Хронический вирус гепатита В: что нужно знать интернисту (конспект статьи)

Конспект публикации “Хронический вирус гепатита В: что нужно знать интернисту” (Block P. & Lim J. Chronic Hepatitis B Virus: What an Internist Needs to Know. Serologic Diagnosis, Treatment Options, and Hepatitis B Virus Reactivation. Med Clin N Am 2023; 107:435).

Полный текст статьи: 2024_Chronic Hepatitis B Virus What the internist need to know

Введение.

Хронический гепатит B (ХГВ) остается глобальной проблемой общественного здравоохранения, связанной со значительной заболеваемостью и смертностью из-за цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Примерно 292 миллиона человек во всем мире живут с хронической HBV-инфекцией, и у 15–40% из них могут развиться HBV-связанные осложнения, включая цирроз, печеночную недостаточность и ГЦК.

Несмотря на наличие эффективных вакцин и противовирусных препаратов, недостаточный уровень оказания медицинской помощи ограничивает усилия по выявлению, мониторингу и лечению людей с HBV. В США только 15% из почти 1 миллиона человек с ХГВ знают о своей инфекции, и только 4,5% получают противовирусную терапию.

Существуют пробелы в знаниях и применении рекомендаций по лечению HBV как среди врачей первичного звена, так и среди узких специалистов .

Целью статьи является предоставление краткого обзора основных аспектов ведения ХГВ для врачей первичного звена .

Диагностика и клиническая оценка.

Диагностика HBV-инфекции основана на интерпретации множественных вирусных антигенов и антител, которые могут указывать на наличие острой, хронической или перенесенной инфекции с или без защитного иммунитета.

Хроническая HBV-инфекция (ХГВ) определяется наличием поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) более 6 месяцев. Потеря HBsAg с или без развития антител к HBsAg (анти-HBs) называется серологическим клиренсом и считается функциональным излечением.

Защитным иммунитетом считаются уровни анти-HBs >10 МЕ/мл.

Первоначальное обследование на HBV должно включать оценку HBsAg, анти-HBc и анти-HBs.

После установления диагноза ХГВ необходимо оценить анамнез пациента, комплекс результатов осмотра, серологических данных и лучевой диагностики для определения фазы HBV-инфекции, степени фиброза печени и наличия сопутствующих причин хронического заболевания печени. Отдельно следует оценить употребление алкоголя, наличие метаболических факторов риска (ожирение, диабет) и семейный анамнез ГЦК, а также наличие сопутствующих инфекций, включая вирус гепатита А (HAV), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита C (HCV) и вирус гепатита D (HDV), и провести вакцинацию против HAV для пациентов без иммунитета.

Лабораторные значения, полученные однократно, ненадежны для характеристики состояния пациента из-за изменчивого клинического течения ХГВ. Регулярный мониторинг ДНК HBV и печеночных ферментов имеет первостепенное значение для определения фазы инфекции и принятия решения о начале противовирусной терапии.

Оценка фиброза.

Оценка фиброза печени является важным этапом в обследовании пациентов с ХГВ. Золотым стандартом диагностики фиброза является биопсия печени, однако ее рутинное использование ограничено из-за инвазивности и потенциальных осложнений.

Неинвазивные методы оценки фиброза печени (визуализация и сывороточные тесты) все чаще используются в клинической практике. Методы визуализации включают транзиентную эластографию (TE), эластографию сдвиговой волны (SWE) и магнитно-резонансную эластографию (MRE). TE и SWE основаны на ультразвуке и измеряют жесткость печени (LSM) в кПа14 . Для пациентов с ХГВ пороговое значение LSM ≥ 11,0 кПа рекомендуется для диагностики цирроза. ФиброСкан является коммерчески доступным типом транзиентной эластографии. Сывороточные тесты включают индекс АСТ/тромбоциты (APRI), тест Fibrosis-4 (FIB-4), а также биохимические маркеры, такие как ФиброТест.  Комбинация эластографии и сывороточных тестов может повысить точность оценки фиброза и снизить необходимость в биопсии печени.

Естественное течение инфекции.

Естественное течение HBV-инфекции отражает динамическое взаимодействие между хозяином и вирусными факторами. Хотя у превалирующего числа взрослых, инфицированных HBV, происходит спонтанная элиминация вируса, в случае перинатального инфицирования наоборот  практически всегда развивается ХВГ В.

