Подход к ведению пациентов с пневмонией и нейтропенией (обзор сессии ESCMID Global 2026 ME014 — How to approach pneumonia in patients with neutropaenia)

Обзор сессии ESCMID Global 2026 “Подход к ведению пациентов с пневмонией и нейтропенией” (ME014 — How to approach pneumonia in patients with neutropaenia).

ФИО спикера и контекст выступления. Выступление открыл профессор Марк Райнвальд (Mark Reinwald) — заведующий отделением гематологии и онкологии Университетской клиники Бранденбурга (Бранденбург-на-Хафеле, Германия), специализирующийся на диагностике и терапии инвазивных микозов у иммунокомпрометированных лиц. В начале заседания спикер принес извинения за отсутствие сопредседателя секции — всемирно известного эксперта, профессора Мартинса (Prof. Martins), который не смог своевременно прибыть на заседание из-за забастовки авиакомпании Lufthansa. Профессор Райнвальд взял на себя представление подготовленных слайдов и ведение интерактивной дискуссии.

1. Патогенетический базис: глубина и продолжительность нейтропении.

Профессор Райнвальд подчеркнул, что понятие иммуносупрессии в современной гематологии значительно шире изолированной нейтропении и включает Т- и В-клеточную лимфопению, гипогаммаглобулинемию и дисфункцию фагоцитоза. Однако именно нейтропения остается ведущим фактором предрасположенности к жизнеугрожающим инфекциям дыхательных путей.

Развитие инфекционных осложнений определяется двумя фундаментальными параметрами:

1. Глубиной нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 500 клеток/мкл, а особенно глубокая нейтропения < 100 клеток/мкл).
2. Продолжительностью (фактор времени): классические исследования 1960-х годов у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) доказали, что при постоянной персистирующей цитопении практически у 100% пациентов развиваются манифестные инфекционные осложнения спустя несколько месяцев.

Цитата профессора М. Райнвальда:

«Когда мы говорим о нейтропении, мы должны четко понимать, насколько выражена иммуносупрессия. Это всегда вопрос времени: как долго длится нейтропения и насколько она глубока».

2. Стратификация популяций риска по шкале MASCC.

Для стратификации риска неблагоприятного исхода и принятия решения о маршрутизации пациента (амбулаторное ведение или экстренная госпитализация) стандартным валидированным инструментом рандомизированных исследований является шкала MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer).

Спикер представил градиент риска развития легочных инфекций среди различных когорт гематологических и онкологических пациентов:

1. НАИВЫСШИЙ РИСК:

– Индукционная полихимиотерапия острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)

– Аллогенная ТГСК: ранний период (первые 30 суток до приживления)

2. ВЫСОКИЙ РИСК:

• Реципиенты алло-ТГСК в позднем периоде при развитии острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующей массивной системной иммуносупрессии

3. УМЕРЕННЫЙ РИСК:

– Аутологичная ТГСК

– Пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями (лимфомы), чей риск варьирует в зависимости от сопутствующих патологий и сопутствующей лекарственной терапии

3. Этиологический спектр возбудителей пневмоний при нейтропении

Структура микробных патогенов при фебрильной нейтропении и формировании инфильтратов в легких носит динамический характер и эволюционирует по мере персистирования дефицита нейтрофилов:

Таблица: Спектр ключевых патогенов при поражении легких на фоне нейтропении

Класс патогенов	Типичные представители	Клинико-эпидемиологические особенности
Бактерии	• Грамположительные кокки • Грамотрицательные палочки (Pseudomonas aeruginosa, Enterobacterales)	В нейтропенической популяции грамотрицательные агенты встречаются чаще, чем у пациентов с сохранным иммунитетом, из-за частого контакта с внутрибольничной средой.
Атипичные бактерии	• Legionella pneumophila	Требуют целенаправленного поиска (антигенурия, ПЦР).
Инвазивные микозы	• Плесневые грибы (Aspergillus spp., мукоровые) • Дрожжевые грибы (Candida spp. — преимущественно катетер-ассоциированные)	Риск возрастает пропорционально дням глубокой нейтропении. Плесени вызывают ангиоинвазивные деструктивные пневмонии.
Вирусные патогены	• Респираторные вирусы (грипп, RSV) • Герпесвирусы (ЦМВ, ВГЧ-6, ВПГ)	Способны вызывать самостоятельный пневмонит или выступать триггером ко-инфекций.
Редкие и оппортунистические агенты	• Nocardia spp. • Toxoplasma gondii • Pneumocystis jirovecii	Развиваются при дефектах клеточного иммунитета и сопутствующей стероидной терапии.

