Современные стратегии лечения инфекций, вызванных Stenotrophomonas maltophilia (конспект статьи)

Конспект статьи «Современные стратегии лечения инфекций, вызванных Stenotrophomonas maltophilia» (Chang Y.-T. et al. Current Management Strategies for Stenotrophomonas maltophili. Infect Dis Clin N Am 2025).

Подкаст статьи

Ключевые положения:

1. Комбинированная терапия как стандарт для уязвимых групп.

• Целевая популяция: пациенты, находящиеся в критическом состоянии, а также лица с ослабленным иммунитетом.
• Главная рекомендация: для лечения инфекций, вызванных S. maltophilia, у данной сложной категории больных настоятельно рекомендуется применять комбинированную терапию. Сочетанное использование нескольких антибактериальных агентов необходимо для преодоления множественных механизмов устойчивости этого микроорганизма и повышения вероятности выживания пациентов.

2. Критический подход к лабораторным тестам на чувствительность:

• Ограничения диагностики: текущие пограничные значения чувствительности антибиотиков, предоставляемые лабораториями, несовершенны и часто подвергаются пересмотру.
• Клиническая тактика: авторы призывают интерпретировать лабораторные данные о чувствительности с особой осторожностью. Первостепенное значение  при принятии решения о корректировке схемы терапии имеет именно клинический ответ пациента на лечение. Клиническая картина всегда должна превалировать над исключительно лабораторными показателями.

3. Потенциал новых терапевтических опций

• Многообещающие агенты: в качестве наиболее перспективных вариантов лечения выделены цефидерокол и фиксированная комбинация азтреонам-авибактам.
• Доказательная база: Эти препараты уже продемонстрировали мощную антибактериальную активность в лабораторных условиях (in vitro).
• Необходимость исследований: несмотря на отличные результаты in vitro, авторы подчеркивают, что для окончательного установления их реального влияния на исходы лечения  в клинической практике требуются дополнительные клинические данные и исследования.

Введение.

Характеристика и эпидемиология патогена

Stenotrophomonas maltophilia представляет собой неферментирующую грамотрицательную бактерию (НФГОБ), которая повсеместно распространена в окружающей среде. В современной медицине она приобрела статус важного оппортунистического патогена, который все чаще становится причиной внутрибольничных инфекций, особенно среди пациентов с ослабленной иммунной системой.

• в настоящее время S. maltophilia входит в десятку наиболее часто выделяемых патогенов у госпитализированных пациентов и больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), страдающих пневмонией.
• внимание медицинского сообщества к этому возбудителю значительно возросло на фоне пандемии коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19), когда частота выявления данного микроорганизма увеличилась.
• бактерия ассоциируется с целым рядом состояний, связанных с оказанием медицинской помощи, включая катетер-ассоциированные инфекции и внутрибольничные вспышки. Кроме того, она признана печально известным патогеном с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) у пациентов, страдающих муковисцидозом.
• уступая по частоте лишь Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочке) и Acinetobacter baumannii, S. maltophilia прочно заняла место одного из главных патогенов в группе трудно поддающихся лечению неферментирующих грамотрицательных бактерий.

Проблемы доказательной базы и диагностики.

Несмотря на десятилетия накопленного клинического опыта, оптимальные стратегии лечения инфекций, вызванных этим микроорганизмом, до сих пор остаются неопределенными.

• Отсутствие РКИ: на сегодняшний день не было проведено ни одного рандомизированного контролируемого испытания (РКИ), посвященного лечению S. maltophilia. Подавляющее большинство имеющихся доказательств базируется исключительно на наблюдательных (обсервационных) исследованиях.
• Дефицит клинических пограничных значений: значительной проблемой является интерпретация лабораторных тестов на чувствительность, так как клинические пограничные значения остаются в значительной степени неопределенными.
  • Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) в настоящее время предоставляет пограничные значения только для одного препарата — триметоприма-сульфаметоксазола (TMP-SMX).
  • Институт клинических и лабораторных стандартов США (CLSI) установил пограничные значения для 6 препаратов: TMP-SMX, миноциклина, левофлоксацина, цефидерокола, тикарциллина-клавуланата и хлорамфеникола.

Существующие клинические руководства.

На сегодняшний день терапевтические рекомендации по лечению инфекций, вызванных S. maltophilia, предлагают только два официальных клинических руководства: от Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) и Испанского общества инфекционных заболеваний и клинической микробиологии (SEIMC).

1. Рекомендации IDSA (США): американское руководство предлагает использовать комбинированную терапию для лечения инфекций средней и тяжелой степени. В качестве схем предлагается выбрать один из двух вариантов:

• Любые два препарата из следующего списка: цефидерокол, миноциклин, TMP-SMX, левофлоксацин.
• Комбинация цефтазидима-авибактама плюс азтреонам.

2. Рекомендации SEIMC (Испания): испанский консенсусный документ также поддерживает применение комбинированных схем при тяжелых инфекциях.

• В качестве препарата первой линии они выделяют TMP-SMX.
• В качестве альтернативного агента предлагается левофлоксацин.

Важная оговорка авторов статьи: подчеркивается, что рекомендации обоих этих сообществ базируются на весьма ограниченных и неубедительных доказательствах.

Медикаментозные варианты лечения.

Природная резистентность и исключенные препараты.

