergillus fumigatus, устойчивых к азолам — делает проблему оптимизации терапевтических стратегий еще более острой. В условиях реанимации принципы управления антимикробной терапией критически важны для того, чтобы уравновесить потребность в раннем, спасающем жизнь лечении с необходимостью избегать необоснованного применения антимикотиков, их токсичности и селекции резистентных штаммов.

Краеугольным камнем современного лечения грибковых инфекций в интенсивной терапии признаны интеграция методов экспресс-диагностики, индивидуализированная оптимизация фармакокинетических и фармакодинамических параметров (ФК/ФД), а также стратегии целенаправленной деэскалации терапии.

Поиск литературы.

Авторы обзора провели поиск в базе данных PubMed англоязычных статей, опубликованных до 1 сентября 2025 года. Использовались ключевые слова, связанные с Candida, Aspergillus, Pneumocystis, инвазивными грибковыми инфекциями и интенсивной терапией. Основной фокус был сделан на исследованиях последних 5 лет, при этом приоритет отдавался многоцентровым исследованиям и рандомизированным клиническим испытаниям (РКИ), включающим пациентов в критическом состоянии (ОИТ). В связи с обширностью темы, обзор структурирован вокруг трех наиболее распространенных возбудителей: Candida spp., Aspergillus spp. и Pneumocystis jirovecii.

Инвазивный кандидоз (IC) у пациентов в критическом состоянии.

Инвазивный кандидоз остается одной из главных проблем в отделениях интенсивной терапии (ОИТ), ассоциируясь с высочайшим уровнем заболеваемости и смертности.

Эпидемиология: крупное многоцентровое исследование EUCANDICU показало, что кумулятивная заболеваемость составляет около 7,07 эпизодов на 1000 госпитализаций в ОИТ. Около 75% случаев приходится на кандидемию (инфекцию кровотока), а почти 25% — на интраабдоминальный кандидоз. Смертность при этом превышает 40%, что отражает крайнюю тяжесть состояния таких пациентов.
Сдвиг видов: за последнее десятилетие наблюдается прогрессивный сдвиг от классической Candida albicans к видам non-albicans, на которые сейчас приходится более половины всех случаев в ОИТ.
Угроза Candida auris: этот вид стал значимым внутрибольничным патогеном. Частота инфекций и вспышек в ОИТ резко возросла (особенно во время и после пандемии COVID-19). C. auris легко передается, а её длительная колонизация затрудняет инфекционный контроль. Клинически инфекция C. auris не показала повышения 30- или 90-дневной смертности по сравнению с другими видами, однако она связана с достоверно более высоким риском микробиологического рецидива.
Азол-резистентная Candida parapsilosis: частота выделения этого устойчивого к флуконазолу грибка также возросла после пандемии COVID-19. Данные о влиянии резистентности на смертность противоречивы, однако крупнейшее многоцентровое исследование не выявило разницы в 30-дневной смертности между устойчивыми и чувствительными изолятами, хотя устойчивость была связана с более высоким риском рецидива в течение года.

Терапевтические подходы к инвазивному кандидозу.

Согласно концептуальной Схеме 1 (рисунок 1 в статье), в клинической практике применяются четыре основные стратегии:

Профилактика: назначается только на основе факторов риска. Концептуально привлекательна, но не доказала пользы для выживаемости в ОИТ у пациентов без нейтропении и трансплантаций, поэтому рутинно не рекомендуется. Может рассматриваться только в узких ситуациях (например, недавние абдоминальные операции с рецидивирующими перфорациями).
Эмпирическая терапия: инициируется при наличии факторов риска и клинических признаков инфекции (но без подтверждения культурой или биомаркерами). В РКИ не показала преимущества в выживаемости перед плацебо (возможно, из-за малого числа реальных случаев кандидемии в выборках). Тем не менее, она остается разумной опцией для пациентов с септическим шоком или быстрым ухудшением на фоне установленных факторов риска (например, мультифокальная колонизация Candida).
Диагностически-управляемая терапия: основана на биомаркерах, таких как сывороточный (1,3)-β-D-глюкан (BDG).
- Ограничения BDG: частые ложноположительные результаты (после хирургии или введения иммуноглобулинов) и сниженная чувствительность к C. auris и C. parapsilosis. У теста низкая положительная, но высокая отрицательная прогностическая ценность.
- Инициация: исследование CANDISEP показало, что назначение терапии на основе BDG не улучшает 28-дневную выживаемость, но увеличивает расход антимикотиков.
- Прекращение: подход на основе отрицательного BDG более перспективен для отмены терапии. Однако данные смешанные: одно РКИ показало, что алгоритм отмены по BDG не снизил потребление лекарств и увеличил затраты, тогда как другое РКИ подтвердило сокращение продолжительности лечения без вреда для пациентов.
Целевая терапия: инициируется после точного микробиологического подтверждения (культура).

Целевая (таргетная) противогрибковая терапия.

Эхинокандины остаются краеугольным камнем лечения благодаря широкому спектру, фунгицидному действию и безопасности.

Таблица 2. Терапевтические опции при кандидемии у пациентов в критическом состоянии

Клиническая ситуация	Рекомендованная терапия первой линии	Альтернативная терапия	Комментарии
Начальная целевая терапия	Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин или резафунгин)	Липосомальный амфотерицин В или флуконазол (если штамм чувствителен и низкий риск резистентности)	Эхинокандины предпочтительны из-за спектра и безопасности. Резафунгин включен в первую линию (вводится 1 раз в неделю).
Понижающая (step-down) терапия	Флуконазол (при чувствительном изоляте, стабильности пациента, отрицательных посевах и адекватном контроле очага)	Вориконазол или позаконазол (при резистентности к флуконазолу)	Ранний переход на пероральные азолы (после ≥5 дней) снижает нагрузку на катетеры. Переход возможен только после клинического улучшения.
Поражение ЦНС / глаз	Липосомальный амфотерицин В ± флуцитозин	Флуконазол или вориконазол в высоких дозах (если чувствительны)	Эхинокандины плохо проникают в ткани ЦНС и глаза, не рекомендуются.
Виды, резистентные к азолам/эхинокандинам	Липосомальный амфотерицин В	Фосманогепикс или ибрексафунгерп (где доступны)	Рассмотреть комбинированную терапию в рефрактерных случаях.
Длительность терапии	Минимум 14 дней после первого отрицательного посева крови и разрешения симптомов.		Более короткие курсы рутинно не рекомендуются (хотя данные обсервационных исследований говорят о потенциальной безопасности при неосложненных случаях).
Контроль очага (Source control)	–	–	Критически важно: удаление катетеров, дренирование абсцессов, лечение внутрибрюшных очагов. Без этого риск рецидива и неудачи терапии возрастает.

Новые препараты на поздних стадиях клинической разработки:

Резафунгин: эхинокандин сверхдлительного действия (доза 400 мг один раз в неделю). Активен против большинства видов, включая C. auris. Удобен для длительного лечения или при проблемах с сосудистым доступом. Уже включен в первую линию новых глобальных руководств.
Фосманогепикс: пролекарство маногепикса, ингибитор Gwt1 (первый в своем классе). Нарушает заякоривание белков клеточной стенки. Активен против штаммов, устойчивых к азолам и эхинокандинам (кроме C. krusei).
Ибрексафунгерп: пероральный ингибитор глюкансинтазы (класс тритерпеноидов). Действует схоже с эхинокандинами, но связывается с другим участком фермента. Фунгициден против Candida, включая C. auris (активность против C. lusitaniae и C. krusei несколько снижена). Одобрен для вульвовагинального кандидоза, идет Фаза III для инвазивных инфекций.

Вопросы фармакокинетики и фармакодинамики (ФК/ФД).

