Современный амбулаторный подход к лихорадке неясного генеза у взрослых (конспект статьи)

Современный амбулаторный подход к лихорадке неясного генеза у взрослых (Wright W. et al. State-of-the-Art Review: Contemporary Ambulatory Approach to Adult Fever of Unknown Origin. Clinical Infectious Diseases 2026).

Введение.

Лихорадка неясного генеза (ЛНГ, англ. Fever of unknown origin — FUO), также известная как пирексия неясного генеза или лихорадка неустановленного генеза, остается широко признанным и порой инвалидизирующим клиническим состоянием, с которым врачи сталкиваются по всему миру.

Эпидемиология и распространенность. Точная заболеваемость остается неопределенной, однако распространенность варьирует от 2,0% до 2,9%. Эти данные получены на основе двух ретроспективных когортных исследований, проведенных в Японии и Италии, которые включали в общей сложности 9830 госпитализированных пациентов, соответствующих классическим критериям ЛНГ. Несмотря на нехватку свежих эпидемиологических данных (в особенности по странам Африки и Северной/Южной Америки в текущем столетии), с пациентами с длительной лихорадкой регулярно сталкиваются врачи на всех уровнях системы здравоохранения — как в районных/муниципальных больницах, так и в крупных университетских справочно-консультативных центрах.

Клинические сложности: Данное состояние продолжает входить в число самых сложных для клиницистов проблем. Исторически это было связано с тремя основными факторами:

Отсутствием единых критериев, которым должны соответствовать пациенты.
Отсутствием общепринятого, универсального метода клинической оценки и обследования.
Отсутствием согласия в отношении стандартизированной классификации ассоциированных заболеваний.

Кроме того, авторы подчеркивают, что распространенность выявленных сопутствующих заболеваний, лежащих в основе ЛНГ, сильно варьирует в зависимости от множества факторов:

Возрастная группа пациентов.
Географическое положение.
Уровень валового национального дохода (ВНД) на душу населения в стране.
Паттерн (характер) и продолжительность лихорадки.
Дизайн проводимого исследования (проспективный или ретроспективный).
Различия в применяемых диагностических критериях.
Географические различия в использовании услуг здравоохранения с течением времени.

Цель и область применения обзора. Поскольку обследование таких пациентов часто поручается узким специалистам (инфекционистам, ревматологам и онкологам), данный обзор призван осветить последние достижения и предложить научно обоснованный, практический подход к оценке и ведению этой сложной клинической проблемы.

Рассматриваемая область строго ограничена: обсуждаются только иммунокомпетентные взрослые пациенты с длительными необъяснимыми лихорадочными состояниями (то есть классическая ЛНГ). Дети, подростки и взрослые с иммунодефицитом (иммунокомпрометированные пациенты) исключены из данного обзора из-за специфики спектра основных заболеваний в этих группах. В тех многочисленных областях, где объективных данных или исследований не хватает, авторы статьи приводят согласованное мнение экспертов.

Диагностические критерии.

Исторический контекст и первые критерии. В период с 1907 по 1961 год врачи в США описывали пациентов с длительными и запутанными лихорадочными состояниями, используя самые разные температурные пороги, продолжительность лихорадки и объемы диагностических обследований.

Первым определением, получившим широкое признание, стали критерии, разработанные на основе проспективного исследования, проведенного в Йельском университете с 1952 по 1957 год Полом Бисоном (Paul Beeson) и Робертом Петерсдорфом (Robert Petersdorf). Они изучили 100 последовательно поступивших пациентов, которые соответствовали трем предварительным условиям (критерии Петерсдорфа и Бисона, 1961 г.):

Температура выше 101,0°F (38,3°C), зафиксированная в нескольких случаях.
Продолжительность заболевания более 3 недель.
Диагноз остается неясным после 1 недели обследования в стационаре.

Современные консенсусные критерии (Дельфи). С 1961 года оригинальное определение претерпело ряд изменений (см. Таблицу 1). Недавно был опубликован набор рекомендаций, основанный на консенсусе экспертов с использованием метода Дельфи), который адаптировал определение ЛНГ для современной клинической практики и будущих исследований.

Согласно новым критериям, для постановки диагноза ЛНГ требуется:

Наличие лихорадки более 3 недель (≥38,3°C [100,9°F] более чем в 3 случаях).
Отсутствие объяснения лихорадки, несмотря на выполнение стандартизированного минимального набора диагностических исследований.
Пациент должен быть взрослым и иммунокомпетентным.

Эксперты настоятельно рекомендуют как исследователям, так и практикующим врачам использовать именно этот новый набор критериев. Это позволит улучшить сопоставимость данных между будущими исследованиями и обеспечит четкий алгоритм оценки состояния пациентов.

Эволюция определений ЛНГ (Таблица 1)

Публикация	Диагностические критерии
Petersdorf and Beeson	Продолжительность заболевания более 3 недель (нед.), лихорадка выше 101°F (38,3°C) в нескольких случаях, диагноз остается неясным после 1 нед. обследования в стационаре.
Durack and Streetᵃ	Лихорадка ≥38,0°C, заболевание >3 нед. и диагноз неясен после >2 амбулаторных визитов или 3 дней в стационаре.
De Kleijn et al., ᵇ, ᶜ	Лихорадка выше 100,9°F (38,3°C) в нескольких случаях, заболевание более 3 нед. и диагноз неясен после выполнения минимального набора исследований в стационаре или поликлинике у иммунокомпетентного пациента.
Wright et al.ᵃ, ᵇ	Лихорадка выше 100,4°F (38,0°C) в нескольких случаях, заболевание более 3 нед. и диагноз неясен после выполнения минимального набора исследований в стационаре или поликлинике у иммунокомпетентного пациента.
Delphi panelᵃ, ᵈ	Лихорадка выше 100,9°F (38,3°C) в нескольких случаях, заболевание более 3 нед. и диагноз неясен после выполнения минимального набора исследований в стационаре или поликлинике у иммунокомпетентного пациента.