Особое внимание профессор Райнвальд обратил на высокую частоту ко-инфекций (сочетанных вирусно-грибковых или бактериально-микотических поражений), которые нередко ускользают от внимания клиницистов при обнаружении первого очевидного патогена.

Диагностический алгоритм при легочных инфильтратах и клиническое место бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ).

1. Пошаговый клинико-диагностический алгоритм

Профессор Райнвальд представил стандартный протокол обследования, принятый в его клинике при подозрении на пневмонию у гематологического пациента с нейтропенией:

1. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

• Оценка витальных функций и тяжести состояния (палата общего профиля vs ОРИТ)
• Оценка анамнеза цитопении (текущая длительность и ожидаемая глубина)
• Расчет прогностического индекса по шкале MASCC
• Аудит предшествующей антимикробной/антимикотической профилактики (ко-тримоксазол для PJP, позаконазол для инвазивного аспергиллеза)

2. СТАРТОВАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

• Забор гемокультур (до старта/смены антибиотиков)
• Маркеры системного воспаления: СРБ, прокальцитонин (ПКТ), интерлейкин-6 (ИЛ-6)
• Биохимический профиль (печеночные трансаминазы, почечная функция)

3. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ВИЗУАЛИЗАЦИЯ

• Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки высокого разрешения

4. ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННАЯ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ И ИНВАЗИВНАЯ ДИАГНОСТИКА

• Сывороточные и респираторные биомаркеры (галактоманнан, 1,3-бета-D-глюкан, ПЦР)
• Забор материала непосредственно из очага поражения: выполнение БАЛ

2. Инструментальная визуализация: КТ органов грудной клетки против стандартной рентгенографии.

Спикер категорически подчеркнул, что стандартная обзорная рентгенография органов грудной клетки не является адекватным методом визуализации у пациентов с нейтропенией.

• Патофизиологический феномен: для формирования классического рентгенологического инфильтрата (консолидации) требуется массивный приток полиморфноядерных лейкоцитов в альвеолы. В условиях глубокой нейтропении воспалительная клеточная экссудация заблокирована, из-за чего тяжелейшие пневмонии на рентгенограммах долгое время могут выглядеть интактными («ложноотрицательная норма»).
• Доказательный консенсус: опираясь на исторические исследования, спикер указал, что выполнение низкодозовой КТ органов грудной клетки высокого разрешения является обязательным стандартом первого выбора при появлении респираторных жалоб или персистирующей фебрильной нейтропении.
• Интерпретация паттернов: характер изменений на КТ (очаги с симптомом «матового стекла» или «ореола», симптом «обратного ореола», перибронхиальные консолидации, двусторонний симметричный паттерн «бабочки», полости деструкции) ориентирует врача на вероятный класс возбудителя до получения результатов посевов.

3. Серологические и молекулярно-генетические биомаркеры

Профессор Райнвальд детально разобрал место современных биомаркеров в подтверждении диагноза инвазивных микозов:

• Галактоманнан (GM): суррогатный маркер клеточной стенки Aspergillus spp. Определяется как в сыворотке крови, так и в лаважной жидкости (БАЛ).
• 1,3-бета-D-глюкан (BDG): панмикотический маркер клеточной стенки большинства грибов (за исключением мукоровых и криптококков).
  • Нюанс гайдлайнов: в редакции рекомендаций EORTC/MSGERC 2020 года диагностическая ценность изолированного BDG была несколько понижена из-за риска ложноположительных реакций (гемодиализ, альбумин, бета-лактамы, бактериемия). Тем не менее, клиника спикера сохраняет рутинное определение BDG, поскольку он незаменим при подозрении на пневмоцистную пневмонию (Pneumocystis jirovecii).
• ПЦР на Aspergillus spp. в крови и БАЛ: позволяет идентифицировать ДНК возбудителя и выявлять специфические мутации устойчивости к азолам.

Синергизм биомаркеров.

Спикер отметил, что в реальной практике нельзя опираться на единственный изолированный лабораторный маркер. Применение комбинированных панелей (например, параллельное исследование галактоманнана и ПЦР) существенно повышает диагностическое отношение шансов. Если изолированный галактоманнан может демонстрировать субоптимальную чувствительность, то критерий «положительный GM ИЛИ положительная ПЦР» многократно увеличивает вероятность выявления инвазивного аспергиллеза.

4. Клиническое место бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ).