В ОИТ распределение лекарств нестабильно из-за инфузионной терапии, гипоальбуминемии, дисфункции органов, продленной заместительной почечной терапии (CRRT) или ЭКМО.

Терапевтический лекарственный мониторинг (TDM) особенно важен для триазолов (оптимизация дозы и снижение токсичности).
Для эхинокандинов дозирование при CRRT остается предметом дискуссий: доклинические данные показывали существенную потерю каспофунгина на мембранах диализатора, но предварительные клинические ретроспективные данные этого не подтвердили in vivo.
TDM для эхинокандинов в основном рассматривается не для предотвращения токсичности (она низкая), а для обоснования эскалации дозы у пациентов с риском недостаточной концентрации препарата.

Продолжительность лечения кандидемии.

Классическая рекомендация международных руководств — продолжать лечение не менее 14 дней после первого отрицательного посева крови — берет начало из единственного сравнительного исследования 1994 года. В русле современных тенденций антимикробного управления растет интерес к сокращению сроков терапии. Предложено понятие «неосложненной кандидемии» — это пациенты без выраженной иммуносупрессии, с ранним контролем очага, быстрым клиренсом грибка из крови и чувствительным штаммом. Обсервационные исследования показывают, что у таких пациентов короткие курсы терапии могут быть безопасными. Однако эти данные носят ретроспективный характер. Пока не будут получены результаты проспективных РКИ, правило «минимум 14 дней» остается золотым стандартом.

Инвазивный легочный аспергиллез (ИЛА) у пациентов в критическом состоянии.

Инвазивный легочный аспергиллез (ИЛА / IPA), традиционно ассоциировавшийся с нейтропенией и глубокой иммуносупрессией, все чаще диагностируется у пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ) без нейтропении.

Эпидемиология: глобальное бремя оценивается в 200 000–1 000 000 случаев ежегодно. На ИЛА приходится 1–5% всех госпитализаций в медицинские ОИТ, при этом заболеваемость резко возрастает во время вспышек гриппа и пандемии COVID-19. Смертность остается высокой: почти 400 000 смертей ежегодно, около половины из которых напрямую вызваны ИЛА.
Факторы риска: тяжелая вирусная пневмония, длительный прием кортикостероидов, печеночная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), неконтролируемая ВИЧ-инфекция, солидные опухоли и тяжелые травмы (включая сильные ожоги).
Проблемы диагностики: клиническая картина неспецифична, а классические рентгенологические признаки в ОИТ встречаются редко. Традиционные критерии EORTC/MSGERC излишне строги для не-нейтропенических пациентов. Использование новых критериев FUNDICU показало хорошую специфичность (разрабатывались для исследований), но лишь 53% совпадения с реальным клиническим диагнозом. Однако модифицированный алгоритм (добавление таких факторов риска, как среднетяжелый/тяжелый ОРДС и состояние после кардиохирургии) позволил достичь чувствительности 97% и специфичности 63%.

Препараты первой линии и альтернативная терапия ИЛА.

В качестве первой линии используются плеснево-активные триазолы (вориконазол и изавуконазол). Важно отметить, что основные клинические испытания этих препаратов проводились на пациентах с гематологическими злокачественными новообразованиями, а не на пациентах ОИТ.