Важные примечания к критериям (основаны на сносках к Таблице 1):

ᵃ Исключение иммунокомпрометированных пациентов: Иммунокомпрометированные пациенты были исключены из определений классической ЛНГ во всех современных исследованиях. Критерии, определяющие иммунодефицит, включают: нейтропению (количество нейтрофилов <0,5 × 10⁹/л) в течение как минимум 1 недели в течение 3 месяцев до начала лихорадки; прием иммуносупрессивных препаратов из-за трансплантации паренхиматозных органов или гемопоэтических стволовых клеток; известную гипогаммаглобулинемию; прием 10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 2 недель и более за 3 месяца до начала лихорадки; неконтролируемую ВИЧ-инфекцию (CD4 < 200 клеток/мкл); а также получение пациентами биологической терапии (например, ингибиторов ФНО или других моноклональных антител).
ᵇ Температурные пороги: Предполагалась фиксация лихорадки 38,3°C (100,9°F) или выше не менее чем в 3 случаях. Однако в некоторых источниках (как у Wright et al.) предлагалось использовать порог 38,0°C, так как он считается стандартным клиническим верхним пределом нормы для измерения ректальной или тимпанической температуры.
ᶜ Минимальный набор исследований по De Kleijn (1997 г.): Состоял из 2 фаз, основанных на наличии или отсутствии потенциальных диагностических ключей (PDC). Рекомендовалось культивирование посевов крови более 1 недели.
ᵈ Минимальный набор исследований по консенсусу Delphi (2024 г.): Стандартный минимальный набор включает следующие компоненты:
1. Лабораторные тесты: развернутый общий анализ крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой, комплексная метаболическая панель (включающая кальций и печеночные пробы), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ), ферритин, тиреотропный гормон (ТТГ), ревматоидный фактор (РФ), антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА/ANCA) и антинуклеарные антитела (АНА/ANA).
2. Микробиологические тесты: посевы крови (минимум 3 набора, взятые с интервалом, инкубация в течение 5 дней), общий анализ мочи с последующим посевом (минимум 1 набор), скрининг на ВИЧ 1/2, туберкулиновая кожная проба (реакция Манту) или анализ высвобождения гамма-интерферона (IGRA).
3. Визуализация: обязательно проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и обзорной рентгенографии грудной клетки в прямой и боковой проекциях ИЛИ компьютерной томографии (КТ) грудной клетки/брюшной полости/малого таза.

Дифференциальный диагноз.

3.1. Классификация связанных состояний.

Исторически исследователи классифицировали причины лихорадки неясного генеза (ЛНГ) по типам инфекций, а также разделяли их на установленные и неустановленные диагнозы, субфебрильную или гектическую лихорадку, инфекции или злокачественные опухоли. Позже в классификацию были добавлены коллагенозы, состояния гиперчувствительности, аутоиммунные заболевания, прочие (смешанные) состояния, искусственно вызванные (артифициальные) лихорадки, а также категория состояний без установленного диагноза. В 1995 году исследователи из Нидерландов предложили категорию «неинфекционные воспалительные заболевания», которая заменила отдельные группы коллагенозов, васкулитов и аутоиммунных патологий.

Несмотря на попытки соотнести классификацию с Международной классификацией болезней (МКБ), недавний консенсус Дельфи рекомендует для современных исследований использовать 5 основных диагностических категорий:

Инфекции (Infections).
Неинфекционные воспалительные заболевания (Noninfectious inflammatory disorders).
Онкологические заболевания (Oncologic diseases).
Разные/Прочие состояния (Miscellaneous conditions).
Недиагностированные заболевания (Undiagnosed illnesses).

Недавние метаанализы показали, что пропорции этих категорий сильно зависят от географического положения, уровня доходов страны и применяемых критериев ЛНГ.

Систематический обзор 2019 года (18 серий случаев из Европы, Дальнего Востока, Ближнего Востока и Южной Азии; 3164 участника) показал более высокую долю инфекций в исследованиях, использующих старые критерии Петерсдорфа и Бисона, а также в странах с низким и средним уровнем дохода (Южная и Дальневосточная Азия) по сравнению со странами Европы с высоким доходом, где чаще встречались неинфекционные воспалительные заболевания.
Ретроспективное исследование 2023 года, охватившее 21 страну с различным экономическим статусом (788 участников), показало, что на инфекции приходится 51.6% всех причин. Распределение причин по этому исследованию (см. Круговую диаграмму / Рисунок 1) выглядит так: Инфекции — 52%, Недиагностированные заболевания — 20%, Онкологические заболевания — 11%, Неинфекционные воспалительные заболевания — 9%, Прочие состояния — 8%.
Метаанализ 2024 года (16 проспективных исследований) продемонстрировал, что применение строгих качественных критериев (то есть требующих выполнения минимального набора обследований перед постановкой диагноза ЛНГ) приводит к относительному увеличению доли недиагностированных случаев на 15,3% (95% ДИ: 2,3–28,3%, P = .021). В то же время исследования, использующие только количественные (исключительно временные) критерии, показывали скорректированное увеличение доли инфекционных заболеваний на 19,7% (95% ДИ: 6,0–33,4%, P = .005).

Эти данные подчеркивают важность использования новых критериев Дельфи: это предотвращает преждевременную постановку диагноза ЛНГ в условиях ограниченных ресурсов, улучшает качество диагностики, позволяет формировать однородные группы для исследований и снижает риск искусственного завышения частоты инфекционных причин, характерного для устаревших определений.

3.2. Частые и редкие современные причины.

Самый важный концептуальный вывод при изучении ЛНГ заключается в том, что большинство пациентов не страдают редкими или экзотическими заболеваниями; как правило, они демонстрируют атипичные проявления частых и обычных болезней. Причины также варьируют в зависимости от возраста и географии. Например, в недавнем проспективном исследовании из Юго-Восточной Азии с участием 51 пожилого пациента (старше 60 лет) на инфекции и новообразования пришлось 72,6% случаев, что заметно отличается от европейских данных и профиля пациентов моложе 60 лет.

Данные по категориям (из крупных метаанализов):

Инфекции: В метаанализе 19 проспективных исследований (2667 пациентов, из них 832 с инфекциями) наиболее частым возбудителем во всех регионах (кроме Африки и Северной/Южной Америки, по которым нет актуальных данных) был комплекс Mycobacterium tuberculosis (34,3% от всех инфекций). Другие инфекции включали: бруцеллез (9,7%), эндокардит (7,5%), абсцессы (7,3%), герпесвирусные инфекции (например, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барр — 7,2%), пневмонию (6,5%), инфекции нижних и верхних мочевыводящих путей (6,5%) и брюшной тиф/энтерическую лихорадку (4,8%). Инфекции статистически чаще регистрировались в Юго-Восточной Азии (сводная доля 0,49 [95% ДИ, .43–.55]), чем в Европе (0,31 [95% ДИ, .22–.41]).
Неинфекционные воспалительные заболевания (НИВЗ): Из 2667 пациентов у 42 (7,4%) были неинфекционные гранулематозные заболевания, у 58 (10,2%) — васкулиты, а у 195 (34,3%) — аутоиммунные и аутовоспалительные расстройства (ранее определяемые как коллагенозы). Европейские когорты дали основную массу данных по этой категории (69,2%). Среди пациентов с заболеваниями соединительной ткани преобладали: болезнь Стилла взрослых (58,5%), системная красная волчанка (СКВ) (26,7%) и ревматическая полимиалгия (5,6%). Интересно, что в странах Восточного Средиземноморья было зарегистрировано наибольшее количество случаев СКВ. Среди васкулитов в 68,9% случаев диагностировался гигантоклеточный артериит. Среди неинфекционных гранулематозов 61,9% приходилось на саркоидоз. В другом обзоре 2021 года (67 исследований, 16 790 случаев) преобладали болезнь Стилла взрослых (22,8%), гигантоклеточный артериит (11,4%) и СКВ (11,1%). Доля НИВЗ была значительно выше в странах с высоким уровнем дохода (25,9%) по сравнению со странами со средним доходом (19,5%), и ассоциировалась с более длительной лихорадкой и большим числом симптомов.
Онкологические заболевания: По данным метаанализа 2022 года, здесь преобладают гематологические злокачественные новообразования (57,9%). Их доля была особенно высока в Европе (41,9%) и Юго-Восточной Азии (35,9%). В структуре гематологической онкологии лидировали лимфомы (70,1%), за ними следовали лейкозы (25,2%), множественная миелома (3,4%) и миелодиспластические синдромы (1,3%).
Прочие состояния (Miscellaneous): Наиболее частыми причинами в этой группе оказались лекарственная лихорадка (18,4%), заболевания щитовидной железы (16,5%), привычная гипертермия (10,7%), венозная тромбоэмболия (2,9%), болезнь Аддисона (1,9%) и синдром Дресслера (1,9%). Заболевания щитовидной железы встречались повсеместно, тогда как болезнь Кикучи-Фуджимото (Kikuchi disease) показывала повышенную частоту в регионах западной части Тихого океана и Юго-Восточной Азии.

