Вакцины против рака: обзор трансляционной науки (конспект статьи)

Конспект статьи “Вакцины против рака: обзор трансляционной науки” (Disis ML et al. Vaccines for Cancer: A Translational Science Review. JAMA 2026).

Аннотация.

1.1. Значимость.

Достижения в области опухолевой иммунологии и вакцинных технологий трансформируют разработку противоопухолевых вакцин после десятилетий ограниченного клинического успеха.
На сегодняшний день идентифицировано более 2000 иммуногенных опухолевых белков (антигенов).
Описаны конкретные типы иммунных ответов, необходимые для эрадикации опухоли, а также разработаны безопасные и эффективные технологии доставки вакцин.
Указанный прогресс возобновил активные клинические исследования противоопухолевых вакцин при множественных типах злокачественных новообразований.

1.2. Результаты наблюдений

Как и вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ) и гепатита B, противоопухолевые вакцины состоят из трех ключевых компонентов:

Антиген мишени;
Адъювант для активации иммунной системы;
Транспортное средство / платформа доставки.

Происхождение антигенов:

Неоантигены — возникают в результате опухолевых мутаций;
Не мутировавшие белки, ассоциированные с раком — нормальные человеческие белки, которые аномально экспрессируются при злокачественном процессе.

Опухоль как источник антигенов. Сама опухоль может выступать источником антигенов при иммунизации цельными опухолевыми клетками или при прямом внутриопухолевом введении иммуногенного вещества для индуцирования адаптивного иммунного ответа.
Роль адаптивного иммунитета. T- и B-лимфоциты стимулируются противоопухолевыми вакцинами, обеспечивая высокоспецифичный и долговременный иммунный ответ, направленный против опухолевых клеток.
Одобренные препараты, индуцирующие адаптивный иммунитет:

Сипулейцел-T (Sipuleucel-T): вакцина против простатической кислой фосфатазы. Продемонстрировала снижение общей смертности по сравнению с плацебо у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы: 32% против 23% (отношение рисков, HR = 0,78 [95% ДИ, 0,61–0,98]; P = 0,03).
Талимоген лахерпарепвек (T-VEC): Онколитический вирус, вводимый непосредственно в очаги распространенной меланомы. По сравнению с системным гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), T-VEC достоверно увеличил частоту стойкого ответа (полного или частичного) длительностью 6 месяцев и более: 16,3% [95% ДИ, 12,1%–20,5%] против 2,1% [95% ДИ, 0%–4,5%] (отношение шансов, OR = 8,9; P < 0,001).

Профиль безопасности. Большинство противоопухолевых вакцин характеризуются мягкими и кратковременными нежелательными явлениями, включая повышенную утомляемость, лихорадку и местные реакции в месте инъекции.
Комбинированные стратегии:

Сочетание противоопухолевых вакцин с химиотерапией или иммунотерапией увеличивает выраженность иммунного ответа и потенциально приводит к большему регрессу опухолевой массы.
Комбинация персонализированной мРНК-вакцины на основе мутаций (mRNA-4157) с ингибитором контрольных точек иммунного ответа пембролизумабом после резекции кожной меланомы высокого риска IIIB–IV стадий улучшила выживаемость без рецидива (RFS) по сравнению с монотерапией пембролизумабом: 76,6% против 60,0% (HR = 0,56 [95% ДИ, 0,31–1,02]; P = 0,05).

Перспективы: Противоопухолевые вакцины проходят клинические испытания для профилактики рецидивов рака, а также для первичной профилактики онкологических заболеваний.

1.3. Заключение и актуальность.

Противоопухолевые вакцины способны эффективно воздействовать на различные типы злокачественных новообразований, включая меланому, рак предстательной железы и рак мочевого пузыря.
Легкий характер побочных эффектов способствует успешной интеграции вакцинации в современные лечебные протоколы совместно с химиотерапией и иммунотерапией.
Вакцинные платформы всё активнее исследуются в качестве средств первичной онкопрофилактики.

Введение.