Таблица 3. Противогрибковые препараты для лечения инвазивного аспергиллеза в ОИТ

Препарат	Показание	Стандартная дозировка	Преимущества	Ограничения	ТДМ (Мониторинг)
Вориконазол	Первая линия	6 мг/кг в/в каждые 12 ч (2 дозы), затем 4 мг/кг в/в/внутрь каждые 12 ч	Наибольшая доказательная база; возможен переход на пероральный прием.	Нелинейная фармакокинетика, гепатотоксичность, нейротоксичность.	Да
Изавуконазол	Альтернатива первой линии	372 мг каждые 8 ч (6 доз), затем 372 мг каждые 24 ч в/в или внутрь	Не уступает вориконазолу; меньше побочных эффектов и лекарственных взаимодействий.	Вариабельность ФК в ОИТ; субтерапевтические уровни у пациентов с ожирением/тяжелым состоянием.	Рассмотреть
Позаконазол	Терапия спасения / альтернатива	300 мг в/в/внутрь каждые 12 ч (1 день), затем 300 мг каждые 24 ч	Доказанная эффективность профилактики в группах высокого риска.	Ограниченное применение при лечении (в основном профилактика).	Да
Липосомальный амфотерицин В	Альтернатива (при резистентности/ непереносимости азолов)	3–5 мг/кг в/в ежедневно	Активен против резистентных штаммов.	Нефротоксичность, электролитные нарушения.	Нет
Эхинокандины	Терапия спасения / комбинация	Каспофунгин: 70 мг в/в (нагрузка), затем 50 мг; Микафунгин: 100 мг в/в.	Хороший профиль безопасности.	Субоптимальная эффективность в виде монотерапии.	Нет

Терапевтические подходы к ИЛА в критических состояниях

Упреждающая (превентивная) терапия: основана на положительных тестах (например, галактоманнан) без клинических симптомов. Из-за недостатка данных рутинно не рекомендуется для пациентов ОИТ (в отличие от гематологических больных).
Профилактика: за исключением реципиентов солидных органов, профилактика плесневых инфекций в ОИТ не рекомендуется. Исследование POSACOVID (позаконазол у пациентов на ИВЛ с COVID-19 и кортикостероидами) показало варьирующую частоту аспергиллеза в разных центрах без убедительных данных о снижении смертности. Необходим осторожный подход, специфичный для каждого центра.
Эмпирическая терапия: раннее выявление критически важно. Терапия азолами первой линии должна начинаться немедленно при высокой клинической настороженности (ухудшение дыхания или стойкая лихорадка, несмотря на прием антибиотиков).

Комбинированная терапия и терапия спасения.

Международные рекомендации (ATS 2025) условно допускают комбинацию триазола и эхинокандина, однако эти данные опираются на гематологические популяции в исследованиях низкого качества. В условиях ОИТ два специфических исследования (Yang et al., Li et al.) не выявили преимущества комбинации каспофунгина и вориконазола перед монотерапией, при этом в одном из них наблюдался повышенный риск панцитопении. В настоящее время комбинация рассматривается исключительно как терапия спасения или в тяжелых рефрактерных случаях.

Вопросы ФК/ФД и терапевтический лекарственный мониторинг (TDM).

Фармакокинетика у пациентов ОИТ крайне нестабильна.

Исследование SAFE-ICU показало, что плазменные концентрации противогрибковых препаратов в ОИТ часто не достигают целевых значений. Доля достижения цели (target attainment rates) для вориконазола, позаконазола, микафунгина и амфотерицина В составила ≤35%.
Изавуконазол: ранее считалось, что он не требует рутинного мониторинга. Однако в ретроспективном анализе более 30% пациентов ОИТ имели субтерапевтические концентрации, особенно при индексе массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м² или высоких баллах по шкале SOFA. В исследовании ISA-SITA остаточная концентрация была <2 мг/л у 44,9% и <1 мг/л у 10,2% больных в критическом состоянии. В связи с этим TDM рекомендуется рассматривать для всех противогрибковых препаратов в условиях ОИТ для оптимизации дозы и снижения токсичности.

Новые препараты и будущие направления.

В разработке находятся несколько многообещающих препаратов, проходящих II/III фазы клинических испытаний:

Таблица 4. Новые препараты в разработке для лечения ИЛА

Препарат	Механизм действия	Стадия разработки	Потенциальные преимущества	Текущие ограничения
Олорофим	Ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы (DHODH)	Фаза III	Активен против резистентных Aspergillus spp. (к азолам и амфотерицину В); хорошо проникает в ЦНС.	Ограниченные данные по в/в введению; слабо ингибирует CYP3A4.
Фосманогепикс	Ингибитор Gwt1 (биосинтеза GPI-якоря)	Фаза III	Широкий спектр (грибы и дрожжи), включая азол-резистентный A. fumigatus.	Ограниченный клинический опыт.
Опелконазол (ингаляционный триазол)	Ингибирование биосинтеза эргостерола	Фаза II	Высокая легочная концентрация, низкая системная токсичность.	Экспериментальный статус, нет системного покрытия.
Ибрексафунгерп	Ингибитор глюкансинтазы (тритерпеноид)	Фаза II/III	Активность против резистентного аспергилла, биодоступность при приеме внутрь.	Мало данных по лечению именно аспергиллеза.

Дополнительно в качестве потенциальной терапии спасения активно изучаются другие ингаляционные формы (тонкопленочный вориконазол, итраконазол PUR1900) и иммунотерапевтические подходы, включая перенос грибково-специфичных Т-клеток.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (PjP), у пациентов в критическом состоянии.

Исторически пневмоцистная пневмония (ПВП / PjP) рассматривалась преимущественно как тяжелая оппортунистическая инфекция, поражающая людей с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Однако в последние десятилетия широкое применение иммуносупрессивной терапии (включая биологические препараты и кортикостероиды) при аутоиммунных заболеваниях, гематологических злокачественных новообразованиях и солидных опухолях значительно расширило спектр пациентов, подверженных высокому риску.

Эпидемиология и смертность: ретроспективный анализ когорты из 240 пациентов показал, что 41,7% из них потребовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии (ОИТ), 36,6% находились на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), 16,3% нуждались в заместительной почечной терапии, а 4,5% — в ЭКМО.
Внутрибольничная смертность составила 25,4% в целом, но среди пациентов ОИТ она возросла до 58% (по сравнению с всего лишь 1,6% среди пациентов вне ОИТ).
Наименьшая смертность наблюдалась у ВИЧ-инфицированных (12,8%), тогда как показатели были существенно выше у реципиентов солидных органов (38,4%), пациентов с ревматическими заболеваниями (30,0%) и онкогематологической патологией (44,7%).
Дополнительный анализ многоцентровой когорты из 107 пациентов ОИТ подтвердил 30-дневную смертность на уровне 52,7%, при этом независимыми предикторами неблагоприятного исхода были метастатические солидные опухоли и хронические заболевания печени.

Варианты лечения пневмоцистной пневмонии у пациентов в критическом состоянии.

Препаратом выбора для лечения ПВП как у ВИЧ-инфицированных, так и у пациентов без ВИЧ с иммунодефицитом является триметоприм-сульфаметоксазол (TMP/SMX). Для пациентов с непереносимостью или противопоказаниями к TMP/SMX доступны препараты второй линии:

Внутривенный пентамидин: Рассматривается как альтернатива, однако сопряжен с высоким риском токсичности (панкреатит, гипо- и гипергликемия, угнетение костного мозга, почечная недостаточность и электролитные нарушения). Его следует избегать у реципиентов трансплантата поджелудочной железы из-за риска некроза островковых клеток.
Клиндамицин + примахин: Еще одна альтернатива при непереносимости TMP/SMX. Часто вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, требует строгого гематологического контроля.
Атоваквон: Обычно хорошо переносится и подходит для инфекций легкой и средней степени тяжести, но его биодоступность может быть вариабельной.
Дапсон + триметоприм: Пероральная альтернатива для пациентов без тяжелого течения заболевания; требует осторожности у лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) из-за высокого риска гемолиза.

Комбинированная терапия пневмоцистной пневмонии.

На сегодняшний день нет рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), оценивающих эффективность и безопасность комбинированной антимикробной терапии при ПВП. Тем не менее, высокая смертность побудила врачей к поиску стратегий «спасения».