Географическое распределение конкретных заболеваний (на основе Рисунка 2):

Европа:
- Инфекции (30.4%): Туберкулез (30.5%), Эндокардит (9.8%), ИМП (8.9%), Абсцессы (7.2%), Вирусные инфекции (7.2%), Бруцеллез (6.3%), Пневмония (6.3%).
- НИВЗ (22.3%): Болезнь Стилла (24.6%), Гигантоклеточный артериит (13.9%), Саркоидоз (8.2%), СКВ (7.9%).
- Онкология (13.8%): Лимфома (30.7%), Лейкоз (9.1%).
- Прочие (8.2%): Лекарственная лихорадка (18.4%), Заболевания щитовидной железы (16.5%).
Восточное Средиземноморье:
- Инфекции (38.5%): Бруцеллез (19.3%), Вирусные инфекции (15.8%), Туберкулез (14.0%), Эндокардит (14.0%), ИМП (10.5%), Абсцессы (8.8%), Энтерическая лихорадка (7.0%).
- НИВЗ (18.9%): Семейная средиземноморская лихорадка (FMF) (33.3%), СКВ (32.1%), Гранулематоз с полиангиитом (7.1%), Гигантоклеточный артериит (3.6%), Ревматическая полимиалгия (3.6%), Узелковый полиартериит (3.6%), Болезнь Стилла (3.6%).
- Онкология (25.0%): Аденокарцинома простаты (5.4%), Аденокарцинома толстой кишки (2.7%), Почечно-клеточный рак (2.7%), Множественная миелома (2.7%).
- Прочие (2.0%): Цирроз печени (66.7%), Заболевания щитовидной железы (33.3%).
Юго-Восточная Азия:
- Инфекции (49.1%): Туберкулез (48.2%), Абсцессы (8.4%), Энтерическая лихорадка (8.0%).
- НИВЗ (13.8%): Болезнь Стилла (24.2%), СКВ (11.3%), Синдром Шегрена (4.8%).
- Онкология (18.9%): Лимфома (32.6%), Лейкоз (10.9%).
- Прочие (2.8%): Болезнь Кикучи (26.7%), Гемофагоцитарные расстройства (13.3%).
Западная часть Тихого океана:
- Инфекции (47.8%): Туберкулез (28.7%), Бруцеллез (21.3%), Пневмония (15.2%), Вирусные инфекции (11.8%).
- НИВЗ (25.2%): Болезнь Стилла (31.2%), СКВ (15.1%).
- Прочие (8.1-12.2%): Болезнь Кикучи (42.8%), Заболевания щитовидной железы (25.7%).

Диагностический подход.

4.1. Мультидисциплинарный подход. Учитывая разнообразие причин и сложности, связанные с экстраполяцией существующих алгоритмов на конкретного пациента, ранее отсутствовала научная база для обследования пациентов после подтверждения у них критериев лихорадки неясного генеза (ЛНГ). Чтобы восполнить этот пробел, недавняя консенсусная панель Дельфи предложила согласованный поэтапный подход к оценке пациентов с подозрением на ЛНГ. ЛНГ — это сложное состояние, которое лучше всего оценивать и лечить (если это возможно) опытным клиницистам, координирующим мультидисциплинарный подход. Для повышения диагностической эффективности в команду следует включать специалистов в области диагностической патологии и лабораторной медицины, инфекционных заболеваний, внутренних болезней, онкологии и ревматологии. Также могут привлекаться эксперты по радиологическим вмешательствам и хирургическим процедурам, особенно в случаях, требующих инвазивных вмешательств и биопсий для установления основного диагноза.

Согласно Рисунку 3, систематический пошаговый подход включает следующие этапы:

Комплексный сбор анамнеза и физикальное обследование для выявления потенциальных диагностических ключей (PDC) основных заболеваний.
Потенциальные диагностические ключи: а) Если присутствуют — назначить соответствующие тесты; б) Если отсутствуют — назначить минимальные стандартные исследования.
Объективная верификация лихорадки у пациентов без симптомов или признаков хронического заболевания (например, анемии, повышенных маркеров воспаления).
Подтверждение диагноза ЛНГ по критериям: а) Если соответствует критериям ЛНГ, рекомендуется раннее использование 18FDG-PET/CT (при доступности); б) Если не соответствует критериям ЛНГ, рассмотреть направление в экспертный центр для дальнейшей оценки статуса ЛНГ.
Дальнейшее обследование по результатам 18FDG-PET/CT: а) Позитивные потенциальные диагностические ключи — назначить соответствующие исследования; б) Негативные потенциальные диагностические ключи — повторить комплексный сбор анамнеза и физикальное обследование.
Повторный комплексный анамнез: а) Присутствуют ключи — назначить соответствующие тесты; б) Ключи отсутствуют, а пациент остается больным — направить пациента в экспертный центр для обсуждения эмпирического лечения (например, эмпирической антимикробной терапии, кортикостероидов и/или противовоспалительных средств).

4.2. Сбор анамнеза и физикальное обследование. Хотя наличие озноба и дрожи чаще описывается при инфекционных этиологиях, некоторые данные предполагают, что непреднамеренная потеря веса и ранняя анорексия ассоциируются с онкологическими заболеваниями. Однако эти признаки неспецифичны и должны интерпретироваться в более широком клиническом контексте. Тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование служат основой оценки и могут иметь решающее значение при выборе всех дальнейших исследований.