Глобальный вклад вакцин в здравоохранение. За последние 50 лет вакцинация предотвратила примерно 154 миллиона смертей от инфекционных заболеваний во всем мире.
Лицензированные профилактические вакцины (FDA). Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрены вакцины для профилактики инфекции, вызываемой вирусом папилломы человека (ВПЧ; являющейся причиной рака шейки матки), и вируса гепатита B (причины гепатоцеллюлярной карциномы). Снижение частоты инфицирования напрямую приводит к уменьшению риска развития ассоциированных злокачественных опухолей.
Доказанная эффективность вакцины против ВПЧ. Наблюдательное исследование шведской когорты, включившее 1 672 983 женщин и девушек, получивших вакцину против ВПЧ в возрасте до 17 лет, продемонстрировало достоверное снижение заболеваемости инвазивным раком шейки матки по сравнению с невакцинированными лицами: 47 против 94 случаев на 100 000 человек; скорректированное отношение показателей заболеваемости (adjusted incidence rate ratio, aIRR = 0,12 [95% ДИ, 0,00–0,34]; P < 0,001).
Эффективность вакцинации против гепатита B. Вакцинация против гепатита B привила к существенному снижению частоты первичного рака печени в эндемичных регионах, таких как Китай, где с инфицированием вирусом гепатита B связано до 90% атрибутивного риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Ограниченность инфекционной этиологии рака. Лишь около 13% всех злокачественных новообразований в мире имеют известную инфекционную этиологию.
Основное внимание в настоящем обзоре уделено терапевтическим и профилактическим антиген-специфическим противоопухолевым вакцинам, направленным на стимуляцию адаптивного иммунного ответа к специфическим клеточным белкам, экспрессируемым опухолевыми клетками пациента.

Противоопухолевые вакцины и адаптивный иммунитет.

3.1. Ключевые компоненты противоопухолевых вакцин

Любая противоопухолевая вакцина включает три обязательных элемента:

Целевой иммуногенный белок (антиген) — молекулярная мишень, индуцирующая специфический иммунный ответ.
Адъювант — вещество, стимулирующее иммунную систему к распознаванию и презентации антигена.
Технология доставки / транспортное средство — система, обеспечивающая введение и стабильность компонентов.

Пример концепции (вакцина против ВПЧ): антигенами выступают главные белки капсида специфических подтипов ВПЧ; в качестве адъюванта используется гидроксид алюминия или бактериальный липид; транспортным средством служат вирусоподобные частицы (virus-like particles, VLPs), имитирующие структуру реального вируса.
Локальные и системные эффекты: при введении в ткани (например, в кожу) адъювант привлекает и активирует клетки врожденного иммунитета (дендритные клетки и макрофаги). Системная активация иммунной системы может проявляться кратковременной лихорадкой, ознобом и утомляемостью в течение нескольких дней после вакцинации.

3.2. Врожденный и адаптивный иммунитет: механизмы взаимодействия.

Клетки врожденного иммунитета представляют собой первую линию защиты, реагирующую на неспецифические воспалительные сигналы от повреждения тканей или адъюванта. Они захватывают и расщепляют белки в очаге введения, а также секретируют цитокины и хемокины, привлекающие T- и B-лимфоциты.
Антигенпрезентирующие клетки (АПК): большинство клеток врожденного иммунитета (прежде всего дендритные клетки) обрабатывают белковые антигены до коротких пептидных фрагментов и экспонируют их на своей поверхности в составе молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов (MHC I и MHC II).
Активация лимфоцитов в лимфоузлах: зрелые АПК мигрируют по афферентным лимфатическим сосудам в дренирующие лимфатические узлы (в зону паракортекса — T-клеточную зону). В лимфоузле АПК презентируют комплексы пептид-MHC наивным T- и B-лимфоцитам.
Клональная экспансия и эффект: активированные T-лимфоциты подвергаются клональной экспансии, выходят через эфферентные лимфатические сосуды в кровоток и мигрируют в опухолевую ткань:

CD8+ цитотоксические T-лимфоциты (ЦТЛ): распознают специфический антиген на опухолевых клетках в контексте MHC I и индуцируют их апоптоз.
CD4+ T-хелперы: секретируют провоспалительные цитокины (интерферон-гамма [IFN-γ], фактор некроза опухоли [TNF-α]), которые активируют прилежащие АПК, а также поддерживают пролиферацию и функцию CD8+ T-клеток и B-клеток.

Временной профиль и память: если реакция врожденного иммунитета развивается за минуты и носит кратковременный неспецифический характер, то формирование адаптивного иммунного ответа требует дней или недель, однако он обладает строгой антигенной специфичностью и способностью сохраняться в виде клеток памяти на протяжении десятилетий.

3.3. Природа опухолевых антигенов.