Профессор Райнвальд проанализировал классическое возражение пульмонологов и врачей ОРИТ: «Зачем проводить инвазивный лаваж тяжелому пациенту с нейтропенией и тромбоцитопенией, если мы все равно эмпирически назначаем препараты широкого спектра?»

Аргументы в пользу проведения БАЛ:

1. Неинфекционные причины легочных инфильтратов: в онкогематологии легочные фокусы часто имеют неинфекционный генез — токсический пневмонит на фоне химиопрепаратов (оксалиплатин), таргетных ингибиторов (акалобрутиниб) или иммуноопосредованный пульмонит на фоне ингибиторов контрольных точек. Без анализа жидкости БАЛ отличить токсичность от инфекции невозможно, что ведет к фатальным диагностическим ошибкам.
2. Возбудители с плохой серологической детекцией: целый ряд тяжелых патогенов практически невозможно верифицировать по анализам периферической крови (например, многие редкие плесневые микозы, Pneumocystis jirovecii при умеренных титрах, респираторные вирусы). Забор материала непосредственно из зоны поражения остается золотым стандартом.

Доказательная база безопасности и эффективности раннего БАЛ:

• Проспективное рандомизированное исследование Эли Азуле (Elie Azoulay et al.): Опубликованное мультицентровое исследование у гематологических пациентов, переведенных в ОРИТ с острой дыхательной недостаточностью. Сравнивался агрессивный инвазивный подход (проведение раннего БАЛ) с консервативной выжидательной тактикой.
  • Результат по безопасности: выполнение раннего БАЛ не привело к увеличению частоты интубаций трахеи и перевода на ИВЛ по сравнению с консервативной группой. Процедура лаважа безопасна даже у тяжелых больных с дыхательной недостаточностью.
  • Результат по выживаемости: статистически достоверного прироста общей выживаемости зафиксировано не было, однако исследование окончательно легитимизировало безопасность ранней фибробронхоскопии.

Таблица: Сводные показатели результативности и осложнений БАЛ у иммунокомпрометированных лиц

Параметр оценки	Диапазон показателей по данным литературы	Оценка спикера (реальная практика)	Клиническое значение
Диагностическая информативность	от 20% до 70%	30% – 40%	Прямое выявление этиологического агента.
Влияние на изменение тактики	30% – 40%	30% – 40%	Своевременная эскалация или деэскалация терапии у каждого третьего пациента.
Частота осложнений процедуры	от 17% до 50%	~20%	В большинстве случаев — транзиторная гипоксемия или контролируемые кровотечения, купируемые консервативно.

Резюме спикера: даже у пациентов с тромбоцитопенией и высоким риском кровотечений выполнение БАЛ в подавляющем большинстве случаев осуществимо и безопасно при соблюдении стандартных мер предосторожности (трансфузия тромбоконцентрата при критических значениях).

Разбор клинического случая 1: сочетанная оппортунистическая инфекция легких (Pneumocystis jirovecii и ЦМВ) у пациентки с кратковременной нейтропенией.

Случай послужил отправной точкой для интерактивной дискуссии с аудиторией, поскольку продемонстрировал развитие тяжелейших оппортунистических инфекций у пациентки, которая по классическим критериям не относилась к группе высокого риска иммуносупрессии.

1. Анамнез и инициальная клиническая картина

• Пациентка: женщина в возрасте около 60 лет.
• Антропометрические данные: хрупкое астеническое телосложение, рост 165 см, масса тела около 50 кг.
• Основное заболевание и онкологический статус: рак молочной железы; пациентка получала адъювантную полихимиотерапию в куративном сеттинге (снижение риска рецидива на 5–6%).
• Схема химиотерапии: дозоинтенсивный режим (dose-dense regimen), включавший 4 курса комбинации адриамицина (доксорубицина) с циклофосфамидом, с последующим переходом на 12 еженедельных введений паклитаксела. Пациентка не получала химиотерапии по поводу лимфопролиферативных заболеваний или индукции лейкозов.
• Сопутствующий фон: в анамнезе отсутствовали тяжелые соматические заболевания; женщина не имела ВИЧ-инфекции и не получала длительной массивной системной терапии глюкокортикостероидами.
• Поступление: пациентка была экстренно доставлена в приемное отделение скорой помощи в крайне тяжелом состоянии с предварительным ошибочным диагнозом «острый синдром Гийена — Барре». В связи с онкологическим анамнезом была переведена в гинекологическое отделение, где зафиксировано резкое ухудшение состояния.
• Симптоматика при ухудшении: высокая лихорадка, одышка, стремительное падение сатурации кислорода SpO₂. На фоне химиотерапии присутствовала нейтропения, которая для данного режима традиционно расценивается как кратковременная (несколько суток). Пациентка была экстренно переведена в ОРИТ.