Особое внимание следует уделять географическому положению пациента и его социальному анамнезу, включая контакты с домашними и другими животными, употребление необычной пищи, рабочую среду и недавние контакты с людьми, имеющими сходные симптомы или возможными носителями заболеваний. Эксперты панели Дельфи также недавно рекомендовали обязательно учитывать историю путешествий (туристический анамнез). Медицинский анамнез должен быть тщательно проверен на предмет перенесенных ранее лихорадочных состояний, недавних инфекций или новых состояний (таких как лимфома или ревматическая лихорадка), а также любых внутрибрюшных патологий, которые могли бы объяснить источник лихорадки. Семейный анамнез необходимо изучить на предмет этнической принадлежности и возможных наследственных причин лихорадки (например, семейной средиземноморской лихорадки). Для оценки потенциальных источников лихорадки требуется полный список принимаемых пациентом лекарственных препаратов с указанием длительности их использования. Наконец, диагностическая эффективность только данных физикального обследования при ЛНГ не имеет достаточного количества исследований для конкретных рекомендаций, основанных на доказательствах, но очевидно, что тщательный клинический осмотр является ключевым фактором.

4.3. Верификация лихорадки и паттерны лихорадки. Врачи пытались диагностировать заболевания, анализируя связанные с ними паттерны лихорадки (т.е. при температуре тела ≥38,3°C) с самых ранних дней клинической термометрии. Некоторые из них считались имеющими диагностическую ценность: известная периодичность трехдневной и четырехдневной малярии, паттерн Пеля-Эбштейна при некоторых случаях болезни Ходжкина, typhus inversus (извращение нормального суточного ритма) при некоторых формах диссеминированного туберкулеза, а также диссоциация пульса и температуры, иногда наблюдаемая при брюшном тифе. Однако эти и другие паттерны лихорадки (ремиттирующая, перемежающаяся, гектическая, ежедневная, “штакетник”, постоянная и седловидная) в настоящее время наблюдаются редко и их недостаточно для идентификации какого-либо заболевания. Широкое использование жаропонижающих средств делает паттерны лихорадки менее интерпретируемыми, а использование нестероидных противовоспалительных препаратов (напроксеновый тест) для дифференциации неопластических и не неопластических лихорадок не имеет диагностической ценности. По последним наблюдательным данным, лихорадка чаще всего носит постоянный (ежедневный или почти ежедневный) и длительный характер.

Тем не менее, паттерны могут дать полезную информацию, если рассматривать их в сочетании с другими симптомами, признаками и лабораторными данными. Например, исследования показали, что эпизодические лихорадки (не менее 2 эпизодов с безлихорадочными интервалами не менее 2 недель, не связанными с лечением) часто ассоциируются с причинами, которые остаются невыясненными. У пациентов с рецидивирующими лихорадками в одном исследовании был выше уровень недиагностированных заболеваний после обследования (47,6–50,0%) по сравнению с пациентами с постоянной лихорадкой (20,0–25,9%). Разрешение лихорадки после назначения болезнь-специфической терапии (например, эмпирической терапии при подозрении на туберкулез) иногда может дать достаточные основания для подтверждения предварительного диагноза.

Эксперты Дельфи рекомендуют:

1) объективно верифицировать лихорадку у пациентов без симптомов или признаков сопутствующего заболевания (например, анемии хронического заболевания и/или повышенных маркеров воспаления, таких как СОЭ и СРБ) до проведения масштабного клинического обследования, и

2) исключать артифициальные (искусственно вызванные) лихорадки.

Учитывая суточную природу температуры (утренний минимум в 6–8 утра и дневной максимум в 16–18 вечера), клиницисты должны проинструктировать пациентов вести ежедневный дневник температуры для регистрации показателей >38,3°C, указывая место измерения и используемый прибор.

Признаки, характерные для артифициальной лихорадки, включают: экстремально высокие температуры (>41,1°C), несоответствие между одновременными измерениями оральной и ректальной температуры, отсутствие суточных колебаний, быстрое падение температуры (дефервесценция), отсутствие тахикардии, несоответствие между физикальным обследованием и зафиксированной температурой, а также наличие в анамнезе других симулятивных расстройств (например, синдрома Мюнхгаузена). Рекомендуется указывать анатомическую область измерения, инструмент и порог диагноза. Бесконтактные инфракрасные термометры подвержены влиянию множества факторов, что снижает их точность и связь с истинной внутренней температурой тела.

4.4. Минимальные лабораторные исследования и потенциальные диагностические ключи. Исследования, напрямую сравнивающие компоненты текущего минимального лабораторного набора для определения пациента с ЛНГ, отсутствуют. Хотя недавний консенсус Дельфи не выступал за использование этих критериев в качестве обязательного условия включения как такового, вопрос о том, какие именно компоненты должны выполнять эту роль, остается открытым. Важность комплекса Mycobacterium tuberculosis (Mtb) как основной причины ЛНГ и ведущей инфекции в мире подтверждает, что, независимо от географии, это заболевание остается первоочередным для рассмотрения в данной популяции. Мы рекомендуем проводить скрининг с помощью туберкулиновой кожной пробы или анализа высвобождения гамма-интерферона (IGRA) в качестве важного минимального компонента расследования ЛНГ. Члены панели Дельфи отдают предпочтение анализам IGRA, так как они дают объективные результаты, не зависят от интерпретации читающего, могут быть выполнены за один визит и не зависят от предшествующей вакцинации БЦЖ или воздействия большинства нетуберкулезных микобактерий (исключения: M. kansasii, M. marinum, M. szulgai). Врачи также должны помнить, что отрицательный тест на Mtb не исключает инфекцию, а положительные результаты в условиях низкой распространенности с большей вероятностью будут ложноположительными, чем в регионах с высокой распространенностью.

Эпизоды лихорадки типичны для недиагностированной первичной ВИЧ-инфекции, но они редко длятся более 3 недель, а инфекция часто ускользает от диагноза из-за субклинического или неспецифического гриппоподобного течения. Истинная распространенность недиагностированного ВИЧ в этой популяции неизвестна, но некоторые исследования показывают, что доля первичного ВИЧ среди обследованных пациентов с ЛНГ составляет 1,4–5,3%. Учитывая важность своевременной диагностики ВИЧ, скрининг также является важным компонентом минимального обследования при ЛНГ. У пациентов с недавно диагностированным СПИДом лихорадка, скорее всего, вызвана оппортунистической инфекцией или злокачественным новообразованием.

Несмотря на использование специфических минимальных лабораторных и культуральных исследований в качестве критериев ЛНГ, результаты дополнительного постдиагностического тестирования, включая посевы и серологию, в ряде исследований позволяли поставить диагноз примерно в четверти случаев. Наиболее полезными тестами оказались серологические исследования на микроорганизмы (ЦМВ, ВЭБ, Leishmania, Yersinia) и аутоиммунные заболевания (например, СКВ). Изучение мазков крови иногда помогало выявить малярию, а также клещевые или вшивые возвратные тифы.

Практический совет клиницистам: перед назначением дополнительных лабораторных исследований следует оценить наличие потенциальных диагностических ключей (PDC). PDC — это использование полезных аспектов анамнеза, осмотра, анализов и/или визуализации для определения следующих шагов (например, увеличенный подмышечный лимфоузел, ведущий к биопсии). Индивидуальный PDC может привести к диагнозу лишь примерно в 20% случаев. Эффективность варьировала: в исследовании De Kleijn (167 пациентов) отдача PDC составила 62%, при этом 48% ключей были “обманчивыми”. В серии Bleeker-Rovers в среднем выявлялось по 15 PDC на пациента, но только 19% из них помогли в диагностике, а 81% оказались ложным следом. Тем не менее, следование этим ключам по-прежнему остается важнейшей стратегией определения источника ЛНГ.