Варианты медикаментозного лечения инфекций, вызванных S. maltophilia, изначально крайне ограничены из-за внутренней (природной) устойчивости бактерии к бета-лактамным антибиотикам. Эта резистентность опосредована двумя хромосомно-кодируемыми бета-лактамазами:

1. Фермент L1: это металло-бета-лактамаза класса B3. Она способна гидролизовать (разрушать) практически все бета-лактамы, включая карбапенемы и ингибиторы бета-лактамаз. Важным исключением является азтреонам, который устойчив к действию L1.
2. Фермент L2: это цефалоспориназа класса A. Она инактивирует цефалоспорины широкого спектра действия и азтреонам. Однако активность L2 может быть подавлена клавулановой кислотой и авибактамом.

В связи с этими особенностями, авторы обзора исключили из дальнейшего обсуждения ряд традиционных препаратов:

• Тикарциллин-клавуланат и цефтазидим: признаны ненадежными из-за их бета-лактамной структуры. Более того, в 2024 году институт CLSI официально удалил пограничные значения  для цефтазидима.
• Хлорамфеникол: исключен из-за его значительной токсичности по сравнению с другими агентами.
• Полимиксины: хотя S. maltophilia не обладает природной устойчивостью к полимиксинам, их активность in vitro (в пробирке) нестабильна, клинические пограничные значения отсутствуют, а результаты тестов на чувствительность трудно интерпретировать.

Триметоприм-сульфаметоксазол (TMP-SMX).

Исторически TMP-SMX долгое время считался препаратом выбора для лечения S. maltophilia, главным образом благодаря его неизменно высокой чувствительности in vitro.

1. Смена парадигмы и позиция руководств. Несмотря на исторический статус, современные клинические руководства пересмотрели свое отношение к препарату.

• В руководстве Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) за 2024 год TMP-SMX по-прежнему рассматривается как вариант лечения, но рекомендуется к применению только в составе комбинированной терапии.
• Причиной таких изменений стали опасения, связанные с фармакокинетикой и фармакодинамикой (ФК/ФД): TMP-SMX обеспечивает лишь бактериостатический эффект, а не бактерицидный  против S. maltophilia. Кроме того, не хватает убедительных клинических данных, подтверждающих его эффективность в виде монотерапии.
• Европейский комитет (EUCAST) также выразил обеспокоенность и в 2025 году снизил пограничное значение для резистентности с 4 до 2 мг/л.

2. Данные эпиднадзора (чувствительность in vitro). В масштабных программах наблюдения, проводимых на протяжении почти трех десятилетий, TMP-SMX неизменно демонстрирует высокие показатели чувствительности.

• Программа SENTRY (с 1997 года) стабильно сообщает о чувствительности выше 90%.
• Эти данные сопоставимы с другими глобальными отчетами, такими как SIDERO-WT (2014–2019) и INFORM. Однако в отдельных когортных исследованиях отмечаются более высокие уровни резистентности.

3. Фармакокинетика и фармакодинамика (ФК/ФД). Данные ФК/ФД, подтверждающие эффективность или направляющие выбор оптимальной дозы TMP-SMX, остаются крайне ограниченными.

• Исследования in vitro показывают, что при использовании в виде монотерапии препарат в лучшем случае оказывает лишь бактериостатическое действие. Снижение количества бактерий на 1 логарифм (1-log) за 24 часа достигалось только при комбинации с фторхинолонами, цефтазидимом или аминогликозидами.
• В исследовании “time-kill” использование концентрации TMP-SMX, эквивалентной дозе 20 мг/кг/сут (по компоненту TMP), не показало никакого снижения количества бактерий S. maltophilia независимо от минимальной подавляющей концентрации (МПК), хотя и демонстрировало значительное уничтожение Escherichia coli.
• Модель хемостата: при тестировании доз 10, 20, 50 и 100 мг/кг/сут (по TMP) только 13% чувствительных изолятов достигли снижения на 1-log за 24 часа, а 56% показали стазис. Поразительно, что даже при супрафизиологических дозах (50 и 100 мг/кг/сут) целевой показатель снижения бактерий не был достигнут.
• Животные модели: в модели пневмонии у кроликов TMP-SMX не смог элиминировать бактерии из жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и легочной ткани, что привело к выживаемости лишь в 25% случаев (по сравнению с 87% для цефидерокола).

4. Клинические данные (мета-анализы и когортные исследования). Для S. maltophilia не проводилось ни одного рандомизированного контролируемого испытания (РКИ), сравнивающего TMP-SMX с другими антибиотиками.

• Последний комплексный мета-анализ показал, что монотерапия фторхинолонами была связана со значительно более низкой общей смертностью, чем терапия TMP-SMX (Отношение шансов [OR] 1,46; 95% ДИ 1,15–1,86; 2407 пациентов). Однако этот значимый эффект фторхинолонов исчезал при исключении из анализа одного крупнейшего исследования (на 1581 пациента). TMP-SMX также был связан с более высокой смертностью по сравнению с тетрациклинами, но без статистической значимости.
• Новые данные: после мета-анализа были опубликованы четыре сравнительных исследования (TMP-SMX против миноциклина, тетрациклинов и левофлоксацина). Три из них не выявили существенных различий в исходах. Самое свежее исследование (93 пациента с пневмонией) показало более высокую внутрибольничную смертность при приеме TMP-SMX и более частые рецидивы пневмонии при приеме миноциклина, но без различий в клиническом излечении.

5. Проблемы дозирования. Оптимальный диапазон доз остается неясным из-за недостатка доказательств. В исследованиях применялись самые разные схемы: от 7–10 мг/кг/сут до 15–20 мг/кг/сут.

• Рекомендации: руководство IDSA 2024 года рекомендует дозу 10–15 мг/кг/сут (по компоненту триметоприма) как часть комбинированной терапии.
• Тяжелые пациенты: ФК/ФД моделирование для пациентов в критическом состоянии показало, что дозы 960 и 1280 мг/сут (для массы тела 70 кг) достигают >90% совокупной доли ответа (CFR) для американских изолятов.
• Два ретроспективных когортных исследования, сравнивающих высокие и низкие дозы (например, <15 против ≥15 мг/кг/сут; и 8–12 против >12 мг/кг/сут), не выявили существенных различий в клиническом успехе или нежелательных явлениях.