Противоопухолевые вакцины используют две основные категории антигенов:

Мутировавшие антигены (неоантигены):

Механизм возникновения: образуются в результате злокачественной трансформации за счет точечных мутаций, транслокаций или мутаций сдвига рамки считывания в генах опухолевых клеток.
Иммуногенность: формируют уникальные аминокислотные последовательности, с которыми иммунная система ранее не сталкивалась (отсутствие центральной иммунологической толерантности).
Тип ответа: неоантигенные вакцины преимущественно индуцируют T-клеточный иммунный ответ I типа, активируя как CD8+ цитотоксические T-клетки, так и CD4+ T-хелперы к секреции IFN-γ и TNF-α, необходимых для деструкции опухолевой ткани.

Немутировавшие антигены (ассоциированные с раком белки):

Механизм возникновения: нормальные человеческие белки, структурирование или уровень экспрессии которых аномально изменены в опухолевых клетках.
Пример ERBB2 (HER2/neu): нормальный рецепторный белок регуляции роста и дифференцировки. При раке молочной железы, желудка и эндометрия происходит аберрантная амплификация гена ERBB2, что приводит к гиперекспрессии белка, превышающей норму в 40–100 раз. Избыток белка приводит к тому, что пептиды ERBB2 презентуются в молекулах MHC на АПК с высокой плотностью, распознаваясь T-клетками как новый иммунный сигнал.
Пример MUC-1: в норме представляет собой белок с разветвленными отрицательно заряженными углеводными цепями, связывающими воду и создающими защитный барьер слизистых. В опухолевых клетках происходит утрата углеводных цепей, огаляющая белковый core MUC-1. Ранее скрытые пептидные фрагменты становятся доступными для захвата АПК и презентации T-лимфоцитам.

3.4. Роль адъювантов и оптимизация состава вакцин

Функция адъюванта: адъювант усиливает иммуногенность антигена, стимулируя рецепторы на T-клетках и АПК. Это способствует трансформации T-клеток в долгоживущие клетки памяти и регулирует дифференцировку T-хелперов:

T-хелперы I типа: под действием соответствующих адъювантов стимулируют пролиферацию CD8+ цитотоксических T-лимфоцитов.
T-хелперы II типа: стимулируют B-лимфоциты к продукции антител (что может подавлять необходимый цитотоксический T-клеточный ответ).

Причины прошлых неудач: ограниченный выбор качественных антигенов и эффективных адъювантов в прошлые десятилетия явился одной из главных причин провала многочисленных клинических исследований III фазы.
Принцип персонализации: все три компонента вакцины должны тщательно подбираться с учетом типа опухоли, стадии заболевания, мутационного профиля и общего иммунного статуса пациента.

Опухоль в качестве вакцины.

4.1. Концепция цельноклеточных вакцин

Сущность подхода: использование интактной или фрагментированной опухолевой клетки в качестве источника антигенов без предварительной селекции конкретных белков. Это позволяет иммунной системе пациента одновременно формировать ответ к широкому спектру антигенов, присутствующих в злокачественном новообразовании.
Классификация по происхождению:

Аутологичные вакцины — создаются из собственной опухолевой ткани конкретного пациента.
Аллогенные вакцины — изготавливаются на основе опухолевых клеток, полученных от других доноров или из клеточных линий.

Результаты ранних клинических исследований: Большинство фаз III клинических испытаний аутоголичных и аллогенных цельноклеточных вакцин не продемонстрировали статистически значимого улучшения первичных конечных точек эффективности.

4.2. Аутологичная дендритно-клеточная вакцина с опухолевым лизатом при глиобластоме

Платформа: Дендритные клетки пациента, загруженные аутологичным опухолевым лизатом (DCVax-L).
Дизайн исследования фазы III: Проспективное исследование с внешним историческим контролем включило 331 пациента с впервые выявленной глиобластомой, рандомизированных в соотношении 2:1 для получения аутологичной вакцины или плацебо.
Результаты по общей выживаемости (OS): Вакцинация привела к достоверному увеличению медианы OS (первичная конечная точка) по сравнению с контрольной группой: 19,3 месяца против 16,5 месяца (отношение рисков, HR = 0,80 [98% ДИ, 0,00–0,94]).
Профиль безопасности: Зарегистрировано 5 серьезных нежелательных явлений, потенциально связанных с лечением (степень 1 — легкая, 2 — умеренная, 3 — значимая):

3 случая внутричерепного отека (2 случая 3-й степени, 1 случай 2-й степени);
1 случай тошноты 3-й степени;
1 случай инфекции лимфатического узла 3-й степени.

Ограничения исследования: Изменение предспецифицированных конечных точек в ходе испытания, высокий уровень кроссовера из группы контроля в группу вакцинации и использование внешней исторической контрольной группы.
Регуляторный статус: Препарат находится на рассмотрении для получения лицензии в Великобритании и на данный момент недоступен для клинического применения в США.

