Хронический вирусный гепатит С: достижения в терапии и сохраняющиеся проблемы (конспект статьи)
Хроническим гепатитом С страдают приблизительно 58 миллионов человек во всем мире, что является значительным фактором хронических заболеваний печени и смертности, связанной с печенью. Хроническая HCV-инфекция может привести к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме, часто требуя трансплантации печени;
HCV представляет собой оболочечный РНК-вирус с положительной цепью, классифицируемый как Hepacivirus рода Flaviviridae. Геном HCV кодирует полипротеин, который расщепляется на 3 структурных белка (E1, E2 и core) и 7 неструктурных (NS) белков (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B, а также p7).
Существует 6 основных генотипов вируса гепатита С (с 1 по 6). Более 50% всех случаев в мире вызваны генотипом 1, около 20% – генотипом 3, а примерно 25% – генотипами 2, 4 и 6. На генотип 5 приходится менее 5% случаев
Для понимания разработки препаратов прямого противовирусного действия (ППД) необходимо понимать жизненный цикл HCV. Белки, кодируемые HCV, имеют решающее значение для репликации вируса и являются основными мишенями современных методов лечения HCV.
Краткая история вируса гепатита С и его терапии.
Открытие вируса гепатита В (HBV) в 1965 году и вируса гепатита А (HAV) в 1973 году привело к осознанию того, что эти патогены не являются причиной посттрансфузионного гепатита у некоторых пациентов. До открытия HCV в 1989 году пациентов с посттрансфузионным гепатитом при отсутствии HAV или HBV обозначали как имеющих гепатит ни А ни В.
Интерферон-альфа/ Гепатит ни А ни В лечили интерфероном-альфа с середины 1980-х годов до открытия HCV. ИФН-альфа стимулирует противовирусные и иммунологические механизмы, ингибируя репликацию вируса и элиминируя инфицированные клетки. В эпоху гепатита ни А ни В ИФН приводил к нормализации уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови у некоторых пациентов, что впоследствии было продемонстрировано как результат снижения РНК HCV в крови С начала 1990-х годов монотерапия ИФН была стандартом лечения хронической HCV-инфекции, приводя к низкому уровню устойчивого вирусологического ответа (УВО) в диапазоне 6–19% и была связана со значительными побочными эффектами, включая гриппоподобные симптомы и цитопению.
Рибавирин. Следующим значительным шагом вперед в лечении хронического гепатита С стало применение рибавирина, аналога гуанозинового нуклеозида, в 1998 году В раннем пилотном исследовании монотерапия рибавирином была связана со снижением уровня АЛТ, но не с уровнем вируса, что демонстрировало ограниченную эффективность у пациентов с HCV-инфекцией Однако в рандомизированных контролируемых исследованиях комбинация рибавирина и ИФН значительно увеличила частоту устойчивого вирусологического ответа (УВО) (31–43%) по сравнению с ИФН в монотерапии, главным образом за счет снижения частоты вирусного рецидива после прекращения лечения. Механизм действия рибавирина остается не полностью понятым, но есть данные, что RBV может индуцировать иммунный ответ и ингибировать инозинмонофосфатдегидрогеназу и репликацию HCV путем увеличения вирусного мутагенеза.
Пегилированный интерферон-альфа. Терапия HCV достигла еще одной вехи с добавлением полиэтиленгликоля к ИФН-альфа, создав пегилированный ИФН (Пег-ИФН) длительного действия. По сравнению со стандартным ИФН, Пег-ИФН обеспечивал стойкую противовирусную активность в течение 1 недели, что приводило к улучшению приверженности лечению с однократным еженедельным дозированием и более высоким показателям УВО. До 2015 года Пег-ИФН и рибавирин были основой лечения HCV. Однако этот режим был связан со значительными побочными эффектами, иногда ограничивающими лечение, и многие пациенты не подходили для лечения или предпочитали отложить лечение Пег-ИФН + рибавирином. Кроме того, показатели УВО для HCV генотипа 1 оставались относительно низкими, отчасти из-за гетерогенности ответов на IFN из-за полиморфизмов вблизи гена интерлейкина-28b.