Таблица: Сводка пограничных значений и дозирования для TMP-SMX (Из Таблицы 1)

Препарат (Рекомендованная доза для взрослых)	CLSI МПК (мг/Л)	EUCAST МПК (мг/Л)	История пересмотра пограничных значений
TMP-SMX: 10–15 мг/кг/сут (по компоненту TMP), разделить на приемы каждые 8–6 часов	Чувствителен (S): ≤ 2 Резистентен (R): ≥  4	Чувствителен (S): ≤0.001 Резистентен (R): >2	EUCAST: 2019: S ≤ 4, R >4 2020-2024: S ≤ 0.001, R >4 2025: S ≤ 0.001, R >2

(Примечание к таблице: EUCAST установил условное пограничное значение “вне шкалы” (≤ 0.001), чтобы гарантировать, что лаборатории не будут выдавать результат “Чувствителен” для монотерапии, так как препарат требует комбинированного подхода).

Резюме по TMP-SMX. Авторы делают три главных вывода: 1) Растущее количество данных указывает на то, что TMP-SMX лишен бактерицидной активности в виде монотерапии, несмотря на хорошую чувствительность в пробирке; 2) Клинические наблюдения не подтверждают его статус как предпочтительного средства монотерапии; 3) Оптимальная доза неясна, но большинство рекомендаций сходятся на диапазоне 10–15 мг/кг/сут.

Фторхинолоны.

Место в терапии и эпидемиология резистентности

Фторхинолоны часто используются в качестве альтернативных препаратов для лечения инфекций S. maltophilia, особенно в тех случаях, когда применение триметоприма-сульфаметоксазола (TMP-SMX) невозможно из-за распространенных проблем, таких как аллергия на сульфаниламиды, миелосупрессия, нефротоксичность или гиперкалиемия.

• Доминирование левофлоксацина: поскольку Институт клинических и лабораторных стандартов США (CLSI) установил клинические пограничные значения  только для левофлоксацина, именно этот препарат из группы фторхинолонов имеет наибольший опыт клинического применения и наибольшую доказательную базу.
• Глобальная резистентность: в отличие от стабильно высокой чувствительности бактерии к TMP-SMX, устойчивость к левофлоксацину встречается значительно чаще. Согласно данным исследований, глобальный уровень резистентности составляет примерно 14,4%.
• Географическая вариабельность: отмечаются выраженные географические различия в уровне резистентности: самые высокие показатели зарегистрированы в Азии (44,1%), за ней следуют Америка (27,9%) и Европа (26,4%).

Активность in vitro и in vivo.

• Сравнение препаратов группы: при оценке активности in vitro моксифлоксацин, как правило, демонстрирует более высокую эффективность, чем левофлоксацин. В то же время ципрофлоксацин обладает самой слабой антибактериальной активностью среди этих трех препаратов.
• Животные модели: в модели легочной инфекции у мышей с нейтропенией левофлоксацин в дозах 30 и 100 мг/кг обеспечивал значительно большее снижение бактериальной нагрузки по сравнению с цефидероколом.

Проблемы фармакокинетики и фармакодинамики (ФК/ФД).

Несмотря на обнадеживающие данные животных моделей, углубленные ФК/ФД исследования выявляют серьезные недостатки фторхинолонов.

• Риск повторного роста. Исследования скорости гибели бактерий (time-kill studies) демонстрируют непостоянный бактерицидный эффект фторхинолонов, при этом часто наблюдается последующий повторный рост  колоний S. maltophilia.
• Симуляции Монте-Карло: в моделях, имитирующих лечение внутрибольничной пневмонии и лечение пациентов в критическом состоянии, ни левофлоксацин, ни моксифлоксацин не смогли продемонстрировать удовлетворительную совокупную долю ответа (CFR). Этого не удалось достичь даже при использовании максимальной дозы левофлоксацина — 1000 мг в сутки.
• Селекция мутантов: двухкамерная ФК/ФД модель показала, что воздействие концентраций, эквивалентных приему моксифлоксацина (400 мг каждые 24 часа) или ципрофлоксацина (750 мг каждые 12 часов), приводит к селекции (отбору) резистентных мутантов и возобновлению бактериального роста.

Критическая проблема пограничных значений.

Авторы выделяют общую для лечения S.maltophilia проблему: текущее пограничное значение CLSI для чувствительности к левофлоксацину (МПК ≤2 мг/л) не имеет надежной клинической корреляции и не подтверждено ФК/ФД данными.

• Экспериментальные доказательства: в модели инфекции бедра у мышей с нейтропенией, имитирующей воздействие левофлоксацина в дозе 750 мг/сут у человека, изоляты с МПК, равной 2 мг/л, продемонстрировали крайне низкую вероятность достижения цели (PTA): всего 26,6% для снижения бактерий на 1 логарифм и 47,6% для бактериостаза. Стабильный бактерицидный или бактериостатический эффект наблюдался только в отношении изолятов с МПК ≤1 мг/л.
• Клинические доказательства: Недавнее когортное исследование, охватившее 851 пациента из 109 больниц, не выявило никакой связи между более низкими значениями МПК левофлоксацина и улучшением показателей смертности.

Клинические данные (мета-анализы)

На сегодняшний день проведено два метаанализа, оценивающих сравнительные результаты антимикробной терапии инфекций S.maltophilia.