У пациентов с ХГВ описаны четыре фазы инфекции: иммунной толерантности, иммунной активности с HBeAg-позитивным статусом, неактивного носительства и иммунной (ре)активации с HBeAg-негативным статусом. Продолжительность каждой фазы может варьировать, и пациенты могут не проходить через все четыре фазы.

Характеристика фазы инфекции требует серийного мониторинга вирусологических маркеров и печеночных ферментов.

Скрининг.

Первоначальный скрининг на HBV должен включать оценку HBsAg, анти-HBc и анти-HBs. Согласно рекомендациям Целевой группы профилактических служб США (USPSTF) 2020 года, скрининг на HBV должен включать тестирование на HBsAg всех лиц из групп высокого риска. К ним относятся лица из эндемичных стран (серопревалентность HBsAg 2% и более), беременные женщины, мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами, лица с анамнезом внутривенного употребления наркотиков и лица с терминальной стадией почечной недостаточности.

Лечение

В США лечение ХГВ включает два основных класса препаратов: нуклеозидные/нуклеотидные аналоги (НА) и терапия интерфероном (ИФН). НА хорошо переносятся, эффективны и обладают отличным профилем безопасности. Терапия ИФН имеет больше побочных эффектов и хуже переносится, но имеет преимущество ограниченного по длительности курса лечения.

Рекомендации в целом согласны с тем, что энтекавир, тенофовир или пегилированный ИФН следует использовать в качестве начальной терапии ХГВ.

В настоящее время не существует методов лечения, позволяющих достичь вирусологического излечения ХГВ. Целью лечения является подавление репликации вируса,  которое связано со снижением риска цирроза, печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы и смертности, ассоциированной с заболеваниями печени.

После начала терапии следует регулярно контролировать ДНК HBV, серологические маркеры и АЛТ для оценки ответа на лечение.

Несмотря на отличный профиль безопасности НА, были выявлены редкие побочные эффекты. Все НА имеют предупреждение FDA о лактоацидозе, хотя это редкое нежелательное явление. Тенофовира дизопроксила фумарат (ТДФ) также был связан с острым и хроническим повреждением почек, а также со снижением плотности костной ткани, хотя общая частота почечной или костной дисфункции, связанной с ТДФ, низкая. Новейшая форма тенофовира, тенофовира алафенамид (ТАФ), редко вызывает почечные и костные побочные эффекты.

Показания к лечению.

Существуют два основных показания к лечению ХГВ. Во-первых, лечение показано пациентам с иммуноактивным ХГВ, определяемым как АЛТ > 2 ВГН + ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл (HBeAg-позитивный) или > 2000 МЕ/мл (HBeAg-негативный). Второе показание – это ХГВ с сопутствующим циррозом печени. У пациентов с декомпенсированным циррозом противовирусную терапию следует начинать независимо от уровня АЛТ или ДНК HBV, поскольку она улучшает функцию печени и снижает смертность, связанную с заболеваниями печени. У пациентов с компенсированным циррозом все пациенты с определяемым уровнем ДНК HBV должны получать противовирусные препараты независимо от уровня АЛТ.

Терапия ИФН противопоказана пациентам с декомпенсированным циррозом из-за риска гепатотоксичности и декомпенсации функции печени. Таким образом, НА являются препаратами выбора у пациентов с HBV-связанным циррозом.

Показания к наблюдению.

У пациентов с иммунной толерантностью или хроническим неактивным ХГВ обычно рекомендуется наблюдение, а не лечение. Иммунная толерантность определяется как нормальный уровень АЛТ (<35 Ед/л у мужчин, <25 Ед/л у женщин) с высоким уровнем ДНК HBV (>10⁶ МЕ/мл). Аналогично, хронический неактивный ХГВ определяется как нормальный уровень АЛТ с низким уровнем виремии (ДНК HBV <2000 МЕ/мл) и отрицательным HBeAg.

Это основано на исследованиях, которые не показали снижения частоты печеночных осложнений у пациентов с иммунной толерантностью, получавших противовирусные препараты. Потенциальный вред длительной противовирусной терапии (побочные эффекты, стоимость, развитие вирусной резистентности) считается превышающим потенциальную пользу.

Рекомендуется регулярный мониторинг АЛТ и ДНК HBV с 6-месячными интервалами для выявления перехода в иммуноактивную фазу, когда будет показана противовирусная терапия.