Ингибиторы протеазы NS3/4A вируса гепатита С. Первые ППД были нацелены на протеазу NS3/4A HCV, предотвращая таким образом расщепление полипротеина и ингибируя репликацию вируса HCV. Монотерапия ингибиторами протеазы HCV первого поколения быстро приводила к селекции вариантов HCV, устойчивых к этим препаратам, что привело к исследованиям этих ППД в комбинации с Пег-ИФН / рибавирином. В 2011 году были одобрены первые ингибиторы протеазы NS3/4A – телапревир и боцепревир – для применения в комбинации с Пег-ИФН + рибавирином, что улучшило показатели УВО у пациентов с HCV генотипом 1 (УВО: 60–88%). Однако комбинированная терапия телапревиром или боцепревиром плюс Пег-ИФН/рибавирином плохо переносилась и имела более серьезные побочные эффекты, чем Пег-ИФН / рибавирин, включая тяжелую анемию (особенно при применении боцепревира) и тяжелую сыпь (при применении телапревира). Хотя эти препараты были полезны для некоторых пациентов, их профиль побочных эффектов ограничил общее влияние этих агентов первого поколения
В 2013 году симепревир (SIM) стал следующим ингибитором протеазы NS3/4A HCV, одобренным для применения в комбинации с Пег-ИФН/рибавирином. Однократный ежедневный режим дозирования и улучшенный профиль безопасности, включая отсутствие анемии и сыпи, сделали его более предпочтительным по сравнению с первыми двумя ингибиторами протеазы, хотя показатели УВО были схожими. Однако основным вкладом этого препарата в лечение HCV стало его незарегистрированное применение в комбинации с софосбувиром (SOF). В исследовании фазы 2 COSMOS комбинация SIM и перорального ингибитора полимеразы NS5B SOF достигла высоких показателей УВО при HCV генотипе 1 (>90%). На основании рекомендаций по лечению HCV Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) и Общества инфекционных болезней Америки (IDSA) в 2014 году комбинация SIM плюс SOF стала первым высокоэффективным безинтерфероновым режимом DAA, который в основном использовался у пациентов, которым интерферон был противопоказан
Софосбувир, нуклеотидный аналоговый ингибитор полимеразы NS5B вируса гепатита С действует как дефектный субстрат для РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B HCV, которая необходима для транскрипции РНК HCV. В клинических исследованиях SOF продемонстрировал мощную противовирусную активность против всех генотипов HCV с высоким барьером к вирусной резистентности и минимальными побочными эффектами. В 2013 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило SOF в комбинации с рибавирином для лечения HCV генотипов 2 и 3 и с Пег-ИФН / рибавирином для лечения HCV генотипа 1. Хотя высокие показатели УВО наблюдались при 12-недельном курсе SOF плюс Пег-ИФН / рибавирин (70–80%), SOF также заменил PEG-IFN/RBV в качестве основы терапии с ингибитором протеазы NS3/4A, SIM10. Как обсуждалось выше, SIM, также одобренный в конце 2013 года, позволил использовать незарегистрированную комбинацию SIM плюс SOF для лечения HCV генотипа 1.
Ингибиторы NS5A. Ингибиторы NS5A обладают противовирусной активностью, связываясь с белком NS5A, предотвращая репликацию РНК и сборку вирионов. В 2015 году FDA одобрило пангенотипический ингибитор NS5A даклатасвир для применения с SOF для лечения HCV генотипов 1 и 3. Эта комбинация представляла собой первый полностью пероральный, высокоэффективный режим ППД для пациентов с генотипом 3, включая пациентов с циррозом, с отличным профилем безопасности у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Ледипасвир (LED), обладающий противовирусной активностью против HCV генотипов 1 и 4, также был одобрен в 2015 году в качестве однократного ежедневного режима в одной таблетке, что привело к УВО более чем у 95% пациентов, получавших лечение в течение 12 недель. Аналогично, комбинация гразопревира, ингибитора протеазы NS3/4A, и элбасвира, ингибитора NS5A, была высокоэффективна для лечения пациентов с HCV генотипами 1 и 4. Эти высокие показатели УВО в сочетании с минимальными побочными эффектами привели к значительному увеличению темпов лечения HCV в США и других регионах, начиная с 2015 года.