Таблица 2. Потенциальные диагностические ключи (PDC) при специфических заболеваниях:

Категория	Причина	Анамнестические ключи	Физикальные ключи	Лабораторные/Визуализационные ключи
INF (Инфекции)	Бабезиоз (Babesia microti, B. divergens, B. venatorum)	Укус клеща Ixodes на фоне активности на природе. Симптомы артралгии и миалгии.	Относительная брадикардия и гепатоспленомегалия.	Гемолитическая анемия, тромбоцитопения, повышенные печеночные ферменты.
INF	Бартонеллез (Bartonella bacilliformis, B. quintana, B. henselae)	Недавняя поездка в горы Анды, контакт с бездомными (окопная лихорадка, эндокардит) или контакт/царапины от зараженного котенка (болезнь кошачьих царапин). Боль позади глаз, боль в большеберцовой кости.	Макулярная сыпь, узловатые бляшки, регионарная лимфаденопатия.	Неспецифичны, возможна анемия (гемолитическая).
INF	Бластомикоз (Blastomyces dermatitidis)	Контакт с почвой у рек Миссисипи и Огайо, Великих Озер, инфицированными собаками. Артралгии, боль в тазу (простатит), одышка/кашель.	Бородавчатые, узловатые или язвенные поражения кожи (особенно на лице).	Пневмония с ретикулонодулярным или милиарным паттерном, солитарные узлы. Гиперкальциемия с подавленным ПТГ, щелочная фосфатаза >2100 ЕД/л.
INF	Эндокардит с негативной культурой крови	Нет точной микробиологии после инкубации 3 наборов посевов в течение 5 дней (из-за антибиотиков, HACEK, Legionella, Bartonella, Coxiella, T. whipplei или маргинальных/аутоиммунных причин).	Озноб, усталость, ночная потливость. Пятна Джейнуэя, узлы Ослера, легочные эмболы, пятна Рота, кровоизлияния под ногти, инсульт.	Анемия, повышенные СРБ/СОЭ, гломерулонефрит. Требуется серология и ПЦР на Bartonella, Brucella, Coxiella и др.
INF	Бруцеллез (Brucella melitensis, B. abortus, B. suis, B. canis)	Путешествие на Ближний Восток, Азию, Африку. Контакт/употребление зараженных продуктов (молоко, сыр) животных. Классическая триада: пот с запахом “мокрого сена”, мигрирующая артралгия, ундулирующая (волнообразная) лихорадка.	Двугорбая лихорадка (пики днем/вечером). Гепатоспленомегалия/гепатомегалия. Спондилит, сакроилиит, орхит/эпидидимит, увеит.	Гепатит, панцитопения. Возможна гиперкальциемия с подавленным ПТГ из-за гранулематозной ткани.
INF	Кокцидиоидомикоз (Coccidioides immitis, C. posadasii)	Путешествие в засушливые регионы (Юго-запад США, Мексика). Воздействие пыли/почвы. Артралгия.	Пневмония, многоформная эритема, узловатая эритема.	Пневмония, легочные каверны и/или узлы.
INF	Энтерическая лихорадка / Брюшной тиф (Salmonella enterica serovar Typhi)	Поездки в страны с низким/средним доходом. Симптомы: головная боль, артралгия, боль в животе, сильная диарея.	Стойкая лихорадка 39–40°C, утренние пики, относительная брадикардия, гепатомегалия. “Розеолы” на туловище (бледнеющие пятна на 2-3 неделе).	Лейкопения и легкий гепатит.
INF	Гистоплазмоз (Histoplasma capsulatum, H. dubuosii, H. farciminosum)	Воздействие экскретов летучих мышей или птиц в пещерах. Непродуктивный кашель, головная боль.	Пневмония, язвы на слизистых/во рту, лимфаденопатия, спленомегалия, узловатая эритема.	Каверны в легких. Гепатит, анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Гиперкальциемия с низким ПТГ, высокая щелочная фосфатаза.
INF	Лейшманиоз (Leishmania donovani, L. infantum)	Эндемичные районы (Азия, Африка, Латинская Америка, Средиземноморье). Укус москитов, собаки-резервуары, совместное использование игл ПИН. Ночная потливость, потеря веса.	Двойные суточные пики лихорадки. Сероватая гиперпигментация (кала-азар), гепатоспленомегалия, генерализованная аденопатия.	Панцитопения.
INF	Лептоспироз (Leptospira interrogans)	Контакт с водой/почвой, загрязненной мочой грызунов/скота. В острой фазе: головная боль за глазами, миалгия (особенно икр), претибиальная сыпь, красные глаза. Иммунная фаза: ригидность шеи, кровохарканье.	Двугорбая лихорадка, брадикардия. Конъюнктивальное кровоизлияние, желтуха. Асептический менингит, ОРДС.	Гепатит с высоким билирубином, почечная недостаточность (болезнь Вейля).
INF	Ку-лихорадка (Coxiella burnetii)	Работа на ферме, бойне, потребление непастеризованного молока. Острая форма: высокая лихорадка, одышка. Хроническая: субфебрилитет, эндокардит.	Признаки эндокардита, сердечной недостаточности, пальцы “барабанные палочки”, пурпурная сыпь, остеомиелит.	Пневмония с круглыми затемнениями. Повышены АСТ/АЛТ, тромбоцитопения, микрогематурия. В хронической форме СОЭ >50, но может быть нормой.
INF	Болезнь Уиппла (Tropheryma whipplei)	Мигрирующая артралгия (лодыжки, колени), боль в животе после еды, хроническая диарея, потеря веса, гиперпигментация.	Утренние пики лихорадки, эндокардит, лимфаденопатия, мальабсорбция (особенно B12 и D).	Анемия (микроцитарная), низкий альбумин, РФ-отрицательный. ПЦР кала обладает высокой чувствительностью. Вегетации на клапанах.
NIID (Аутовоспал.)	Аутовоспалительные заболевания у взрослых (CAPS, DADA2, HIDS/MKD, TRAPS, VEXAS)	Рецидивирующие лихорадки с детства, но часто диагностируются во взрослом возрасте. Приступы от 1-3 дней до 1-3 недель.	CAPS: крапивница от холода, глухота. DADA2: васкулопатия, инсульты. HIDS: шейная аденопатия, язвы во рту. TRAPS: боль в животе, мигрирующая миалгия. VEXAS: нейтрофильный дерматоз, хондрит.	CAPS: мутации NLRP3. DADA2: потеря функции ADA2. HIDS: высокая мевалоновая кислота в моче. TRAPS: мутация TNFRSF1A. VEXAS: мутации UBA1, макроцитарная анемия.
NIID	Семейная средиземноморская лихорадка (FMF)	Свирепствует у выходцев со Средиземноморья/Ближнего Востока. Приступы высокой лихорадки 12–72 ч с болью в животе, суставах, груди. Главное осложнение – AA амилоидоз.	Опухший сустав лодыжки/колена. Рожеподобная сыпь на ногах, перитонит, плеврит.	Нейтрофильный лейкоцитоз, повышение СРБ, СОЭ, сывороточного амилоида А. Мутация гена MEFV.
NIID	Гигантоклеточный артериит (GCA)	Взрослые 50–70 лет (Скандинавия/Сев. Европа). Головная боль, двоение в глазах, хромота конечностей и челюсти. Связь с ревматической полимиалгией.	Снижение ИМТ, утолщение височной артерии, потеря пульса, болезненность, ишемическая оптическая нейропатия.	СОЭ >60 (часто >100), тромбоциты >400. УЗИ с цветовым допплером (“симптом гало”). ПЭТ-КТ/МРТ ангиограмма. ПЭТ полезна для исключения рака.
NIID	Болезнь Кикучи (Kikuchi disease)	Подострое (2–3 нед) увеличение болезненных шейных лимфоузлов, легкая лихорадка, ночная потливость.	Увеличение лимфоузлов заднего шейного треугольника. Эритематозная сыпь у 30-40%. Волчаночноподобные поражения.	Лейкопения (до 50%), атипичные лимфоциты в периферической крови.
NIID	Узелковый полиартериит (Polyarteritis nodosa)	Васкулит малых/средних артерий, не затрагивает легкие. Быстро нарастающая гипертензия, боль в животе (кровь в стуле), миалгии, неврит.	Пятна Рота. Livedo racemosa, мононеврит, боль в икрах – отличительный признак.	Почечная недостаточность, воспалительные маркеры. Отсутствует связь с ANCA. В 30% связь с хроническим Гепатитом В (иммунные комплексы).
NIID	Ревматическая полимиалгия	Утренняя скованность (плечи, таз, шея) более 45 мин. Депрессия, потеря веса. Быстрый ответ на преднизон (<20 мг/сут).	Проксимальная мышечная слабость, снижение объема движений. Теносиновит сухожилия бицепса, артрит запястья (карпальный туннель).	Анемия, СОЭ >40 мм/ч. Если СОЭ >100 – подозрение на гигантоклеточный артериит или онкологию. УЗИ суставов.
NIID	Саркоидоз	Некурящие взрослые моложе 40 лет. Сухой кашель, одышка, сухие глаза, паралич лицевого нерва, припухлость околоушных желез.	Периферическая лимфаденопатия, узловатая эритема, периартрит лодыжек, увеит/ирит. Lupus pernio (пурпурные бляшки на носу/щеках у женщин).	Медиастинальная аденопатия, неказеозные гранулемы. Гиперкальциемия. Растворимый рецептор ИЛ-2 (sIL-2R) — чувствительный маркер (~88%).
NIID	Синдром Шницлера	Приобретенное заболевание, дебют в 50-55 лет. Хроническая крапивница, IgM моноклональная гаммапатия, лихорадка, боли в костях (ноги, таз).	Нейтрофильная крапивница на конечностях/туловище (без лица и ладоней). Аденопатия у 25%.	IgM моноклональная гаммапатия (каппа-цепь). Высокие СРБ/СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз, щелочная фосфатаза.
NIID	Болезнь Стилла взрослых	Артралгия 2 нед, лихорадка ≥39,0°C в течение 1 нед, боль в горле. Может спровоцировать синдром активации макрофагов (MAS).	Гепатоспленомегалия, шейная лимфаденопатия, преходящая лососево-розовая сыпь на пике лихорадки.	Выраженная гиперферритинемия (>2000 нг/мл), лейкоцитоз (>80% нейтрофилов), трансаминит, отрицательные РФ и АНА.
NIID	Подострый болезненный тиреоидит (Де Кервена)	Воспаление щитовидной железы, часто у женщин 25–35 лет. Связано с вирусной инфекцией за 2-8 нед до дебюта. Трехфазное течение: тиреотоксикоз -> гипотиреоз -> норма.	Болезненная, плотная, увеличенная щитовидная железа в фазе тиреотоксикоза.	Высокий тиреоглобулин (Т3, Т4), высокие СОЭ/СРБ, низкое поглощение радиоактивного йода в первой фазе. ТТГ повышен во второй фазе.
NIID	Системная красная волчанка (SLE)	Женщины репродуктивного возраста. Поражение многих органов. Лихорадка ежедневная, без озноба.	Сыпь (скуловая/дискоидная), фоточувствительность, язвы во рту, артрит, серозиты, феномен Рейно.	Гепатит, почечная недостаточность. Положительные АНА (гомогенный тип) и анти-dsDNA (высокоспецифично 95%). Низкий комплемент (C4, C3, CH50).
ONC (Онкология)	Лимфома Ходжкина	B-клеточная лимфома с клетками Рид-Штернберга. Бимодальный возраст (15–35 и 50–70 лет). Связь с ВЭБ и ВИЧ.	Аденопатия (шейная, подмышечная, медиастинальная).	Неспецифично (повышен СРБ). Эозинофилия в 20% случаев.