«Серые зоны» для лечения.

Часто наблюдаются пациенты с уровнями АЛТ и ДНК HBV, которые не соответствуют четко установленным фазам инфекции для определения возможности лечения. К ним относятся пациенты с погранично повышенным уровнем ДНК HBV (2000–20 000 МЕ/мл) и АЛТ (1–2 × ВГН, но не ≥ 2 × ВГН) и пациенты с очень высоким уровнем ДНК HBV (>1 000 000 МЕ/мл) при постоянно нормальном уровне АЛТ.

В этих случаях важно учитывать другие факторы риска при принятии решения о начале лечения или активном наблюдении, включая наличие значительного фиброза (F2 и выше по биопсии или неинвазивным методам), пожилой возраст (>40 лет), генотип C HBV или семейный анамнез ГЦК. Наличие любого из этих факторов может усилить рассмотрение вопроса о начале лечения.

ASLD рекомендует рассмотреть возможность лечения у лиц старше 40 лет с нормальным уровнем АЛТ, высоким уровнем ДНК HBV (>1 000 000 МЕ/мл) и биопсией печени с умеренно выраженным или тяжелым некровоспалением или фиброзом.

Продолжительность терапии.

Продолжительность лечения НА обычно считается «длительной», поскольку эти препараты не элиминируют ковалентно-замкнутую кольцевидную ДНК или вирусную ДНК, интегрированную в геном хозяина. Длительная терапия НА, как правило, хорошо переносится благодаря отличному профилю безопасности, высокому порогу развития лекарственной устойчивости и высокой долгосрочной эффективности в подавлении репликации ДНК HBV.

С другой стороны, бессрочная терапия сложна для пациентов, подвергает их риску редких побочных эффектов, может быть связана с финансовым бременем и редко может привести к лекарственной устойчивости из-за перерывов в лечении и несоблюдения режима приема.

Прекращение терапии может быть рассмотрено у отдельных пациентов без цирроза, достигших сероконверсии HBeAg (среди пациентов с HBeAg-позитивной инфекцией на исходном уровне), которая происходит примерно у 20–40% пациентов в течение 5 лет терапии НА, и/или потери HBsAg, которая происходит менее чем у 5% пациентов в течение 5 лет терапии НА.

Необходимо открыто обсудить с пациентом потенциальные риски прекращения терапии, включая вирусологическую реактивацию, печеночную декомпенсацию и смерть .

При планировании прекращения противовирусной терапии рекомендуется продолжать лечение в течение дополнительных 6–12 месяцев после достижения вышеуказанных критериев («консолидационная терапия»), что снижает вероятность вирусологического рецидива. После прекращения консолидационной терапии следует регулярно контролировать лабораторные показатели (ДНК HBV и уровень АЛТ) в течение первых 12 месяцев для оценки вирусного рецидива и обострения гепатита.

Осложнения хронической HBV-инфекции.

Двумя основными печеночными осложнениями, связанными с ХГВ, являются цирроз и ГЦК.

Наиболее важными вирусными детерминантами прогрессирования цирроза являются уровень ДНК HBV, АЛТ и статус HBeAg. Факторы, наиболее сильно связанные с возникновением HBV-связанной ГЦК, включают наличие цирроза, уровень ДНК HBV, статус HBeAg, генотип, коинфекцию HDV и семейный анамнез ГЦК.

В отличие от других этиологий хронических заболеваний печени, HBV-ассоциированная ГЦК может развиваться на любой стадии фиброза и не требует развитого фиброза/цирроза.

Высокие уровни ДНК HBV также связаны с более высокой вероятностью развития ГЦК. Подавление репликации вируса с помощью противовирусной терапии снижает, но не устраняет риск ГЦК.

Мониторинг гепатоцеллюлярной карциномы.

ХГВ является основной причиной ГЦК, на которую приходится большинство случаев во всем мире. Поскольку ГЦК может развиваться даже в отсутствие цирроза, хотя его наличие значительно повышает риск, рекомендуется проводить ультразвуковое исследование брюшной полости каждые 6 месяцев для скрининга ГЦК у пациентов с ХГВ и дополнительными факторами риска. Измерение АФП само по себе недостаточно для скрининга ГЦК, но может использоваться в качестве дополнительного теста к ультразвуковому исследованию. Скрининг следует проводить независимо от того, получает пациент противовирусную терапию или нет.