• Сравнение с TMP-SMX: оба мета-анализа пришли к выводу, что монотерапия фторхинолонами ассоциируется с преимуществом в выживаемости по сравнению с применением TMP-SMX. Однако авторы обзора подчеркивают, что эти выводы серьезно ограничены обсервационным (наблюдательным) характером включенных исследований, что не исключает системных ошибок.
• Сравнение с тетрациклинами: при сравнении фторхинолонов с препаратами группы тетрациклинов достоверного снижения смертности выявлено не было.

Итоговые клинические рекомендации по фторхинолонам.

На основании проанализированных данных авторы формулируют следующие выводы:

1. Фторхинолоны можно рассматривать как разумный вариант лечения инфекций S.maltophilia, но только при строгом подтверждении чувствительности in vitro.
2. Из-за непостоянной бактерицидной активности, риска возобновления бактериального роста и развития резистентности, при тяжелых инфекциях фторхинолоны следует применять исключительно в составе комбинированной терапии.
3. Среди препаратов этой группы предпочтение следует отдавать моксифлоксацину (400 мг/сут) и левофлоксацину (750 мг/сут), тогда как использования ципрофлоксацина следует избегать.
4. Требуется особая клиническая осторожность и тщательный мониторинг при лечении изолятов с “пограничной чувствительностью” (т.е. с МПК левофлоксацина = 2 мг/л), поскольку текущее пограничное значение CLSI имеет слабую клиническую валидацию.

Тетрациклины.

В данном подразделе рассматривается класс тетрациклинов, который включает в себя миноциклин, тигециклин, эравациклин и омадациклин. Эти препараты демонстрируют высокую активность в лабораторных условиях, однако их клиническое применение имеет ряд важных нюансов.

Чувствительность in vitro и проблема пограничных значений.

• Миноциклин (единственный стандартизированный препарат). На сегодняшний день миноциклин является единственным представителем группы тетрациклинов, для которого Институт клинических и лабораторных стандартов США (CLSI) установил клиническое пограничное значение.
• Пересмотр стандартов: В 2024 году это значение было пересмотрено в сторону ужесточения: теперь изолят считается чувствительным при минимальной подавляющей концентрации (МПК) ≤ 1 мг/л.
• Динамика чувствительности: до этого пересмотра эпидемиологические исследования стабильно показывали высочайшую чувствительность S.maltophilia к миноциклину — стабильно выше 98%. Однако после применения новых, более строгих критериев к изолятам 2018–2023 годов, показатель чувствительности ожидаемо снизился и составил от 89,2% до 93,5%.
• Эравациклин, тигециклин и омадациклин: распределение МПК для эравациклина схоже с миноциклином (обычно МПК50/90 на одно разведение выше, чем у миноциклина, и на одно разведение ниже, чем у тигециклина). При тестировании штаммов, устойчивых к триметоприму-сульфаметоксазолу (TMP-SMX) и/или левофлоксацину, эравациклин и тигециклин показали сопоставимую или даже немного лучшую активность in vitro по сравнению с миноциклином. Омадациклин, напротив, продемонстрировал самую слабую активность в этой группе.

Данные фармакокинетики и фармакодинамики (ФК/ФД).

Несмотря на отличные показатели в пробирке, математическое моделирование ФК/ФД выявляет серьезные проблемы, особенно для тигециклина.

• Провал тигециклина: симуляции Монте-Карло показали крайне субоптимальную совокупную долю ответа (CFR) для тигециклина — всего 27,3%–39,2% против различных резистентных штаммов. Эти низкие показатели сохранялись даже при использовании высоких доз (100 мг каждые 12 часов). Аналогично, в модели внутрибольничной пневмонии тигециклин не смог достичь адекватной CFR (лишь 75,4%).
• Успех высоких доз миноциклина: в тех же симуляциях миноциклин продемонстрировал значительно лучшие результаты. При использовании режима высоких доз (200 мг каждые 12 часов) препарат достигал CFR на уровне 89,81%–95,94%, а в модели пневмонии — 96,2%.
• Проблемы монотерапии миноциклином: тем не менее, использование миноциклина в качестве единственного препарата вызывает опасения. Исследования скорости гибели бактерий (time-kill) показали его недостаточную эффективность в монотерапии; бактерицидный эффект достигался только при комбинации с моксифлоксацином.
• Животные модели: в модели инфекции у мышей с нейтропенией стандартная доза миноциклина (100 мг каждые 12 часов) обеспечивала вероятность достижения цели (PTA) менее 10% для снижения бактерий на 1 логарифм. В то же время режим высоких доз (200 мг каждые 12 часов) для изолятов с МПК 1 мг/л достигал PTA 97% для бактериостаза и 51,7% для снижения на 1 логарифм.
• Примечание: для эравациклина и омадациклина данные ФК/ФД на данный момент полностью отсутствуют.

Клинические данные.

Клиническая доказательная база по сравнению тетрациклинов с другими агентами остается скудной.

• Тигециклин: одно исследование не выявило значимых различий в исходах между стандартной дозой тигециклина и TMP-SMX. Однако другое исследование, сфокусированное исключительно на пациентах с вентилятор-ассоциированной пневмонией (VAP), показало значительно худшие показатели клинического и микробиологического излечения при использовании тигециклина по сравнению с фторхинолонами. На основании этого авторы настоятельно не рекомендуют использовать стандартные дозы тигециклина для лечения VAP, вызванной S.maltophilia.
• Эравациклин: на сегодняшний день опубликован только один ретроспективный многоцентровой когортный отчет об использовании эравациклина (включающий 41 пациента). Показатель клинического излечения составил 73,2%, а 30-дневная выживаемость — 68,3%. Эти цифры сопоставимы с результатами наблюдательных исследований для TMP-SMX, левофлоксацина и миноциклина. Примечательно, что в этом исследовании эравациклин использовался преимущественно в виде монотерапии (комбинированную получали лишь 10% пациентов).