4.5. Молекулярная диагностика. Современные системы культивирования стали эффективно выявлять некоторые прихотливые бактерии (например, виды Brucella, организмы группы HACEK), что часто позволяет поставить диагноз до истечения 3-недельного срока, необходимого для соответствия критериям ЛНГ. Однако в целом микробиологические посевы приносят меньше пользы при ЛНГ, чем ожидалось. Молекулярные диагностические методы могут преодолеть эти недостатки, включая сниженную чувствительность на фоне эмпирического приема антибиотиков или невозможность культивировать определенные микроорганизмы (например, Bartonella species, Tropheryma whipplei). Методы включают метагеномное секвенирование следующего поколения (NGS), а также ПЦР широкого спектра или патоген-специфичные ПЦР, нацеленные на гены 16S или 18S рРНК для бактерий, D1-D2 регион рДНК, внутренний транскрибируемый спейсер и другие участки бактериальных/грибковых геномов.

Систематический обзор (2000-2020 гг.) показал, что 13 из 24 (54,2%) молекулярных анализов помогли установить окончательный инфекционный диагноз. Ретроспективное исследование 149 пациентов, проанализированных методом NGS, выявило 190 патогенов (включая некультивируемые Brucella melitensis, Leishmania donovani и Mtb) по сравнению с 73 при традиционной микробиологии. Однако молекулярная диагностика еще не является тестом первой линии и должна применяться для пациентов, у которых лихорадка остается неясной из-за подозрения на инфекции даже после обследования специалистом. Барьеры включают: низкую доступность, высокую стоимость, необходимость глубокого секвенирования, потребность в не культуральных методах валидации и сложность дифференциации патогенных микроорганизмов от колонизирующих (т.е. высокая чувствительность при потенциально низкой специфичности).