4.3. Вакцинация in situ (внутриопухолевое введение иммуностимуляторов)

Концепция вакцинации in situ заключается в прямом введении в опухолевый очаг иммуногенного вещества (цитокина, агониста Toll-подобных рецепторов или онколитического вируса) без изолированного введения экзогенных антигенов. Это активирует врожденный иммунный ответ прямо в микроокружении опухоли, запускающий последующую адаптивную T-клеточную реакцию.

Бактерия Кальметта-Герена (BCG / БЦЖ)

Механизм действия: Инстилляция ослабленного штамма Mycobacterium bovis активирует клетки врожденного и адаптивного иммунитета. В экспериментах на грызунах показано, что противоопухолевый эффект БЦЖ критически зависит от наличия как CD4+, так и CD8+ T-лимфоцитов.
Одобрение FDA (1990 г.): Жидкая форма БЦЖ (TICE BCG) одобрена для внутрипузырной терапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска и карциномы in situ (CIS) на основе двух ключевых исследований:

Исследование Lamm et al. (1991): 262 пациента с рецидивирующими папиллярными опухолями (стадии Ta/T1) или CIS были рандомизированы на внутрипузырное введение доксорубицина либо БЦЖ (внутрипузырно + чрескожно).
- При опухолях без CIS: время до неудачи лечения при медиане наблюдения 65 месяцев составило 22,5 месяца для БЦЖ против 10,4 месяца для доксорубицина (P = 0,02).
- При CIS: частота полного ответа (подтвержденного биопсией) составила 70% в группе БЦЖ против 34% в группе доксорубицина (P < 0,001).
Исследование SWOG (Lamm et al., 2000): 550 пациентов с переходно-клеточным раком мочевого пузыря получали 6-недельный вводный курс БЦЖ. 384 пациента, достигшие полного ответа, были рандомизированы на поддерживающую терапию БЦЖ (на 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцах) или наблюдение.
- Безрецидивная выживаемость (RFS): составила 76,8 месяца [95% ДИ, 64,3–93,2] в группе БЦЖ против 35,7 месяца [95% ДИ, 25.1–56,8] в группе наблюдения (P < 0,001).

Надофараген фираденовек (Nadofaragene firadenovec-vncg / Adstiladrin)

Характеристика: Неспособный к репликации рекомбинантный аденовирусный вектор, кодирующий человеческий интерферон альфа-2b (IFN-α2b). Применяется внутрипузырно при БЦЖ-рефрактерном НМИРМП.
Механизм действия: Снижение ангиогенеза, прямая индукция гибели опухолевых клеток и инфильтрация ткани клетками врожденного иммунитета.
Клиническое исследование: Одногрупповое исследование без контроля с участием 157 пациентов с БЦЖ-нечувствительным НМИРМП, получавших однократную дозу препарата с повторным введением каждые 3 месяца при отсутствии рецидива высокой степени злокачественности.
Результаты:

31,8% пациентов (50 из 157) достигли полного ответа (первичная точка) в течение 3 месяцев после первой дозы.
46% из ответивших пациентов сохраняли полный ответ в течение 12 месяцев и более.
FDA одобрило препарат в 2022 году на основе результатов данного одногруппового исследования.

Талимоген лахерпарепвек (Talimogene laherparepvec / T-VEC / Imlygic)

Характеристика: Онколитический вирус на основе модифицированного вируса простого герпеса 1-го типа (HSV-1), экспрессирующий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF).
Механизм действия: Прямое инфицирование и лизис опухолевых клеток с высвобождением опухолевых антигенов, хемокинов и GM-CSF. Это стимулирует локальные и системные дендритные клетки к презентации антигенов в лимфоузлах.
Исследование фазы III (OPTiM, 2015 г.): 436 пациентов с распространенной нерезектабельной меланомой (с очагами для инъекций диаметром ≥10 мм) рандомизированы 2:1 на внутриопухолевое введение T-VEC или подкожное введение GM-CSF.

Частота стойкого ответа (DRR ≥6 месяцев): составила 16,3% [95% ДИ, 12,1%–20,5%] для T-VEC против 2,1% [95% ДИ, 0%–4,5%] для GM-CSF (отношение шансов, OR = 8,9; P < 0,001).