Все пациенты с ХГВ и циррозом должны проходить скрининг на ГЦК каждые 6 месяцев.

У пациентов без цирроза к группам высокого риска, которым следует проводить скрининг дважды в год, относятся: чернокожие мужчины или женщины старше 20 лет, азиатские мужчины старше 40 лет, азиатские женщины старше 50 лет, семейный анамнез ГЦК или коинфекция HDV.

Реактивация вируса гепатита B.

Реактивация HBV определяется как повторное появление инфекции у лиц с ранее разрешившейся HBV-инфекцией или хроническим неактивным ХГВ. Ключевыми патофизиологическими факторами являются ковалентно-замкнутая кольцевидная ДНК и подавление иммунитета хозяина, где ковалентно-замкнутая кольцевидная ДНК служит резервуаром для быстрой репликации вируса у иммунокомпрометированного хозяина.

Существует три клинических фенотипа реактивации HBV: бессимптомное повышение ДНК HBV без изменений печеночных тестов, острый гепатит с аномальными печеночными тестами и фульминантная печеночная недостаточность с высоким уровнем ДНК HBV в сочетании с острой энцефалопатией и нарушением синтетической функции печени.

Основным фактором риска реактивации HBV является начало иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии. Тип иммуносупрессивного режима и серологический паттерн HBV влияют на риск реактивации.

Частота реактивации может достигать 41–53% у пациентов, получающих противоопухолевую терапию и имеющих положительные уровни анти-HBc и HBsAg. Реактивация также происходит у лиц с положительными анти-HBc и отрицательными HBsAg уровнями, хотя и с меньшей частотой (8–18%).

Риск реактивации HBV существует и при применении новых классов иммуносупрессивных и иммуномодулирующих препаратов.

Реактивацию HBV можно предотвратить путем скрининга лиц, которым предстоит иммуносупрессия, стратификации их риска реактивации и соответствующего лечения. Для скрининга следует определять уровни HBsAg и анти-HBc. При положительном результате любого теста следует измерить уровень ДНК HBV для установления исходного уровня. Рекомендации по включению анти-HBs в скрининг реактивации HBV различаются из-за ограниченности данных об их клинической пользе в стратификации риска. Важно отметить, что реактивация HBV может возникать и у лиц с положительным уровнем анти-HBs.

Рекомендуется проводить тестирование на HBV перед началом иммуносупрессивной терапии. При положительных результатах скрининговых тестов пациенты должны быть стратифицированы на группы высокого (>10%), умеренного (1–10%) и низкого (<1%) риска реактивации HBV.

Пациентам из группы высокого риска следует проводить противовирусную профилактику. Пациентам с умеренным риском реактивации HBV также рекомендуется противовирусная профилактика, хотя альтернативой может быть активный мониторинг без терапии, если пациент предпочитает избегать противовирусных препаратов. Пациентам с низким риском обычно не требуется противовирусная профилактика, но следует проводить периодический лабораторный контроль с готовностью к назначению противовирусной терапии «по требованию» при выявлении признаков реактивации HBV.

Тенофовир или энтекавир являются препаратами первой линии для противовирусной профилактики. Противовирусную профилактику следует начинать до начала иммуносупрессивной терапии, если это возможно, но химиотерапию не следует откладывать. Лечение следует продолжать в течение всего курса иммуносупрессивной терапии и еще 6–12 месяцев после ее завершения.

Следует регулярно проводить лабораторный контроль на реактивацию HBV (ДНК HBV, печеночные тесты) у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, предпочтительно каждые 1–3 месяца, и в течение дополнительных 12 месяцев после прекращения иммуносупрессивной терапии.

Заключение.

Несмотря на то, что HBV-инфекция остается мировой проблемой общественного здравоохранения, существуют эффективные инструменты для снижения ее влияния. К ним относятся серологические и радиологические методы скрининга, стадирования и прогнозирования инфекции.

Для лечения хронической инфекции доступны хорошо переносимые пероральные препараты, снижающие риск HBV-связанных осложнений, а также научно обоснованные руководства по ведению пациентов с ВГВ.  Однако эффективное и своевременное применение этих инструментов может быть сложным. Данный обзор предоставляет краткое изложение основных принципов ведения ХГВ для помощи врачам первичного звена в принятии решений.