2. Стартовая лабораторная и инструментальная диагностика в ОРИТ

• Лабораторный профиль:
  • Критически высокий уровень С-реактивного белка (СРБ).
  • Незначительное повышение прокальцитонина (ПКТ).
  • Резко повышенный уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6).
  • Посевы периферической крови — отрицательные.
• Инструментальная визуализация (КТ ОГК):
  • Выявлен диффузный симметричный воспалительный инфильтративный паттерн поражения легочной паренхимы (инфильтрация альвеолярного типа).
  • Небольшой плевральный выпот.
  • КТ-паттерн соответствовал классическому признаку «бабочки», характерному для интерстициального альвеолярного поражения.
• Терапевтический кризис и отсрочка БАЛ: врачи ОРИТ первоначально отказались от проведения фибробронхоскопии и БАЛ, опасаясь, что инвазивная манипуляция спровоцирует срыв компенсации дыхания и потребует интубации трахеи. Была начата неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) и эмпирическая антибактериальная терапия антисинегнойным препаратом широкого спектра (пиперациллин/тазобактам). Несмотря на лечение, состояние прогрессивно ухудшалось: через 2 суток развилась терминальная дыхательная недостаточность, потребовавшая интубации трахеи и перевода на инвазивную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Только на этом этапе был выполнен БАЛ.

3. Микробиологическая верификация: данные двух последовательных БАЛ

Поскольку клиническая картина не укладывалась в стандартный профиль пациентки с солидной опухолью, для исключения контаминации и лабораторной ошибки через 48 часов после первого лаважа был выполнен повторный БАЛ.

Таблица: Сравнительные результаты двух последовательных БАЛ (интервал 48 часов) и сывороточных маркеров

Исследуемый маркер / Метод	Первый БАЛ (исходно)	Второй БАЛ (через 48 часов)	Сыворотка крови	Клиническая интерпретация
ПЦР на Pneumocystis jirovecii (PJP)	Положительно(2 600 000 копий/мл)	Положительно	—	Истинная манифестная этиологическая инфекция с высокой репликативной активностью.
1,3-бета-D-глюкан (BDG)	—	—	1000 пг/мл	Превышение пороговых значений EORTC 2020: категория «вероятная PJP» (probable PJP).
ПЦР на цитомегаловирус (ЦМВ)	Положительно	Положительно	Отрицательно	Подтвержденный альвеолярный легочный ЦМВ-синдром без системной виремии.
ПЦР на вирус простого герпеса (ВПГ)	Положительно	Отрицательно	—	Транзиторная контаминация верхних дыхательных путей.

4. Лечебная тактика и динамика состояния

• Этиотропная терапия: с учетом полученных данных пациенту назначена двойная таргетная этиотропная терапия:
  1. Высокие дозы ко-тримоксазола внутривенно (целевая терапия пневмоцистной пневмонии).
  2. Внутривенный ганцикловир (с учетом двукратного подтверждения высокой вирусной нагрузки ЦМВ в жидкости БАЛ).
• Клинический исход:

• • Отмечена положительная динамика с 10-х по 28-е сутки.
  • В связи с длительным нахождением на ИВЛ развилась непереносимость эндотрахеальной трубки, потребовавшая наложения трахеостомы.
  • К 28-м суткам легочные инфильтраты регрессировали, пациентка успешно деканюлирована и переведена на этап специализированной реабилитации.
  • Адъювантная химиотерапия рака молочной железы была полностью и окончательно отменена.

5. Интерактивная дискуссия: поиск причин скрытого иммунодефицита.

Профессор Райнвальд признал, что первоначально находился в тупике относительно причин манифестации PJP и ЦМВ у данной пациентки. В ходе живого обсуждения с залом были выдвинуты и проанализированы ключевые гипотезы:

           ФАКТОРЫ СИНЕРГИЧНОГО ИММУНОДЕФИЦИТА У ПАЦИЕНТКИ

1. ДЕФИЦИТ В-КЛЕТОК И NK-КЛЕТОК (Лабораторно подтвержденный).

Иммунологический фенотип: общий уровень внутривенных IgG в норме, уровень Т-клеток на нижней границе нормы, однако выявлено изолированное падение популяции В-лимфоцитов и значительное угнетение пула естественных киллеров (NK-клеток).