Системный иммунный ответ: У ответивших на T-VEC пациентов зафиксировано изменение клональности инфильтрирующих опухоль и циркулирующих T-лимфоцитов. Биопсия неинъецированных метастатических очагов показала увеличение плотности CD8+ T-клеток в 2,4 раза, что подтверждает индукцию системного адаптивного иммунитета.
Безопасность и ограничения метода:

Побочные эффекты: Лихорадка и утомляемость наблюдаются у 40–50% пациентов.
Ограничения: Необходимость наличия доступных для инъекции поверхностных очагов достаточного размера, не прилегающих к магистральным сосудам; массивные (>5 см) или фиброзированные опухоли создают физический барьер для распространения вируса; предсуществующий антигерпетический иммунитет хозяина может нейтрализовать вводимый вирус.

Вакцины на основе мутировавших антигенов / Неоантигенные вакцины.

5.1. Ранние доказательства концепции: вакцины против мутаций K-ras

Концепция: Одни из первых клинических исследований неоантигенных вакцин фокусировались на драйверных мутациях, общих для определенных видов злокачественных опухолей (например, в гене K-ras).
10-летние результаты исследований при протоковом раке поджелудочной железы: Опубликованы 10-летние обновленные данные двух нерандомизированных исследований фазы I/II применения пептидных вакцин против мутантного белка K-ras у пациентов после хирургической резекции рака поджелудочной железы:

Исследование 1: 10 пациентов получали монопептидную вакцину против специфической мутации K-ras, присутствовавшей в опухоли конкретного пациента.
Исследование 2: 13 пациентов получали смесь из 7 пептидов с мутациями K-ras, соответствующими наиболее частым вариантам мутаций при раке поджелудочной железы.
Результаты по 10-летней выживаемости: Из 20 оцениваемых пациентов через 10 лет наблюдения оставались живы 20% (4 из 20 пациентов) по сравнению с 0% (0 из 87) в исторической контрольной группе невакцинированных пациентов, прооперированных в тот же период.
Текущий статус (TG01): Данная вакцина (TG01) проходит клинические испытания в комбинации с другими иммунотерапевтическими агентами при раке поджелудочной железы, а также при других K-ras-ассоциированных опухолях (рак легкого, множественная миелома).

5.2. Персонализированные неоантигенные вакцины и комбинация с ингибиторами контрольных точек

Современные технологии секвенирования нового поколения (NGS), искусственного интеллекта (ИИ) и нуклеиновых вакцинных платформ (мРНК, ДНК) позволяют создавать полностью персонализированные вакцины под индивидуальный мутационный профиль опухоли конкретного пациента.

На текущий момент вакцины на основе мутировавших антигенов не имеют одобрения FDA.

Синергизм с ингибиторами контрольных точек: Результаты исследований свидетельствуют, что выраженность T-клеточного ответа существенно возрастает при комбинации неоантигенных вакцин с моноклональными антителами против PD-1 и PD-L1.

Персонализированная мРНК-вакцина mRNA-4157 (V940) при меланоме (Исследование KEYNOTE-942)

Дизайн: Рандомизированное исследование фазы IIb с участием 157 пациентов с резектабельной кожной меланомой высокого риска (IIIB–IV стадий), рандомизированных в соотношении 2:1 на комбинацию персонализированной мРНК-вакцины (mRNA-4157 / V940) и пембролизумаба (anti-PD-1) либо на монотерапию пембролизумабом.
Результаты по безрецидивной выживаемости (RFS) (первичная точка):

При медиане наблюдения 23 месяца показатель RFS составил 76,6% в группе комбинированной терапии против 60,0% в группе монотерапии пембролизумабом.
Отмечено снижение риска рецидива или смерти на 44%: отношение рисков HR = 0,56 [95% ДИ, 0,31–1,02]; P = 0,05.

Перспективы: Вакцина mRNA-4157 проходит оценку в нескольких рандомизированных исследованиях фазы III.

Персонализированная РНК-неоантигенная вакцина при раке поджелудочной железы (Rojas et al. / Sethna et al.)

Дизайн: Адъювантное исследование фазы I у 16 пациентов с резектабельной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы. Пациенты получали однократную дозу атезолизумаба (anti-PD-L1), затем индивидуально разработанную РНК-вакцину на основе уридин-мРНК-липоплексных наночастиц (до 20 неоантигенов на пациента), после чего проводилась стандартная химиотерапия.
Иммунологический ответ:

50% пациентов (8 из 16) сформировали неоантиген-специфический T-клеточный ответ с секрецией IFN-γ (уровень статистически достоверно превышал исходный).
Из 230 протестированных неоантигенов только 25 (11%) индуцировали детективный иммунный ответ по данным ELISPOT.