Итоговые клинические выводы по тетрациклинам.

Хотя окончательные выводы об эффективности монотерапии тетрациклинами сделать пока невозможно, имеющиеся данные позволяют авторам сформулировать следующие положения:

1. Миноциклин в высоких дозах (200 мг каждые 12 часов) является наиболее перспективным терапевтическим вариантом среди всех тетрациклинов.
2. Тигециклин обладает наименее надежным профилем (особенно при пневмониях) и его использования следует избегать, если есть альтернативы.
3. Для эравациклина данных пока недостаточно, чтобы давать какие-либо специфические рекомендации.
4. В целом, благодаря стабильно высокой активности in vitro, тетрациклины остаются ценными вариантами лечения, особенно в случаях инфекций, устойчивых к TMP-SMX и/или левофлоксацину.

Цефидерокол.

Активность in vitro и пограничные значения

Подобно тетрациклинам, цефидерокол демонстрирует превосходную активность in vitro против Stenotrophomonas maltophilia.

• Пересмотр стандартов: в 2022 году Институт клинических и лабораторных стандартов США (CLSI) пересмотрел и установил новое пограничное значение чувствительности для цефидерокола: теперь штамм считается чувствительным (S) при минимальной подавляющей концентрации (МПК) ≤ 1 мг/л.
• Данные эпиднадзора: даже с учетом этого обновленного, более строгого критерия, препарат сохраняет высочайшие показатели чувствительности. В 5-летнем многонациональном исследовании SIDERO-WT чувствительность составила 98,6%, а в недавней программе SENTRY — 97,9%.

Фармакокинетика и фармакодинамика (ФК/ФД).

В отличие от многих других препаратов, ФК/ФД исследования цефидерокола показывают весьма благоприятные результаты, в том числе при моделировании ситуаций с участием пациентов в критическом состоянии.

• Легочная модель: в модели легочной инфекции (исследование Nakamura и соавт.) было установлено, что средний процент времени, в течение которого концентрация свободного препарата превышает МПК (%fT > MIC) для достижения снижения бактериальной нагрузки на 1 логарифм (1-log) против S.maltophilia, составляет 53%. Это значение на 11–16% ниже, чем требования для энтеробактерий и синегнойной палочки (P. aeruginosa).
• Модель бедра у мышей: в модели бедра у мышей с нейтропенией цефидерокол обеспечил снижение бактерий на 1-log за 24 часа у 100% протестированных изолятов (n = 24), а снижение на ≥ 2-log — у 87,5% изолятов (n = 21).
• Модель пневмонии у кроликов: в модели пневмонии у кроликов с нейтропенией применение цефидерокола показало превосходную выживаемость — 87% (по сравнению с ничтожными 25% при применении TMP-SMX). Более того, в ткани легких и бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛ) не было обнаружено остаточных бактерий.
• Синергизм (time-kill исследование):  единственное исследование скорости гибели бактерий, оценивавшее монотерапию цефидероколом в сравнении с комбинациями против MDR S. maltophilia, выявило синергизм более чем в 50% протестированных комбинаций (включая сочетания с миноциклином, TMP-SMX и полимиксином B). Исключением стала комбинация с левофлоксацином (синергизм лишь в 44,4% случаев). Общая бактерицидная активность была низкой (11,1%), однако авторы подчеркивают, что эти данные трудно экстраполировать на клиническую практику, так как в исследовании использовались резистентные изоляты и субтерапевтические концентрации цефидерокола.

Данные клинических испытаний (РКИ).

Данные из рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) пока остаются крайне скудными.

• Исследование CREDIBLE-CR: в это исследование были включены всего 5 пациентов с нозокомиальной пневмонией, вызванной S.maltophilia, и все они находились в группе цефидерокола. Смертность от всех причин составила 80% (умерли 4 из 5 пациентов). Однако этот показатель снизился до 67% (2 из 3), если исключить случаи с сопутствующей ко-инфекцией Acinetobacter spp.
• Исследование GAME CHANGER: 5 пациентов были рандомизированы для получения цефидерокола и 3 пациента — для получения стандартной терапии. К 14-му дню в обеих группах не умер ни один пациент. Однако 28-дневная смертность от всех причин составила 40% (умерли 2 из 5) в группе цефидерокола и 0% (0 из 3) в группе стандартной терапии.

Данные реальной клинической практики (когортные исследования).

Две крупнейшие на сегодняшний день ретроспективные когорты, оценивавшие цефидерокол при инфекциях S.maltophilia:

• PERSEUS (20 пациентов).
• CEFI-ID (24 штамма). В этих исследованиях показатели клинического излечения варьировались от 53,5% до 70%, а 28-дневная смертность от всех причин составляла от 30% до 37,7%.

Развитие резистентности и ее механизмы.

Авторы делают важнейшее предупреждение: при применении цефидерокола необходим тщательный мониторинг возможного появления резистентности.