2. ДОЗОИНТЕНСИВНЫЙ РЕЖИМ (Dose-Dense) И СТЕРОИДНАЯ НАГРУЗКА

Эксперт из зала (Том, Дана-Фарбер / Dana-Farber Cancer Institute): публикация серии случаев PJP у женщин с раком молочной железы показала, что именно сжатие межкурсовых интервалов  (дозоинтенсивная химиотерапия циклофосфамидом и адриамицином) в комбинации с премедикацией дексаметазоном для купирования тошноты вызывает глубокое селективное подавление клеточного звена.

3. ВЛИЯНИЕ ДЕФИЦИТА МАССЫ ТЕЛА (низкий ИМТ)

Профессор Райнвальд сослался на исторические работы доктора Йировца (Otto Jírovec):  PJP исторически описывалась не только у онкологических больных, но и у военнопленных с тяжелой белково-энергетической недостаточностью и дефицитом массы тела без лекарственной супрессии.  Пациентка имела выраженный дефицит массы тела (50 кг).

4. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПНЕВМОНИТ (Паклитаксел)

Обсуждалась возможность инициального токсического повреждения альвеолоцитов паклитакселом,  поверх которого наслоилась оппортунистическая инфекция.

Ко-инфекции и менеджмент легочных инфильтратов: слайды профессора Мартинса и дилемма превентивной терапии.

Раздел представил профессор Марк Райнвальд (Mark Reinwald) (Университетская клиника Бранденбурга, Германия). Во второй части своего выступления он продемонстрировал собственные клинические наблюдения сочетанных микотических инфекций, а также представил слайды отсутствующего сопредседателя секции — всемирно известного эксперта по инвазивным микозам профессора Мартинса (Prof. Martins), сфокусировавшись на алгоритмах ведения легочных инфильтратов и дилеммах отмены противогрибковой терапии.

1. Ко-инфекции: сочетанный инвазивный аспергиллез легких (IPA) и пневмоцистная пневмония (PJP).

Профессор Райнвальд подчеркнул, что врачи часто совершают ошибку «преждевременного закрытия диагностического поиска», останавливаясь на первом обнаруженном патогене. Между тем, тяжелая иммуносупрессия создает условия для одновременного развития нескольких оппортунистических процессов.

Спикер представил данные ретроспективного анализа собственной клиники, включившего серию из 6 пациентов с подтвержденной ко-инфекцией IPA и PJP:

• Ведущий фактор риска: подавляющее большинство пациентов получали массивную высокодозную системную терапию глюкокортикостероидами (дексаметазон или преднизолон).
• Специфическая группа риска (нейроонкология): особую тревогу спикера вызывают пациенты нейрохирургических отделений с первичными опухолями головного мозга или церебральными метастазами. Для купирования перифокального отека мозга нейрохирурги длительно назначают дексаметазон в высоких дозах (например, 12–16 мг/сутки), зачастую совершенно не учитывая риски развития оппортунистических инфекций и не назначая первичную медикаментозную профилактику ко-тримоксазолом.
• Рентгенологическая эволюция ко-инфекции на КТ:
  • Инициально: диффузный альвеолярно-интерстициальный воспалительный инфильтративный паттерн, на фоне которого с трудом дифференцируются нодулярные очаги.
  • В динамике на фоне терапии ко-тримоксазолом: симметричные интерстициальные инфильтраты, обусловленные P. jirovecii, регрессируют, обнажая сохраняющиеся солидные узловые (нодулярные) очаги, характерные для ангиоинвазивного аспергиллеза.
• Прогноз и летальность: из 6 пациентов 5 страдали онкогематологическими/солидными злокачественными новообразованиями, а 1 являлся реципиентом трансплантата солидного органа. Все 5 онкологических пациентов погибли от прогрессирования сочетанной инфекции и дыхательной недостаточности. Это подчеркивает фатальный прогноз при поздней диагностике ко-инфекций.

2. Слайды профессора Мартинса: алгоритм ведения легочных инфильтратов.

Представляя материалы профессора Мартинса, докладчик отметил, что протокол ведения легочных инфильтратов у пациентов с нейтропенией базируется на стандартизированных международных согласительных рекомендациях:

  ЛИХОРАДЯЩИЙ ПАЦИЕНТ С НЕЙТРОПЕНИЕЙ И РЕСПИРАТОРНЫМИ СИМПТОМАМИ ®

  СТАРТОВАЯ ТЕРАПИЯ:

• Немедленный расчетный эмпирический старт антибактериальной терапии
• КТ органов грудной клетки высокого разрешения (HRCT)

–  Нодулярные очаги /   симптом «ореола» (halo sign)

– Диффузные интерстициальные изменения («матовое стекло»)  (подозрение на инвазивный микоз) (PJP, вирусный пневмонит, токсичность)