Клиническая выживаемость:

При медиане наблюдения 3,2 года сформированный иммунный ответ сохранялся.
Пациенты с иммунологическим ответом (n = 8) не достигли медианы RFS.
Пациенты без иммунологического ответа (n = 8) имели медиану RFS всего 13,4 месяца (P = 0,007).

5.3. Профилактические неоантигенные вакцины: Синдром Линча (Nous-209)

Целевая популяция: Синдром Линча — наследственный онкологический синдром с пожизненным риском развития колоректального рака и рака эндометрия до 80%, обусловленный дефектами генов системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR).
Вакцина Nous-209: Вирусная векторная вакцина, кодирующая 209 эпитопов, возникающих в результате мутаций сдвига рамки считывания.
Результаты фазы Ib/II: В исследование включены 45 носителей синдрома Линча, получивших по 2 вакцинации.

Иммуногенность: Неоантиген-специфический T-клеточный ответ зарегистрирован у 100% оцениваемых участников (n = 37).
Через 1 год после вакцинации мутационно-специфические T-лимфоциты, продуцирующие IFN-γ, всё еще определялись у 85% участников.
Безопасность: Тяжелых нежелательных явлений (SAE), связанных с вакцинацией, не зарегистрировано.

5.4. Ограничения и технологические барьеры неоантигенных вакцин

Длительность производственного цикла: Идентификация неоантигенов путем биопсии, секвенирования и биоинформатического анализа с последующим выпуском индивидуальной вакцины занимает несколько недель (до 5–9 недель).
Потеря пациентов: До 50% кандидатов не успевают получить вакцину из-за быстрого прогрессирования заболевания, требующего немедленной химиотерапии, либо из-за недостаточного количества выявленных иммуногенных мутаций при секвенировании.
Ограничение для первичной профилактики: Необходимость наличия опухолевой ткани для секвенирования делает полностью персонализированный подход неприменимым для широкой первичной профилактики в общей популяции.

Вакцины на основе не мутировавших антигенов.

6.1. Эффективность по данным мета-анализов.

Многочисленные отдельные клинические исследования вакцин против не мутировавших опухолевых антигенов ранее не демонстрировали статистически значимой клинической пользы; однако интегральная оценка мета-анализов подтверждает наличие доказанной противоопухолевой активности:

Мета- анализ при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) (Dammeijer et al.):

Выборка: включал 18 рандомизированных клинических исследований клеточной иммунотерапии и вакцин на основе не мутировавших антигенов с участием 6756 пациентов с НМРЛ.
Общая выживаемость (OS): Иммунотерапия ассоциировалась с достоверным увеличением медианы OS на 5,43 месяца: отношение рисков HR = 0,81 [95% ДИ, 0,70–0,94] по сравнению с контрольными группами.
Выживаемость без прогрессирования (PFS): Зафиксировано увеличение медианы PFS на 3,24 месяца: HR = 0,83 [95% ДИ, 0,72–0,95].

Метаанализ при раке молочной железы и раке яичников (Dafni et al.):

Выборка: Включал 33 клинических исследования с участием 610 пациентов с распространенными формами рака молочной железы и рака яичников, оценивавших дендритно-клеточные и пептидные вакцины.
Частота объективного ответа (ORR) (полная регрессия или уменьшение объема опухоли минимум на 30%):
- При раке молочной железы объединенная абсолютная ORR составила 9% [95% ДИ, 5%–13%];
- При раке яичников объединенная абсолютная ORR составила 4% [95% ДИ, 1%–7%].

6.2. Одобренная вакцина Sipuleucel-T (Provenge) при раке предстательной железы

На сегодняшний день единственной одобренной FDA вакциной на основе немутировавшего опухолевого антигена является сипулейцел-T (Sipuleucel-T / Provenge) (одобрена в 2010 г.).

Состав: Аутологичные антигенпрезентирующие клетки крови (АПК), активированные ex vivo рекомбинантным белкам слития, состоящим из простатической кислой фосфатазы (PAP) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) в качестве адъюванта.
Исследование фазы III (IMPACT, Kantoff et al., 2010):

Выборка: 512 мужчин с бессимптомным или минимально симптоматическим метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), рандомизированных в соотношении 2:1 на сипулейцел-T либо плацебо.
Первичная конечная точка: Общая выживаемость (OS).
Результаты по 36-месячной выживаемости: Вероятность выживаемости через 36 месяцев составила 32% в группе вакцинации против 23% в группе плацебо.
Снижение риска смерти: Отношение рисков составило HR = 0,78 [95% ДИ, 0,61–0,98]; P = 0,03.
Особенность: Время до прогрессирования заболевания (TTP) между группами достоверно не отличалось, что согласуется с данными предшествующего фазы III исследования (Small et al., 2006).