4.6. Визуализация. Развитие таких методов, как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ, диффузионно-взвешенная или всего тела) и позитронно-эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой (18FDG-PET/CT), позволяет выявлять очаговые воспалительные, инфекционные или опухолевые процессы, особенно когда стандартная КТ не дает результатов. КТ брюшной полости и УЗИ широко используются, но возможны ложноотрицательные результаты при абсцессах, гигантоклеточном артериите или инфильтрирующих солидных злокачественных опухолях (из-за малого размера, искажения анатомии или отсутствия двойного контрастирования). Проспективное исследование 73 пациентов показало диагностическую чувствительность: рентгенография грудной клетки — 60%, КТ грудной клетки — 82%, УЗИ брюшной полости — 86%, КТ брюшной полости — 92%. Эхокардиография была полезна лишь в 5,0% случаев, но ее следует проводить при наличии сердечных PDC.

МРТ всего тела дала диагностическую отдачу в 71% и изменила тактику лечения почти в 50% случаев по сравнению со стандартными методами. Диффузионно-взвешенная МРТ полезна для оценки ЦНС, брюшной полости, селезенки и лимфоузлов. МРТ дуги аорты и шейных артерий улучшила диагностику васкулитов крупных сосудов на 20% (диагностированы гигантоклеточный артериит — 55%, артериит Такаясу — 27%, гранулематоз с полиангиитом — 9%, микроскопический полиангиит — 9%). 18FDG-PET в сочетании с МРТ является надежным вариантом с пониженной радиационной нагрузкой для диагностики неинфекционных воспалений (болезнь Стилла, васкулиты), но пока считается исследовательским методом при ЛНГ.

Первое руководство по использованию ядерной медицины при ЛНГ сообщает о диагностической эффективности 18FDG-PET/CT на уровне 84,0–98,0%. Сканирование выявляет гиперметаболические участки (гликолитически активные клетки). Пациенты с инфекцией или онкологией получают от нее больше пользы, чем пациенты с аутоиммунными заболеваниями, за исключением выявления гигантоклеточного артериита. Важно: отрицательный результат 18FDG-PET/CT коррелирует со спонтанной ремиссией лихорадки с вероятностью, примерно в 6 раз более высокой (RR = 5,6; 95% ДИ: 3,4–9,2; P < 0,001), чем при положительном скане. Это указывает на возможность ее раннего использования, а также прогностическую ценность при потере веса (>5% за 6 мес) и анемии. Однако из-за стоимости и ограниченной доступности эксперты Дельфи строго рекомендуют применять 18FDG-PET/CT только после того, как пациент полностью удовлетворяет обновленным критериям ЛНГ.

4.7. Инвазивные процедуры и биопсия. В большинстве опубликованных серий гистопатологическое исследование тканей давало окончательный ответ менее чем в половине случаев, но его следует рассматривать, если причина неизвестна при наличии PDC (например, биопсия лимфоузла или плевры при подозрении на туберкулез). В среднем для постановки диагноза может потребоваться 2-3 или более отдельных биопсий. В ретроспективном исследовании 100 пациентов (Mete et al.) инвазивные процедуры были выполнены у 79% пациентов с диагностической пользой в 49% случаев; биопсии дали диагноз в 42%. Лапароскопия и лапаротомия были наиболее полезны при карциноматозе, солидных опухолях, лимфомах и диссеминированном туберкулезе.

Биопсия костного мозга и печени — потенциально ценные методы для иммунокомпетентных пациентов при аномалиях печеночных ферментов, анемии (гемоглобин <11 г/дл) и/или тромбоцитопении (<150 × 10³/мкл). В одной серии биопсия костного мозга помогла диагностировать гематологические злокачественные новообразования у 18,4% (9 из 49) пациентов, а биопсия печени — у 8,8% (аденокарцинома, криптококкоз, гранулематозный гепатит). В исследовании Hot et al. (130 случаев ЛНГ) биопсия костного мозга позволила поставить диагноз 31 пациенту (23,8%): злокачественные гематологические заболевания (80,6%), инфекции (9,6%), системный мастоцитоз (6,5%) и идиопатический диссеминированный гранулематоз (3,3%).

Терапевтический подход.

Несмотря на то, что данные нескольких наблюдательных исследований подтверждают определенную эффективность эмпирической терапии, назначаемой в профильных экспертных центрах пациентам с необъяснимой лихорадкой неясного генеза (ЛНГ), существует строгое правило ведения таких больных. Фундаментальный клинический принцип лечения ЛНГ заключается в том, что от назначения любой терапии следует по возможности воздерживаться до тех пор, пока не будет установлена точная причина заболевания. Это необходимо для того, чтобы лечение было строго целенаправленным и адаптированным к конкретному диагностированному состоянию.

Согласно рекомендациям экспертов консенсусной панели Дельфи, пробное эмпирическое лечение (например, назначение антимикробных препаратов, кортикостероидов и/или противовоспалительных средств) должно оставаться в резерве только для очень ограниченной группы пациентов:

Пациенты, у которых все доступные диагностические подходы потерпели неудачу и диагноз остается неясным.
Пациенты, находящиеся в настолько тяжелом состоянии, что лечение не может быть отложено на период дальнейшего клинического наблюдения.

Тем не менее, авторы выделяют важные клинические исключения, при которых специфическую терапию следует начинать незамедлительно, не дожидаясь окончательного выяснения причин:

Подозрение на височный (гигантоклеточный) артериит: эмпирическая терапия (кортикостероиды) критически важна для предотвращения тяжелых сосудистых осложнений, таких как необратимая потеря зрения (слепота) или инсульт.
Гемодинамическая нестабильность: у пациентов, которые изначально считались иммунокомпетентными, но их состояние быстро ухудшается.
Впервые выявленный иммунодефицит или нейтропения: если эти состояния были обнаружены у пациента с лихорадкой в процессе обследования (такие пациенты автоматически исключаются из категории «классической ЛНГ», но требуют немедленного лечения).
Высокое подозрение на туберкулез: особенно в географических регионах с высокой распространенностью этого заболевания, в случаях, когда клиническое подозрение велико, но подтвердить диагноз лабораторно или инструментально не удается даже после проведения всех соответствующих диагностических тестов.

Прогноз и спонтанное разрешение.

Прогноз при лихорадке неясного генеза (ЛНГ) зависит от основного заболевания или расстройства. Наихудшие прогнозы характерны для пожилых людей и пациентов со злокачественными новообразованиями. Задержка в постановке диагноза также оказывает негативное влияние на прогностические исходы, особенно это касается случаев внутрибрюшных инфекций и милиарного туберкулеза. Однако в целом, пациенты, у которых диагноз остается неустановленным даже после проведения обширного обследования, обычно имеют благоприятный исход.