Обоснование: модели на животных предполагают синергетический эффект между TMP/SMX и эхинокандинами. Хотя эхинокандины обладают антипневмоцистной активностью, они не способны самостоятельно обеспечить эрадикацию возбудителя, поэтому их монотерапия неприемлема, но перспективна в комбинации.
Метаанализ: анализ 4 исследований (n = 536) показал, что комбинация TMP/SMX с эхинокандином снижает смертность по сравнению с монотерапией TMP/SMX (20,9% против 35,2%), хотя этот эффект наблюдался в первую очередь у ВИЧ-инфицированных. Однако и у ВИЧ-негативных пациентов с тяжелым течением отмечено значительное улучшение выживаемости (отношение шансов [ОШ/OR] = 5,07) и повышение частоты клинического ответа (ОШ = 2,13).
Данные в ОИТ: в ретроспективном исследовании (93 ВИЧ-отрицательных пациента ОИТ) начальная комбинированная терапия (каспофунгин + TMP/SMX) показала достоверно более высокую частоту клинического ответа по сравнению с монотерапией (76,7% против 58,1%, p = 0,001). Хотя 90-дневная смертность в группе начальной комбинации была ниже, разница не достигла статистической значимости в сравнении с монотерапией (39,5% против 48,6%, p = 0,322), но была достоверно ниже в сравнении с группой, получавшей каспофунгин в качестве спасательной терапии (65,5%, p = 0,024). Другое исследование (38 пациентов без ВИЧ) также показало 100% клинический ответ при комбинации против 66,7% при монотерапии (p = 0,005), но без значимой разницы в общей смертности (25,00% против 16,67%). Вывод: для широкого внедрения комбинации в ОИТ требуются РКИ.

Дополнительная (адъювантная) терапия кортикостероидами при пневмоцистной пневмонии:

У пациентов с ВИЧ: адъювантные кортикостероиды строго рекомендованы взрослым и подросткам с умеренной и тяжелой ПВП (PaO2 <70 мм рт. ст. или альвеолярно-артериальный градиент >35 мм рт. ст.). Их следует назначать в течение 72 часов от начала терапии. Стандартный режим: преднизон 40 мг внутрь 2 раза в день (5 дней), затем 40 мг 1 раз в день (5 дней), затем 20 мг 1 раз в день на оставшиеся 11 дней (всего 21 день). Метаанализ показал снижение риска общей смертности (ОШ 0,56).
У пациентов без ВИЧ: ситуация сложнее. В недавнем многоцентровом двойном слепом РКИ (226 ВИЧ-отрицательных пациентов с тяжелой ПВП) применялся внутривенный метилпреднизолон. Применение кортикостероидов не привело к статистически значимому снижению 28-дневной смертности по сравнению с плацебо (21,5% против 32,4%; средняя разница 10,9%, p = 0,069). Однако 90-дневная смертность была достоверно ниже в группе стероидов (28,0% против 43,2%, отношение рисков 0,59, p = 0,022), без увеличения частоты вторичных инфекций. Ввиду противоречивости данных ретроспективных исследований, рутинное применение кортикостероидов у ВИЧ-негативных пациентов ОИТ пока не рекомендуется официально, но может рассматриваться индивидуально.

Таблица 5. Терапевтические опции для лечения пневмоцистной пневмонии (PjP)