®  ВЫПОЛНЕНИЕ РАННЕГО БРОНХОАЛЬВЕОЛЯРНОГО ЛАВАЖА (БАЛ)

• Анализ жидкости БАЛ: цитология, микроскопия, культура
• Микологические маркеры: галактоманнан (GM) БАЛ, ПЦР Aspergillus
• Панель оппортунистов: ПЦР PJP, мультиплексная вирусная ПЦР

®  РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ:

• Диагностическая информативность: 30–40%
• Изменение лечебной тактики: 30–40%

Профессор Райнвальд подчеркнул, что хотя цифры информативности БАЛ могут казаться умеренными (прямой диагноз верифицируется у каждого третьего пациента), возможность модифицировать или безопасно сузить терапию у 30–40% больных полностью оправдывает инвазивную процедуру.

3. Интерактивное голосование и клиническая дилемма: отменять ли антимикотики?

Профессор Райнвальд смоделировал для аудитории типичную клиническую ситуацию, с которой ежедневно сталкиваются гематологи и инфекционисты.

Клинический сценарий: пациент с глубокой нейтропенией. На КТ выявлены инфильтраты/нодулярные очаги, подозрительные в отношении инвазивного микоза. Назначена эмпирическая/превентивная антибактериальная и противогрибковая терапия (например, изавуконазол или вориконазол). Из-за организационных задержек пульмонологи выполняют БАЛ через 24 часа.

Результаты обследования через 48 часов:

• Галактоманнан (GM) в сыворотке и в жидкости БАЛ — отрицательный.
• ПЦР на Aspergillus spp. — отрицательная.
• 1,3-бета-D-глюкан (BDG) в крови — отрицательный.
• Вирусные ПЦР и бактериальные посевы — отрицательные.
• Пациент остается субфебрильным, рентгенологическая картина без существенной динамики.

Вопрос к аудитории: «Кто в этом зале решится полностью отменить противогрибковую терапию в данной ситуации?»

• Результаты голосования в зале: Лишь 4–5 человек из всей аудитории подняли руки за отмену препаратов. Абсолютное большинство специалистов высказалось за продолжение терапии.

4. Экспертная дискуссия: противостояние гематологов и реаниматологов

Профессор Райнвальд прокомментировал результаты голосования, вскрыв глубокое междисциплинарное противоречие:

Таблица: Сравнительный анализ позиций специалистов при отрицательных результатах БАЛ

Параметр сравнения	Позиция врачей ОРИТ	Позиция гематологов / инфекционистов
Клиническое решение	Немедленная отмена противогрибкового препарата.	Категорическое продолжение антимикотической терапии.
Обоснование	Принцип доказательности и деэскалации: маркеры инвазивного аспергиллеза отрицательны, мишень отсутствует, риск токсичности и полипрагмазии.	Высокий риск ложноотрицательного результата из-за предшествующего приема антимикотика или погрешностей забора БАЛ.
Психологический фактор	Контроль полиорганной дисфункции в ОРИТ.	Страх пропустить летальный микоз и юридическая ответственность: «Я, наверное, трус и боюсь судебных исков, поэтому прошу вернуть препарат» (цитата М. Райнвальда).

Клинический парадокс оценки терапевтического ответа.

Спикер обратил внимание на фундаментальную методологическую сложность в оценке эффективности лечения у таких больных: Когда состояние пациента с легочным инфильтратом на фоне нейтропении спустя несколько дней стабилизируется, а очаги начинают уменьшаться, невозможно точно определить истинную причину успеха:

1. Был ли это результат действия назначенного антимикотика (например, изавуконазола)?
2. Или улучшение наступило благодаря спонтанному восстановлению пула собственных нейтрофилов костного мозга?

Этот парадокс сохраняется даже в крупных клинических испытаниях, так как реконституция гранулоцитопоэза является мощнейшим независимым фактором санации легочной паренхимы.

Интерактивная экспертная дискуссия и разбор вопросов из зала.

1. Инфекционные риски таргетных малых молекул (BTK- и BCL-2-ингибиторы) и расширение PJP-профилактики

А. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб, акалабрутиниб)

Профессор Райнвальд поднял вопрос об изменении структуры инфекционных осложнений в эру таргетной терапии гематологических новообразований.