6.3. Другие исследовании вакцин на основе немутировавших антигенов

В настоящее время в рандомизированных клинических исследованиях проходят тестирование различные вакцины, направленные на немутировавшие антигены:

Плазмидная ДНК-вакцина против ERBB2 (HER2/neu): Оценивается у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы (Disis et al., 2023).
Вакцины против теломеразы (GV1001): Исследуются при различных солидных опухолях (Ellingsen et al., 2021).
Мультиантигенные платформы: Вакцина OSE2101 (исследование ATALANTE-1) у HLA-A2-положительных пациентов с распространенным НМРЛ, резистентным к иммунотерапии.

6.4. Преимущества и клинические показания.

Применимость при низкой мутационной нагрузке: В отличие от неоантигенных вакцин, требующих наличия мутаций, немутировавшие антигены подходят для опухолей и предраковых поражений с низким уровнем мутаций (Low TMB).
Широкая популяционная применимость:

Вакцины носят нозологически-специфический характер, но не ограничены уникальным иммунотипом/мутаномом конкретного индивида;
Отсутствует необходимость индивидуального производства для каждого пациента, что существенно снижает стоимость лечения и упрощает масштабирование.

Широкий спектр целей: Подходят для первичной профилактики у лиц с предраковыми состояниями или высоким генетическим риском, а также при отсутствии достаточного количества опухолевого материала для секвенирования.

6.5. Недостатки и способы преодоления слабой иммуногенности

Проблема иммунологической толерантности: Поскольку не мутировавшие ассоциированные с раком белки присутствуют в нормальных тканях (хотя и в аномальных количествах или формах), T-клетки к ним подвержены центральной иммунологической толерантности, что делает такие вакцины слабоиммуногенными.
Оптимизация эпитопного состава:

Не мутировавшие антигены содержат как T-хелперные эпитопы I типа (индуцирующие цитотоксический T-клеточный ответ), так и эпитопы II типа (продуцирующие IL-10 и другие супрессивные цитокины).
Элиминация эпитопов II типа из вакцинной конструкции предотвращает супрессию цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов и кардинально повышает противоопухолевую активность вакцины (Cecil et al., 2014, 2022).

Модификация эпитопов: Использование методов молекулярной мимикрии и модификации пептидных эпитопов для повышения сродства к молекулам MHC.

6.6. Профиль безопасности

Вакцины на основе не мутировавших антигенов характеризуются исключительно высоким профилем безопасности и низкой токсичностью:

Систематический обзор (Rahma et al., 2014): Включил 239 клинических исследований I фазы (1999–2011 гг.) с участием 4952 пациентов:

Частота тяжелых нежелательных явлений 3–4 степени тяжести составила всего 2 случая на 1000 введений вакцины (0,2%).
60% из всех реакций 3–4 степени представляли собой локальные реакции в месте инъекции либо легкие системные симптомы (лихорадка, миалгия).

Редкие аутоиммунные явления: В единичных случаях отмечалась кратковременная аутоиммунная реактивность (например, витилиго после применения 12-пептидной вакцины при меланоме или колит после применения вакцины против раково-эмбрионального антигена [CEA]).

Оценка эффективности противоопухолевых вакцин и биомаркеры.
Необходимость суррогатных лабораторных маркеров

Цель поиска биомаркеров: Лабораторный суррогатный маркер клинического иммунного ответа (например, количественный уровень антиген-специфических T-клеток, коррелирующий с благоприятным исходом заболевания) необходим для:

Оптимизации состава вакцинных конструкций и схем их дозирования;
Сокращения требуемого объема выборки и длительности проведения клинических исследований;
Замены длительных первичных конечных точек (таких как безрецидивная выживаемость или RFS) у пациентов с ранними стадиями онкологических заболеваний.