Пангенотипические режимы прямого противовирусного действия и упрощенные руководства по лечению В 2016 и 2017 годах FDA одобрило два пангенотипических режима ППД с отличной безопасностью, переносимостью и эффективностью в различных популяциях пациентов, что ознаменовало начало эры упрощенного лечения HCV. Комбинация SOF + велпатасвир (VEL), пангенотипический ингибитор NS5A, была одобрена в 2016 году и принималась в виде одной таблетки один раз в день в течение 12 недель пациентами с HCV генотипами с 1 по 6. Комбинация пангенотипического ингибитора протеазы NS3/4A глекапревира (GLE) и ингибитора NS5A пибрентасвира (PIB) была одобрена в 2017 году и принималась в виде 3 таблеток один раз в день в течение 8 или 12 недель пациентами с HCV генотипами с 1 по 6. Оба режима, SOF/VEL и GLE/PIB, хорошо переносятся, приводя к УВО у большинства пролеченных пациентов (97–99%), включая пациентов с компенсированным циррозом. Доступность этих высокоэффективных и безопасных режимов ППД привела к тому, что экспертная группа AASLD/IDSA опубликовала упрощенные рекомендации по лечению HCV для ранее не леченных взрослых без цирроза, устранив необходимость определения генотипа HCV перед лечением и проведения лабораторных исследований во время лечения.
Особые подгруппы пациентов.
Благодаря режимам ППД большинство групп пациентов, которые считались “трудно поддающимися лечению” с помощью терапии на основе ИФН, достигли высоких показателей УВО, включая пациентов с компенсированным и декомпенсированным циррозом и пациентов с хронической болезнью почек.
Пациенты с декомпенсированным циррозом: Лечение HCV является приоритетным для пациентов с циррозом, поскольку УВО снижает частоту осложнений заболеваний печени, включая декомпенсацию и ГЦК, в этой популяции. Лечение HCV при декомпенсированном заболевании печени (класс В или С по Чайлд-Пью) осложняется невозможностью применения ингибиторов протеазы NS3/4A HCV, таких как GLE, из-за сниженного метаболизма в печени и повышенного риска повреждения печени. В исследовании ASTRAL-4 комбинация SOF/VEL хорошо переносилась пациентами с декомпенсированным циррозом, приводя к УВО в 78–100% случаев, причем более высокие показатели наблюдались у пациентов, получавших лечение с рибавирином. В исследованиях SOLAR-1 и SOLAR-2 117 пациентов с циррозом класса В или С по Чайлд-Пью получали SOF/LED плюс RBV, достигнув относительно высоких показателей УВО. На основании этих и других исследований профессиональные сообщества рекомендуют использовать SOF/LED или VEL плюс рибавирин для лечения пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. Несмотря на весь этот прогресс, поиск оптимального режима лечения для пациентов с декомпенсированным циррозом может по-прежнему представлять собой проблему, и некоторые эксперты рекомендуют отложить лечение HCV до трансплантации печени.
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточностил. Пациентов с хронической болезнью почек, особенно тех, кто нуждается в заместительной почечной терапии, не лечили рибавирином из-за риска тяжелой гемолитической анемии. Пациенты на гемодиализе являются кандидатами на лечение GLE/PIB, которое включает препараты, метаболизируемые печенью, или SOF/VEL, которые широко изучались в этой популяции. В клинических исследованиях оба режима были безопасны и эффективны, с показателями УВО, аналогичными другим группам пациентов (98%).
Нерешенные задачи.
В эру ППД замены, ассоциированные с резистентностью (RAS), и гепатоцеллюлярная карцинома (ГКЦ) во время или после лечения стали клиническими проблемами. Хотя УВО связан с улучшением выживаемости и снижением заболеваемости ГЦК, пациенты с циррозом до лечения остаются в группе риска развития ГЦК после достижения УВО.