• В когорте CEFI-ID 3 из 24 пациентов перенесли рецидив инфекции в течение 90 дней, при этом один выделенный штамм был подтвержден как резистентный.
• В испытании CREDIBLE-CR у 1 из 5 изолятов было зафиксировано повышение МПК цефидерокола как минимум в 4 раза.
• Базовая нечувствительность: общий уровень исходной нечувствительности к препарату остается очень низким (в среднем около 1,3%, с диапазоном от 0% до 5%). Однако более высокие показатели устойчивости наблюдаются у изолятов от пациентов с муковисцидозом и бронхоэктазами.
• Механизмы резистентности: предполагается, что устойчивость S.maltophilia к цефидероколу многофакторна. Она включает: мутации мембранного рецептора (tonB) или транспортеров (tolQ, smlt1418) для сидерофорных конъюгатов; гиперэкспрессию эффлюксной помпы (smeDEF) и её транскрипционного регулятора (smeT); а также прямое или косвенное влияние бета-лактамаз, фимбрий 1-го типа, переносчиков железа и основных метаболических белков.
• Природная устойчивость: совсем недавно была выявлена внутренняя (природная) устойчивость к цефидероколу у S.maltophilia так называемой геногруппы 4.

Итоговый вывод по цефидероколу: в целом, благодаря своему новаторскому механизму действия (проникновение в клетку по механизму “троянского коня” через системы транспорта железа), цефидерокол представляет собой важнейшую терапевтическую опцию для пациентов в критическом состоянии с инфекциями, вызванными MDR S.maltophilia. Тем не менее, на данный момент остается неясным, имеет ли его использование в составе комбинированной терапии какие-либо явные преимущества перед монотерапией.

Цефтазидим-авибактам плюс азтреонам и азтреонам-авибактам.

Механизм синергичного действия: преодоление двойной защиты.

Комбинация цефтазидима-авибактама (CZA) и азтреонама (ATM) обеспечивает скоординированное воздействие, направленное на преодоление сразу двух типов бета-лактамаз, которые и обуславливают природную устойчивость S.maltophilia к бета-лактамным антибиотикам.

• Роль азтреонама: азтреонам обладает уникальным свойством: он сохраняет активность против металло-бета-лактамазы L1 (этот фермент разрушает большинство других бета-лактамов, включая карбапенемы и цефтазидим).
• Роль авибактама: в свою очередь, авибактам необходим для защиты самого азтреонама от гидролиза (разрушения) цефалоспориназой L2, что полностью восстанавливает противомикробную активность азтреонама.

Превосходство авибактама над другими ингибиторами.

В ходе исследований in vitro оценивалась способность различных ингибиторов бета-лактамаз восстанавливать чувствительность штаммов с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) к азтреонаму.

• Авибактам продемонстрировал наибольшую эффективность, восстановив чувствительность к азтреонаму в 98% случаев.
• Для сравнения, другие ингибиторы показали значительно более скромные результаты: клавуланат — 61%, релебактам — 71%, а ваборбактам — всего 15%.

Активность in vitro и бактерицидный эффект.

Данная комбинация демонстрирует выдающиеся показатели в лабораторных условиях во всем мире.

• Бактерицидность: исследование скорости гибели бактерий (time-kill assay) подтвердило, что азтреонам-авибактам обладает бактерицидной активностью: через 24 часа препарат уничтожил 83,3% (5 из 6) протестированных изолятов.
• Глобальная чувствительность: по данным за 2016–2023 годы, активность азтреонама-авибактама остается превосходной по всему миру, составляя от 97,8% до 99,6% (при минимальной подавляющей концентрации [МПК] ≤ 8 мг/л).
• Действие на резистентные штаммы: комбинация сохраняет высочайшую активность против штаммов S. maltophilia, которые уже выработали нечувствительность к базовым препаратам: триметоприму-сульфаметоксазолу (84,7%–100%), миноциклину (99,3%) и левофлоксацину (99,3%).

Одобрение, доступность и профиль безопасности.

• Доступность: на момент написания обзора препарат с фиксированной дозировкой (азтреонам-авибактам) был официально одобрен только в Европе и США. В других регионах врачи вынуждены прибегать к совместному введению двух отдельных препаратов (цефтазидим-авибактам + азтреонам), если оба они есть в наличии.
• Безопасность (Фаза 1): в исследовании 1-й фазы частота повышения уровня печеночных аминотрансфераз была одинаковой в группе, получавшей комбинацию CZA-ATM, и в группе, получавшей только азтреонам.
• Предупреждение: авторы отмечают, что требуется особая осторожность при использовании режима непрерывной инфузии авибактама, так как у 2 из 8 здоровых добровольцев в исследовании наблюдалось сильное, хотя и обратимое, повышение уровня аминотрансфераз.

Фармакокинетика и фармакодинамика (ФК/ФД):фиксированная доза против раздельного введения.

Существуют важные фармакокинетические различия между применением нового фиксированного препарата и “кустарным” смешиванием доступных лекарств.

• Фиксированный препарат (азтреонам-авибактам): популяционное ФК/ФД моделирование (включающее данные испытаний фаз 1, 2a и 3) показало, что утвержденная клиническая схема (нагрузочная доза 2,67 г, за которой следует поддерживающая доза 2 г каждые 6 часов в виде 3-часовых инфузий) достигает вероятности достижения цели (PTA) от 89% до более чем 99% при всех типах инфекций и любых показателях функции почек.
• Раздельное введение (CZA-ATM): в то же время предлагаемая схема совместного введения отдельных препаратов (цефтазидима-авибактама 2,5 г каждые 8 часов плюс азтреонам 2 г каждые 8 часов, вводимые одновременно через Y-образный катетер в течение 3 часов) показала худшие результаты. При таком подходе показатель PTA для компонента авибактама составил менее 85% (хотя для азтреонама он оставался сопоставимым с фиксированной формой).
• Причины неудачи: предполагается, что к такому субоптимальному достижению ФД-мишени для авибактама при раздельном введении привели отсутствие стартовой нагрузочной дозы и более низкая общая суточная доза самого авибактама (1,5 г).

Данные клинических испытаний.