Кандидатные биомаркеры эффективности противоопухолевых вакцин

Биомаркер	Определение и методы измерения	Клинический пример и прогностическая ценность
Разнообразие репертуара T-клеточных рецепторов (T-cell repertoire diversity)	Секвенирование T-клеточных рецепторов (TCR) определяет разнообразие периферических TCR. Снижение разнообразия отражает клональную экспансию антиген-специфических T-клеток, ассоциированную с ответом на терапию.	В проспективном исследовании 16 пациентов с метастатическим колоректальным раком (последовательный забор крови в течение 98–452 дней) более высокое исходное разнообразие TCR ассоциировалось с более высокой частотой частичного ответа (уменьшение суммы диаметров очагов ≥30%): отношение шансов OR = 5,29 (P = 0,04).
Антиген-специфические T-клетки, продуцирующие IFN-γ	Продукция IFN-γ CD4+ и CD8+ T-клетками, измеряемая методом ELISPOT или проточной цитометрией, отражает антиген-специфический противоопухолевый иммунитет I типа. Метод обеспечивают высокую воспроизводимость подсчета.	У 95 пациентов с ERBB2-положительным раком молочной железы, получавших химиотерапию и трастузумаб, отсутствие ERBB2-специфического T-клеточного ответа I типа ассоциировалось с достоверно худшей безрецидивной выживаемостью: 47 месяцев против 113 месяцев (отношение рисков HR = 16,9; P < 0,001).
Субпопуляции T-клеток периферической крови	Проточно-цитометрическое квантифицирование специфически активированных CD8+ T-клеток (маркеры CD8 и Ki-67) или фенотипов клеток памяти (стволовые клетки памяти: CD45RA+, CCR7+, CD27+, CD28+, CD95+, TCF1+; центральные клетки памяти: CD45RO+, CCR7+, CD62L+).	Продольный анализ 103 пациентов, получавших блокаду контрольных точек и/или химиотерапию, показал, что стойкая пролиферация Ki-67+ CD8+ T-клеток (>4 недель) ассоциировалась с улучшением ответа на лечение и общей выживаемости (P = 0,02).
Распространение эпитопов / Эпитопный спрединг	Расширение иммунного ответа на дополнительные опухолевые антигены, не входившие в первичный состав вакцины, отражающее формирование более широкого системного противоопухолевого иммунитета. Оценивается методом чипов антител (antibody array) или введением дополнительных антигенов в тесты ELISPOT/проточную цитометрию.	При метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы, леченном вакциной Sipuleucel-T, посттерапевтическое нарастание уровней IgG-антител к вторичным (немишеневым) антигенам достоверно ассоциировалось с улучшением общей выживаемости по сравнению с контрольной группой (P < 0,01).
Полифункциональные T-лимфоциты	T-клетки, способные одновременно продуцировать несколько цитокинов (интерферон-гамма [IFN-γ], фактор некроза опухоли [TNF-α], интерлейкин-2 [IL-2]).	У пациентов с метастатической меланомой, получавших анти-PD-1 терапию, увеличение популяции полифункциональных T-клеток памяти через 3 месяца лечения ассоциировалось с достоверным улучшением клинического ответа.
Циркулирующая опухолевая ДНК	Фрагменты опухолевой ДНК в плазме крови, квантифицируемые высокопроизводительными методами секвенирования (high-throughput sequencing).	У 16 пациентов с метастатическим раком головы и шеи элиминация (клиренс) ctDNA в ходе лечения достоверно ассоциировалась с улучшением 3-летней общей выживаемости (HR = 0,04; P = 0,01) и выживаемости без прогрессирования (HR = 0,03; P = 0,006).

Ограничения.

Отсутствие формальной оценки качества исследований: В данном обзоре не проводилась формальная систематическая оценка качества, методологического уровня и риска систематической ошибки включенных клинических исследований и публикаций.
Ограниченность охвата смежных тем: Некоторые специфические аспекты и темы, имеющие отношение к противоопухолевым вакцинам (включая отдельные узкоспециализированные технологические детали и платформы), не были детально рассмотрены в рамках настоящего обзора.
Вероятность исключения релевантных публикаций: Ввиду формата трансляционного обзора существует вероятность того, что отдельные релевантные научные статьи, данные клинических испытаний или смежные публикации могли не войти в итоговый аналитический материал.

Заключение

Терапевтический потенциал: Противоопухолевые вакцины способны эффективно воздействовать на различные типы злокачественных новообразований, включая меланому, рак предстательной железы и рак мочевого пузыря.
Благоприятный профиль переносимости и интеграция: Нежелательные явления, ассоциированные с применением противоопухолевых вакцин, как правило, носят легкий характер и отличаются короткой продолжительностью. Это создает условия для их успешной интеграции в современные комбинированные схемы лечения совместно с химиотерапией и иммунотерапией (включая ингибиторы контрольных точек иммунного ответа).
Первичная онкопрофилактика: Противоопухолевые вакцины всё более активно проходят оценку в качестве средств первичной профилактики злокачественных опухолей у лиц с предраковыми состояниями и высоким генетическим риском.