• Феномен церебрального аспергиллеза: на фоне приема ибрутиниба регистрируется статистически значимое увеличение частоты инвазивного аспергиллеза, причем с атипичной локализацией — поражением центральной нервной системы (церебральный аспергиллез).
• Факторы искажения (конфаундеры). У пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и лимфомами применение BTK-ингибиторов часто накладывается на предшествующую иммуносупрессию — например, курсы флударабина, вызывающие глубокую и многомесячную Т-клеточную лимфопению.
• «Опасность таблеток» (психологический барьер): спикер подчеркнул серьезную проблему недооценки иммуносупрессии врачами смежных специальностей (в приемных и терапевтических отделениях):

«Коллеги в приемном отделении не осознают, что пациент может находиться в состоянии глубокой иммуносупрессии просто из-за приема таблетки. Химиотерапия всегда несет в себе очевидный сигнал опасности, тогда как ибрутиниб воспринимается как безопасное лекарство. В результате пациенты с системным воспалением вовремя не получают ни посевов крови, ни антибиотиков».

• Противогрибковая профилактика: рутинное назначение азолов (позаконазола) при приеме BTK-ингибиторов в настоящее время не одобрено регуляторными органами и сопряжено с фармакокинетическими межлекарственными взаимодействиями (ингибирование CYP3A4).

Б. Ингибиторы BCL-2 (венетоклакс): клинический случай профессора Райнвальда.

Докладчик поделился случаем из собственной практики, изменившим его отношение к профилактике оппортунистических инфекций:

• Пациент: мужчина около 60 лет с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и анамнезом низкодифференцированной глиомы головного мозга.
• Терапия: получал таргетный режим — азацитидин в комбинации с венетоклаксом (ингибитор BCL-2); суммарно проведено 6–8 циклов с хорошим гематологическим ответом. Первичная профилактика пневмоцистоза не проводилась.
• Осложнение: госпитализирован в критическом состоянии с двусторонним альвеолярным поражением легких по типу «бабочки». По данным экстренного БАЛ верифицирована манифестная пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jirovecii).
• Клинический вывод: опираясь на данные исследования PARADIGM и обновленные рекомендации EORTC, профессор Райнвальд констатировал рост эпидемиологической частоты PJP у больных на схемах с венетоклаксом:

«Для меня этот случай стал настоящим откровением. С этого момента я лично рутинно назначаю PJP-профилактику всем пациентам, получающим терапию венетоклаксом».

2. Риск PJP при химиолучевой терапии рака легкого.

Делегат из Великобритании поднял проблему развития пневмоцистной пневмонии у пациентов с солидными опухолями, в частности при химиолучевой терапии местнораспространенного рака легкого:

• Британские клинические руководства: в Великобритании опубликованы рекомендации по надлежащей клинической практике (good practice statements), предлагающие рассматривать назначение PJP-профилактики ко-тримоксазолом пациентам с раком легкого, получающим одновременную химиолучевую терапию.
• Патогенетическая гипотеза: предполагается, что фактором риска выступает непреднамеренное лучевое повреждение (облучение) ткани тимуса, приводящее к срыву Т-клеточного созревания, в сочетании с лимфопенией и системным приемом дексаметазона в качестве противорвотного средства.
• Мнение профессора Райнвальда: спикер согласился, что дефекты клеточного иммунитета у онкологических больных недооценены, однако в собственной практике он ориентируется на наличие задокументированной лимфопении перед инициацией ко-тримоксазола, признавая, что рандомизированные проспективные исследования в этой когорте вряд ли когда-либо будут реализованы.

3. Неинвазивная молекулярная диагностика: место теста Karius (mNGS плазмы)

Доктор Порнима (OHSU, США) обратила внимание на клинический тупик: пациенты с лейкопенией часто имеют сопутствующую тяжелую тромбоцитопению (риск фатального легочного кровотечения при БАЛ) и гипоксемию (риск экстренной интубации во время бронхоскопии). При этом результативность БАЛ составляет лишь 30–40%. Она поинтересовалась отношением спикера к плазменному метагеномному секвенированию внеклеточной микробной ДНК (mNGS / тест Karius).

Таблица: Сопоставление инвазивного БАЛ и жидкостной биопсии (mNGS / Karius test) при легочных инфильтратах у иммунокомпрометированных лиц

Диагностический параметр	Традиционный Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ)	Плазменная «жидкостная биопсия» (mNGS / Karius test)
Инвазивность и риски	Инвазивная процедура; риск гипоксемии, ларингоспазма, кровотечения при тромбоцитопении.	Абсолютно неинвазивно (забор стандартного образца венозной крови).
Охват патогенов	Ограничен специфическими панелями ПЦР, культурами и биомаркерами (GM, BDG).	Патоген-агностический метод: детекция бесклеточной ДНК более 1000 видов бактерий, грибов, ДНК-вирусов и паразитов.
Диагностический выход (Yield)	30% – 40%.	Высокая чувствительность при инвазивных деструктивных и ангиоинвазивных микозах.
Доступность и логистика	Выполняется в стационаре в течение 24–48 часов.	Высокая стоимость; в Европе метод не стандартизирован и требует отправки образцов в референс-центры.