Несмотря на блестящие фармакологические предпосылки, реальный клинический опыт применения комбинации азтреонама и авибактама при инфекциях S.maltophilia на сегодняшний день крайне ограничен.

• Исследования REVISIT и ASSEMBLE: в двух проведенных клинических испытаниях 3-й фазы для препарата азтреонам-авибактам приняли участие в общей сложности всего 4 пациента с инфекцией, вызванной S.maltophilia.
• Исходы: из этих 4 пациентов клинический ответ/излечение было достигнуто у двух (2 из 4), и трое (3 из 4) остались живы на 28-й день наблюдения.

Итоговый вывод по разделу.

Азтреонам-авибактам представляет собой весьма многообещающий вариант лечения инфекций S. maltophilia. Однако, чтобы окончательно сопоставить превосходную активность in vitro с реальными клиническими исходами, критически необходимы дальнейшие клинические данные. Кроме того, требуются будущие исследования для того, чтобы определить, нужны ли корректировки дозы, введение нагрузочной дозы или использование непрерывной инфузии при применении схемы с раздельным введением CAZ-AVI + азтреонам.

Медикаментозные варианты лечения — комбинированная терапия.

История и теоретическое обоснование

• Первое применение: концепция комбинированной терапии с использованием триметоприма-сульфаметоксазола (TMP-SMX) для лечения бактериемии, вызванной S.maltophilia, была впервые предложена еще в 1996 году. Особый акцент делался на пациентов с ослабленным иммунитетом, нейтропенией и тех, кто находится в критическом состоянии в отделениях реанимации.
• Биологические предпосылки: главным аргументом в пользу такого подхода стало отсутствие у любого из существующих препаратов стабильной бактерицидной активности (способности гарантированно убивать бактерию) при использовании в виде монотерапии. Одновременно с этим многочисленные исследования in vitro (в пробирке) демонстрировали благоприятные синергетические эффекты при комбинировании различных классов антибиотиков.

Противоречия в клинических данных и результаты мета-анализов.

Несмотря на логичные теоретические предпосылки и поддержку в официальных руководствах, ни одна конкретная схема комбинированной терапии до сих пор не доказала своего явного превосходства над другими. Клиническая доказательная база остается слабой и противоречивой:

• Отсутствие РКИ: на сегодняшний день не проведено ни одного рандомизированного контролируемого испытания (РКИ), оценивающего комбинации. Все данные получены из гетерогенных когортных и сравнительных наблюдательных исследований.
• На данный момент опубликовано всего два мета-анализа, специально сравнивающих монотерапию и комбинированную терапию при инфекциях S.maltophilia:
  1. Метаанализ Prawang и коллег (2022 год): включал 2 когорты с пневмонией (534 пациента) и 2 исследования бактериемии (111 пациентов). Парадоксальным образом анализ показал, что монотерапия была связана со снижением смертности при внутрибольничной пневмонии (отношение рисков [HR] 1,42; 95% ДИ 1,04–1,94). В подгруппе бактериемии статистически значимой разницы выявлено не было.
  2. Метаанализ Maraolo и коллег (2023 год): включал 3 исследования бактериемии (два из них на педиатрической популяции — 136 пациентов, одно на взрослых — 347 пациентов) и 1 исследование пневмонии. Этот анализ продемонстрировал тенденцию к снижению смертности при монотерапии по сравнению с комбинациями, хотя разница не достигла статистической значимости (отношение шансов [OR] 0,71, 95% ДИ 0,41–1,22).

Проблема доказательности и направления исследований.

Окончательные рекомендации относительно необходимости и сроков начала комбинированной терапии остаются расплывчатыми из-за расхождений между результатами исследований in vitro, in vivo и реальными клиническими данными. Хотя существующие клинические руководства рекомендуют комбинации для тяжелых больных, авторы обзора подчеркивают, что данные наблюдательных исследований подвержены искажениям и систематическим ошибкам (bias). Из-за сложности проведения традиционных РКИ для таких относительно редких патогенов, авторы предлагают использовать инновационные методологии, такие как “эмуляция целевых испытаний”  и байесовские аналитические платформы.

Предлагаемые алгоритмы лечения.

На основе новейших ФК/ФД данных, существующих руководств и с учетом факторов риска, авторы разработали два подробных алгоритма: для стартовой (эмпирической) и для целенаправленной (таргетной) терапии.

АЛГОРИТМ 1: эмпирическая терапия (до получения результатов посева)

Ситуация: инфекция S. maltophilia подозревается или подтверждена (например, на основании недавней колонизации, истории отбора на фоне антибиотиков широкого спектра или быстрых молекулярных тестов).

Ветвь А: легкое течение у иммунокомпетентных.

• Критерии: пациент с нормальным иммунитетом, без признаков сепсиса, легкая инфекция (например, неосложненная инфекция кожи, катетер-ассоциированная ИМП или бактериемия с удаляемым катетером).
• Решение: монотерапия. Возможные варианты: TMP-SMX, левофлоксацин, миноциклин или тигециклин (примечание: тигециклин не следует применять при ИМП и инфекциях кровотока).

Ветвь Б: тяжелое течение и/или иммунодефицит.