Резистентные замены и неэффективность лечения. Вирусологический неответ на лечение ППД относительно редок (1–2%) при соблюдении рекомендованного курса лечения. Среди тех, кто не достигает УВО, обычно присутствуют RAS к ингибиторам NS5A, которые снижают восприимчивость к этому классу препаратов и сохраняются. Напротив, RAS к ингибитору NS5B (SOF) встречаются редко, что отражает высокий барьер к резистентности у этого препарата. Для пациентов, которые не отвечают на лечение первой линии, повторное лечение комбинацией из 3 DAA (SOF/VEL плюс ингибитор NS3/4A воксилапревир (VOX)) приводит к УВО у 96% пациентов, несмотря на наличие RAS. Таким образом, число пациентов, приверженных терапии, которые не достигают УВО после лечения первой линии и “спасительного” лечения SOF/VEL/VOX, крайне мало. Экспертные руководства рекомендуют лечить этих пациентов 24-недельным курсом SOF плюс GLE/PIB с рибавирином или без него, поскольку более длительная терапия и включение PIB могут повысить вероятность УВО.
Гепатоцеллюлярная карцинома. У пациентов с уже существующим циррозом УВО снижает, но не устраняет риск ГЦК. В недавнем исследовании УВО был связан с низким уровнем печеночной недостаточности и осложнений портальной гипертензии; ГЦК был наиболее частым печеночным осложнением после излечения от HCV. Однако УВО снижает риск ГЦК в среднесрочной и долгосрочной перспективе. Одно исследование оценило заболеваемость HCC в 1,45 случая на 100 человеко-лет наблюдения у пациентов с циррозом и УВО, причем риск был ниже у пациентов с мостовидным фиброзом (F3). Среди пациентов с циррозом заболеваемость ГЦК выше при пожилом возрасте, стойко повышенном уровне жесткости печени и альфа-фетопротеина (АФП), а также при продолжающемся употреблении алкоголя. Для пациентов с циррозом, достигших УВО, экспертные руководства рекомендуют наблюдение на предмет ГЦК с помощью ультразвукового исследования печени с определением АФП или без него для раннего выявления рака печени, когда пациент может быть кандидатом на радикальные методы лечения, такие как абляция/резекция опухоли или трансплантация печени.
Гепатит С как угроза общественному здравоохранению: необходимость глобальной элиминации. В 2020 году Харви Дж. Альтер, Майкл Хоутон и Чарльз М. Райс получили Нобелевскую премию за открытие HCV, которое “сделало возможными анализы крови и новые лекарства, спасшие миллионы жизней”. В 2016 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) поставила цель элиминировать HCV как угрозу общественному здравоохранению к 2030 году, с сокращением смертности, связанной с HCV, на 65% и снижением заболеваемости HCV на 90%. ВОЗ установила целевые показатели, необходимые для достижения элиминации: диагностика 90% людей с HCV и лечение 80% инфицированных, а также снижение вреда для снижения заболеваемости среди лиц с высоким риском, таких как потребители инъекционных наркотиков. Многие страны не успевают достичь элиминации HCV к 2030 году. Для реализации преимуществ ППД на популяционном уровне необходимы значительные инвестиции и масштабные программы скрининга и лечения. Упрощенные модели оказания помощи пациентам с HCV, доступ к недорогим ППД, и снижение стигмы, связанной с HCV, также являются важнейшими элементами программ элиминации.
Вакцина против гепатита С.
Несмотря на высокоэффективные методы лечения, элиминация HCV без эффективной вакцины будет сложной задачей. С момента открытия в 1989 году усилия по разработке эффективной вакцины против HCV не увенчались успехом. В то время как в течение 1 года после его появления в качестве глобального патогена были разработаны эффективные вакцины против SARS-CoV-2. Разработка вакцины против HCV осложняется несколькими факторами, включая значительную вирусную гетерогенность. HCV также способен ускользать от иммунного ответа хозяина. Тем не менее, спонтанное излечение наблюдается у 25–50% людей с острым гепатитом С, что дает надежду на то, что эффективная вакцина против HCV может быть создана при наличии достаточных ресурсов.