Резюме профессора Райнвальда: Технология mNGS по бесклеточной ДНК плазмы является будущим инфекционной диагностики у иммуносупрессивных пациентов, однако в европейских университетских центрах ее внедрение пока сдерживается логистическими факторами и высокой стоимостью.

4. Проблема стандартизации БАЛ и эффект разведения галактоманнана.

Доктор Моэндо (Кения) представил критические замечания относительно причин ложноотрицательных результатов БАЛ:

1. Отсутствие международной стандартизации методики: объемы вводимого физиологического раствора, число фракций и глубина заклинивания бронхоскопа варьируют между клиниками и операторами.
2. Эффект разведения:
   • С увеличением объема вводимой в легкие жидкости (аликвоты) повышается чувствительность для выявления микобактерий туберкулеза и Pneumocystis jirovecii.
   • Обратная сторона: большой объем жидкости приводит к резкому физическому снижению концентрации водорастворимого антигена — галактоманнана (GM). Титр маркера опускается ниже порога детекции анализатора, что ведет к ложноотрицательному результату на инвазивный аспергиллез.
   • Профессор Райнвальд подтвердил этот факт, сославшись на валидационные работы 2011 года: процент возврата жидкости при лаваже не контролируется врачом, что создает непредсказуемую вариабельность концентрации антигенов.

5. Инновация инвазивной диагностики: трансбронхиальная криобиопсия легких.

Доктор Моэндо сообщил о переходе их пульмонологической службы на проведение трансбронхиальной криобиопсии легких  у постели больного:

• Методология: вместо открытой торакотомической хирургической биопсии пульмонологи используют криозонд, позволяющий за дополнительные 5 минут процедуры забрать полноценный репрезентативный фрагмент легочной ткани.
• Преимущества:
  • Исключается эффект разведения лаважа.
  • Обеспечивается гистологическая верификация редких не-аспергиллезных плесневых микозов (мукоромицеты, фузариум, сцедоспориум), которые практически невозможно получить в культуре БАЛ.
  • Позволяет дифференцировать токсические лекарственные пневмониты от истинной инфекции.
• Профессор Райнвальд поддержал внедрение криобиопсии, отметив, что гистопатология остается единственным надежным способом верификации ангиоинвазии при редких плесенях.

6. Терапевтическая дилемма: назначение ко-тримоксазола при тяжелой панцитопении

В рамках сессии доктор Моэндо представил клинический случай: 37-летний реципиент почечного трансплантата с сахарным диабетом и ХБП, у которого развилась сочетанная инфекция легких — PJP и ЦМВ-пневмонит с вирусной нагрузкой 1,3 миллиона копий в жидкости БАЛ и плевральным выпотом. У пациента развилась тяжелая тромбоцитопения и геморрагический синдром.

Встал вопрос: допустимо ли продолжать применение миелотоксичного ко-тримоксазола при прогрессирующей недостаточности костного мозга?

МАНИФЕСТНАЯ ТЯЖЕЛАЯ PNEUMOCYSTIS JIROVECII (PJP) + ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ/НЕЙТРОПЕНИЯ ®

СТРАТЕГИЯ ВЫБОРА: СОХРАНЕНИЕ ВЫСОКОДОЗНОГО КО-ТРИМОКСАЗОЛА.

Причина: у тяжелого больного на ИВЛ терапевтическое окно крайне узко; любая задержка или смена на препараты второй линии (пентамидин, атоваквон)  ассоциирована с резким скачком летальности.

® ПРОТОКОЛ СОПУТСТВУЮЩЕЙ КОРРЕКЦИИ (МАРК РАЙНВАЛЬД):

• Немедленное параллельное назначение фолиевой кислоты ежедневно.
• Трансфузионная поддержка концентратами тромбоцитов.
• Мониторинг регенерации гранулоцитопоэза костного мозга.

Профессор Райнвальд подчеркнул:

«Миелосупрессивный эффект ко-тримоксазола часто преувеличен в клиническом фольклоре. При доказанной тяжелой PJP у нас нет времени на эксперименты: ко-тримоксазол должен вводиться в полной дозе параллельно с фолиевой кислотой до стабилизации витальных функций».