• Критерии: ослабленный иммунитет, ИЛИ симптомы/признаки сепсиса, ИЛИ среднетяжелая/тяжелая инфекция.
• Решение: обязательная комбинированная терапия. Схемы делятся по степени тяжести:
  • Б.1. Крайне тяжелые/Иммунокомпрометированные пациенты (qSOFA ≥ 2 или APACHE II > 15). Режимы в порядке предпочтения:
    1. Если TMP-SMX переносится: TMP-SMX + миноциклин; TMP-SMX + цефидерокол.
    2. Если TMP-SMX не переносится: миноциклин + цефидерокол; азтреонам-авибактам; миноциклин + левофлоксацин; цефидерокол + левофлоксацин.
    3. Резерв (если остальное невозможно): TMP-SMX + левофлоксацин; TMP-SMX + тигециклин; левофлоксацин + тигециклин.
  • Б.2. Пациенты без крайних проявлений (ни одного из вышеперечисленных критериев qSOFA/APACHE):
    1. Комбинации с традиционными антибиотиками: TMP-SMX + миноциклин; TMP-SMX + левофлоксацин; миноциклин + левофлоксацин.
    2. Комбинации с цефидероколом: TMP-SMX + цефидерокол; миноциклин + цефидерокол; левофлоксацин + цефидерокол.

АЛГОРИТМ 2: таргетная терапия (после получения антибиотикограммы).

Ситуация: лаборатория подтвердила чувствительность S. maltophilia к конкретным антибиотикам.

Путь 1: Сохранение комбинированной терапии (Высокий риск)

• Критерии: Пациент с ослабленным иммунитетом, ИЛИ нестабилен более 48 часов, ИЛИ источник инфекции не контролируется.
• Действие: Продолжать комбинированную терапию. Адаптировать препараты согласно МПК. Рассмотреть замену используемых антибиотиков, если их значения МПК превышают обновленные (более строгие) пограничные значения:
  • TMP-SMX: МПК > 0,5 мг/Л
  • Левофлоксацин: МПК > 1 мг/Л
  • Азтреонам: МПК > 4 мг/Л
  • Тигециклин: МПК > 1 мг/Л
  • Миноциклин: МПК > 1 мг/Л
  • Цефидерокол: МПК > 1 мг/Л.

Путь 2: Деэскалация (Снижение интенсивности)

• Критерии: ни одного из факторов высокого риска (описанных в пути 1) нет.
• Действие: можно рассмотреть переход на монотерапию (деэскалацию). Выбор препарата возможен, если подтверждены низкие значения МПК:
  • TMP-SMX: МПК ≤ 0,5 мг/Л
  • Левофлоксацин: МПК ≤ 1 мг/Л
  • Миноциклин: МПК ≤ 1 мг/Л
  • Цефидерокол: МПК ≤ 1 мг/Л.

Резюме и направления будущих исследований.

Текущее состояние проблемы.

Несмотря на растущее внимание к S. maltophilia как к значимому оппортунистическому патогену, оптимальные терапевтические стратегии до сих пор остаются неопределенными.

• Кризис традиционных подходов: новейшие данные фармакокинетики и фармакодинамики (ФК/ФД) ставят под серьезное сомнение эффективность монотерапии в целом, а также исторически сложившуюся многолетнюю опору на триметоприм-сульфаметоксазол (TMP-SMX) как на препарат первого выбора.
• Трудности интерпретации: выраженная гетерогенность (неоднородность) популяций пациентов сильно усложняет установление четкой корреляции между минимальными подавляющими концентрациями (МПК/MIC) in vitro и реальными клиническими исходами. Это, в свою очередь, создает огромные проблемы для валидации (подтверждения) надежных клинических пограничных значений для антибиотиков.
• Слабая доказательная база: в условиях полного отсутствия рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), текущие решения о лечении вынужденно опираются исключительно на наблюдательные исследования. Эти исследования часто подвержены искажениям, а их результаты трудно обобщить  и перенести на широкую практику.

Консенсус по комбинированной терапии.

• На основании имеющихся на сегодняшний день доказательств, авторы делают предварительный (tentative) вывод в пользу поддержки комбинированной терапии.
• Такой подход особенно оправдан у уязвимых категорий пациентов и при тяжелом течении инфекции.
• При этом подчеркивается важнейший нюанс: ни одна конкретная схема (комбинация препаратов) до сих пор не доказала своего явного превосходства над остальными.

Значение предложенных алгоритмов.

Разработанные авторами алгоритмы эмпирической и таргетной терапии (разобранные в предыдущем разделе) представляют собой квинтэссенцию современного подхода к лечению. Они базируются не только на устаревших привычках, но интегрируют:

• Обновленные данные ФК/ФД.
• Существующие клинические руководства.
• Факторы макроорганизма (состояние иммунитета пациента).
• Клиническую тяжесть заболевания.
• Принципы рационального использования антимикробных препаратов.
• Современные опасения относительно пересмотра пограничных значений чувствительности.

Направления будущих исследований.

Для преодоления многолетних терапевтических дилемм, связанных с этим патогеном, авторы выделяют следующие приоритетные векторы исследований:

1. Стратификация пациентов: необходимы дальнейшие исследования, в которых пациенты будут четко разделяться (стратифицироваться) в зависимости от клинической тяжести состояния и значений МПК выделенных у них изолятов. Это поможет точно определить тех кандидатов, для которых будет безопасна монотерапия или стратегия деэскалации. Такой подход имеет критическое значение для уменьшения ненужного использования антибиотиков и сдерживания роста резистентности.
2. Проведение РКИ: в конечном итоге, для формирования оптимальных стандартов лечения таких относительно редких, но активно развивающихся патогенов, как S.maltophilia, абсолютно необходимы хорошо спланированные РКИ.
3. Инновационные методологии испытаний: учитывая объективные организационные и финансовые сложности проведения традиционных РКИ для данного возбудителя, авторы предлагают активно внедрять инновационные методологии клинических испытаний. Использование таких подходов (например, “эмуляции целевых испытаний” или байесовских платформ, упомянутых ранее) может предложить более выполнимые  и экономически эффективные  пути решения накопившихся клинических вопросов.