Препарат / Режим	Линия терапии / Показание	Дозировка и путь введения	Длительность	Комментарии
TMP/SMX	Первая линия для всех (ВИЧ+ и ВИЧ-)	TMP 15–20 мг/кг/сут + SMX 75–100 мг/кг/сут в/в или внутрь, разделить каждые 6–8 ч	21 день	Мониторинг функции почек, калия и гематологической токсичности. Корректировать дозу при почечной недостаточности.
Пентамидин (в/в)	Вторая линия (при непереносимости или противопоказаниях к TMP/SMX)	4 мг/кг в/в 1 раз в день (инфузия ≥60 мин)	21 день	Мониторинг нефротоксичности, электролитов, панкреатита, гликемии. Избегать у реципиентов трансплантата поджелудочной железы.
Клиндамицин + примахин	Альтернатива при непереносимости TMP/SMX	Клиндамицин 600 мг внутрь/в/в каждые 6 ч или 900 мг в/в каждые 8 ч + примахин 15–30 мг внутрь 1 раз в день	21 день	Проверить статус G6PD перед использованием (риск гемолиза). Мониторинг гематологического профиля.
Атоваквон (внутрь)	Альтернатива при легкой/средней ПВП	750 мг внутрь 2 раза в день с жирной пищей для улучшения всасывания	21 день	Хорошо переносится; вариабельная биодоступность; не рекомендуется при тяжелом течении.
Дапсон + триметоприм	Альтернатива для легкого течения	Дапсон 100 мг 1 раз в день + TMP 20 мг/кг/сут, разделить каждые 6–8 ч	21 день	Избегать при дефиците G6PD; мониторинг на предмет гемолитической анемии.
TMP/SMX + эхинокандин (например, каспофунгин)	Комбинированная / спасительная терапия для тяжелой/рефрактерной ПВП в ОИТ	TMP-SMX как указано выше + каспофунгин 50 мг в/в ежедневно (после 70 мг нагрузочной дозы)	21 день (зависит от случая)	Возможный синергизм. Может улучшить ответ в тяжелых ВИЧ-негативных случаях (доказательства из ретроспективных исследований; РКИ отсутствуют).
Адъювантные кортикостероиды (ВИЧ+)	Умеренная/тяжелая ПВП (PaO2 <70 или A-a градиент >35)	Преднизон внутрь: 40 мг 2 раза в день (5 дней) → 40 мг 1 раз в день (5 дней) → 20 мг 1 раз в день (11 дней)	21 день	Начать в течение 72 ч от старта антимикробной терапии; снижает смертность и потребность в ИВЛ.
Адъювантные кортикостероиды (ВИЧ-)	Окончательных выводов о пользе пока нет	Метилпреднизолон 30 мг в/в 2 раза в день (5 дней) → 30 мг 1 раз в день (5 дней) → 20 мг 1 раз в день до 21 дня	21 день	Недавнее РКИ не показало явного снижения 28-дневной смертности у ВИЧ-негативных в ОИТ, требуется дальнейшее изучение.

Выводы.

Инвазивные грибковые инфекции по-прежнему представляют собой серьезнейшую проблему для пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ). Как подчеркивают авторы обзора, успешное ведение таких больных опирается на три фундаментальных столпа: своевременное (раннее) распознавание инфекции, проведение грамотной целенаправленной терапии и строгую оптимизацию программ управления антимикробной терапией.

Тем не менее, благодаря развитию медицины, клинические исходы постепенно улучшаются. Этому значимому прогрессу способствуют следующие ключевые факторы:

Достижения в диагностике: появление новых алгоритмов и критериев (таких как FUNDICU), а также развитие биомаркеров.
Новые препараты: разработка и внедрение в практику инновационных противогрибковых агентов (например, резафунгина, фосманогепикса, олорофима и других).
ФК/ФД оптимизация: усовершенствование стратегий дозирования, основанных на глубоком понимании фармакокинетики и фармакодинамики препаратов у пациентов в критическом состоянии.

Несмотря на появление новых стандартизированных протоколов, индивидуализированный подход остается абсолютно необходимым условием эффективного лечения. Клинические решения у постели больного должны приниматься с комплексным учетом особенностей конкретного возбудителя (включая профили резистентности), уникальных факторов организма-хозяина (наличие иммуносупрессии, недостаточность органов) и специфических фармакологических характеристик применяемых лекарственных средств.

Вектор будущих исследований: Авторы резюмируют, что дальнейшие научные изыскания в этой области должны быть сфокусированы на тесной интеграции методов экспресс-диагностики с терапевтическим лекарственным мониторингом (TDM) в режиме реального времени. Именно эта синергия позволит врачам максимально точно направлять раннее персонализированное лечение и эффективно снижать необоснованную (избыточную) противогрибковую нагрузку на пациентов в условиях реанимации.