Показатели смертности:

В более ранних сериях наблюдений уровень смертности от заболеваний, ассоциированных с ЛНГ, составлял от 12% до 35%.
Например, в когорте из 91 пациента, описанной Mansueto и коллегами, 29 пациентов (31,8%) были выписаны без установленного диагноза. За ними велось наблюдение в течение 48 месяцев. Окончательный диагноз в итоге удалось поставить в 8 случаях, при этом 4 пациента (13,7%) умерли от неинфекционных осложнений, связанных с ранее нераспознанными первичными онкологическими заболеваниями.
В более свежем анализе, проведенном Vanderschueren и соавторами, охватившем 436 иммунокомпетентных взрослых пациентов, поступивших с ЛНГ в период с 2000 по 2010 год, уровень смертности составил 6,9%.
Хотя на злокачественные новообразования в последнем исследовании приходилось лишь 11% от всех случаев ЛНГ, именно эта категория имела непропорционально высокий показатель летальности, достигавший 60% среди пациентов с неходжкинской лимфомой. Летальность в других диагностических категориях составляла менее 6%.

Спонтанное разрешение. Спонтанное разрешение лихорадки, с последующим установлением диагноза или без него, регистрировалось у значительной части пациентов (вплоть до 75% случаев в некоторых работах).

В исследовании Bleeker-Rovers и коллег спонтанное разрешение наблюдалось у 21 из 37 пациентов после медианного периода наблюдения в 12 месяцев на фоне эмпирического приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или кортикостероидов.
В недавнем когортном исследовании на основе опросников, включавшем 131 пациента с необъяснимой ЛНГ, за которыми наблюдали в среднем 60 месяцев (диапазон от 0 до 177 месяцев), спонтанное разрешение произошло в 47,3% случаев. Смертность в этой группе составила 6,9% и не была связана с лихорадочными заболеваниями.

Направление в экспертные центры. Также предпринимались попытки отследить исходы и определить, приводит ли направление пациентов в специализированные экспертные центры (за «вторым мнением») к повышению качества услуг и улучшению результатов. В ретроспективном когортном исследовании с участием 236 пациентов с ЛНГ, направленных в экспертный центр, Mulders-Manders и коллеги сообщили об общей положительной отдаче (установление диагноза и успешное разрешение лихорадки на фоне начатого лечения) в 68,2% случаев. Этих результатов удалось достичь благодаря применению стандартизированного диагностического протокола с ранним доступом к специализированным методам обследования, таким как 18FDG-PET/CT. Для тех пациентов, которые остались без окончательного диагноза, авторы также отметили благоприятный прогноз: смертность в этой подгруппе составила 2,1%, и эти смерти не были связаны с самой лихорадкой.

Консультирование пациентов и соображения по последующему наблюдению.

Обучение пациентов (предоставление им полной информации о состоянии) и составление плана долгосрочного (продольного) ухода и наблюдения имеют решающее значение для итоговой оценки исходов заболевания.

Основные рекомендации для клиницистов на данном этапе включают:

Тщательный мониторинг: необходим строгий и внимательный контроль любых клинических изменений в состоянии пациента.
Информирование о рисках лечения: пациенты должны быть в обязательном порядке предупреждены о потенциальных побочных эффектах, которые могут возникнуть на фоне проведения любых эмпирических методов лечения.
Резервные планы: у лечащего врача должны быть заранее разработаны планы действий в непредвиденных ситуациях (contingency plans). Это необходимо для того, чтобы быстро купировать возникшие побочные эффекты или своевременно скорректировать/заменить терапию по мере необходимости.
Контроль сопутствующих патологий: наряду с поиском причин лихорадки, первостепенное значение имеет постоянное медицинское ведение и лечение уже существующих (хронических) заболеваний пациента.

Другие похожие синдромы.

Лихорадка неясного генеза (ЛНГ) и воспаление неясного генеза (ВНГ / англ. inflammation of unknown origin — IUO) являются тесно связанными клиническими состояниями, которые имеют схожие диагностические критерии и базовую этиологию (причины возникновения).

Определение воспаления неясного генеза (IUO): В 2009 году исследователь Vanderschueren и его коллеги дали четкое определение этому состоянию. Воспаление неясного генеза (IUO) определяется как состояние, отвечающее следующим критериям:

Длительность заболевания составляет более 3 недель.
Отсутствие высоких цифр лихорадки (то есть температура тела остается ниже 100,9°F [38,3°C]).
Уровень С-реактивного белка (СРБ) составляет более 30 мг/л.
И/или скорость оседания эритроцитов (СОЭ) превышает показатель (возраст/2) у мужчин или ([возраст + 10]/2) у женщин более чем в 3 случаях.
Диагноз остается неустановленным, несмотря на проведение соответствующих обследований после как минимум 3 амбулаторных визитов или как минимум 3 дней пребывания пациента в стационаре.

Рекомендации экспертов: Эксперты консенсусной панели Дельфи (Delphi) рекомендовали применять к воспалению неясного генеза (IUO) абсолютно те же диагностические подходы, которые используются при классической ЛНГ.

Кроме того, эксперты постановили, что при классификации причин, вызывающих воспаление неясного генеза, клиницисты и исследователи должны использовать тот же стандартизированный набор из 5 основных диагностических категорий заболеваний (инфекции, неинфекционные воспалительные заболевания, онкологические заболевания, разные/прочие состояния и недиагностированные заболевания).

Заключение .

Диагностика основной причины лихорадки неясного генеза (ЛНГ) зачастую является сложной клинической задачей, поскольку пациенты, как правило, демонстрируют атипичные симптомы распространенных (частых) заболеваний, а не редкие и экзотические патологии.

Использование обновленных консенсусных критериев ЛНГ, разработанных группой экспертов с помощью метода Дельфи, помогает врачам более четко определять популяцию таких пациентов и улучшать диагностические алгоритмы. Внедрение этих единых стандартов в практику также облегчит сопоставление данных в будущих научных исследованиях.

Ключевые элементы современного обследования при ЛНГ включают:

Обязательный учет географической распространенности заболеваний (эпидемиологический и туристический контекст).
Проведение тщательного сбора анамнеза и комплексного физикального обследования для выявления потенциальных диагностических ключей (PDC), которые определяют дальнейший вектор поиска.

В плане визуализирующей диагностики позитронно-эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой (18FDG-PET/CT) играет важнейшую роль в локализации скрытых очагов воспаления, инфекции или неоплазии (опухолевого роста), которые остаются неочевидными при проведении первоначальных базовых обследований.

Авторы обзора подчеркивают, что в основе ведения пациентов с ЛНГ лежит персонализированный подход клинициста, который должен опираться на полученные объективные данные и учитывать индивидуальную переносимость любой потенциальной терапии пациентом.

В конечном итоге, эффективное управление данным состоянием требует применения скоординированной мультидисциплинарной стратегии. Только командная работа профильных специалистов (инфекционистов, ревматологов, онкологов, врачей лучевой и лабораторной диагностики) способна обеспечить оптимальную оценку состояния больного, установление точного диагноза и назначение строго целенаправленного, а не слепого эмпирического лечения.