Инфекционные факторы миокардита: комплексный обзор распространенных и редких патогенов (конспект статьи)

Конспект статьи “Инфекционные факторы миокардита: комплексный обзор распространенных и редких патогенов” (Yao Z. et al. Infectious factors in myocarditis: a comprehensive review of common and rare pathogens. The Egyptian Heart Journal 2024; 76:64).

Общая информация о миокардите.

Миокардит – это воспалительное заболевание сердца, представляющее собой серьезную угрозу для здоровья. Оно имеет разнообразный спектр клинических проявлений, от практически бессимптомных до обмороков, тахикардии, сердечной недостаточности, кардиогенного шока и даже смерти. Ежегодно во всем мире миокардит поражает примерно 22 из 100 000 человек. При стандартных вскрытиях он выявляется в 9% случаев. Среди случаев внезапной смерти у детей 16–21% были вызваны миокардитом. У молодых спортсменов до 7% фатальных исходов связаны с миокардитом.

Наиболее распространенная причина миокардита – инфекционные агенты. К ним относятся вирусы, прокариоты, паразиты и грибы. Вирусные инфекции обычно являются основной причиной миокардита. Однако и редкие оппортунистические патогены могут повреждать клетки сердечной мышцы у пациентов с иммунодефицитами, новообразованиями и после операций на сердце. Помимо инфекционных причин, миокардит может быть вызван не инфекционными факторами, такими как лекарства, токсины и реакции гиперчувствительности.

Точная диагностика этиологии инфекционного миокардита критически важна для эффективного лечения. Данная статья рассматривает исследования по распространенным и редким патогенам инфекционного миокардита, подчеркивая сложность его этиологии, с целью помочь клиницистам в постановке точного диагноза.

Диагностика и клиническое течение.

Для диагностики миокардита обычно используются эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) и сердечная магнитно-резонансная томография (СМРТ).

• ЭМБ является золотым стандартом диагностики миокардита, позволяя установить «доказанный» диагноз. Эта процедура может выявить гистологические и иммунологические признаки миокардита, такие как инфильтраты мононуклеарных клеток, гигантских многоядерных клеток, эозинофилов и других клеточных инфильтратов, сопровождающиеся потерей миоцитов.
• СМРТ предоставляет возможность рассмотреть «подтвержденный» миокардит, предлагая бесценную диагностическую информацию.

Острое течение миокардита может быть смертельным за короткий период времени. Длительный хронический миокардит часто приводит к дилатационной кардиомиопатии (ДКМ). По оценкам, от 9% до 16% пациентов с миокардитом впоследствии развивают ДКМ. ДКМ характеризуется увеличением сердца, расширением желудочковых камер и систолической дисфункцией. При отсутствии эффективного лечения ДКМ считается конечной стадией заболевания, и страдающим часто требуется трансплантация сердца.

До выявления причин, клиническое лечение миокардита обычно является поддерживающим. Однако рутинная поддерживающая терапия сама по себе может не привести к благоприятному прогнозу без эффективного воздействия на причины.

Возбудители инфекционного миокардита.

Повреждение миокардиальных клеток и инфильтрация воспалительных клеток могут быть вызваны различными инфекционными агентами.

Нормальные миокардиальные клетки могут быть повреждены в результате инфильтрации воспалительных клеток, вызванной:

• Вирусами:
  • Энтеровирусы
  • Респираторные вирусы
  • Герпесвирусы
  • Ретровирусы
  • Вирусы гепатита
  • Арбовирусы
  • Парвовирус B19
• Прокариотами:
  • Бактерии
  • Микоплазма
  • Риккетсии
  • Хламидии
  • Спирохеты
• Паразитами:
  • Trypanosoma cruzi
  • Toxoplasma gondii
  • Plasmodium
  • Entamoeba histolytica
  • Гельминты
• Грибами:
  • Candida
  • Aspergillus
  • Cryptococcus neoformans
  • Histoplasma capsulata
  • Mucorales

Вирусный миокардит.

Патологический процесс вирусного миокардита делится на три фазы:

1. Острая фаза: вызвана вирусной инвазией и репликацией. В эту фазу в сердце мигрируют врожденные иммунные клетки (дендритные клетки, естественные киллеры, макрофаги) для ограничения вирусной репликации до развития адаптивного иммунного ответа.
2. Подострая фаза: характеризуется инфильтрацией воспалительных клеток.
3. Хроническая фаза: определяется ремоделированием сердца, если патологический процесс не был эффективно купирован, и присутствует постоянный низкий уровень воспалительного ответа.

Патогенез вирусного миокардита включает прямое повреждение вирусной инфекцией и последующее повреждение, вызванное иммунным ответом организма. Вирусы проникают в кардиомиоциты через специфические рецепторы, что приводит к метаболическим нарушениям и гибели клеток. Чрезмерный и продолжительный иммунный ответ способствует развитию миокардита и прогрессированию ДКМ. После вирусной инфекции также могут быть активированы аутоиммунные реакции, когда сердечные антигены перекрестно реагируют с вирусными антигенами, вызывая повреждение кардиомиоцитов аутоантителами и аутореактивными иммунными клетками.

Энтеровирусы.

Около четверти случаев вирусного миокардита приходятся на энтеровирусы. Хотя энтеровирусы преимущественно обитают в желудочно-кишечном тракте, их основные заболевания часто проявляются вне этой области. Вирусные протеазы энтеровирусов способствуют развитию заболевания путем целевого расщепления белков клеток-хозяев.

• Вирусы Коксаки: наиболее распространенные энтеровирусы, вызывающие миокардит. Вирус Коксаки B3 (CVB3) является преобладающим серотипом для вирусного миокардита. Он проникает в клетки, связываясь с рецептором коксаки вируса-аденовируса (CAR) и фактором ускорения распада (decay-accelerating factor), затем интернализируется.
  • Механизмы повреждения CVB3:
    • Неструктурная протеаза 2A разрушает эукариотический фактор инициации 4G (eIF4G) и полиаденилирующие белки (PABP), нарушая синтез белка, метаболизм клеток-хозяев и вызывая апоптоз кардиомиоцитов.
    • Протеаза 3C расщепляет не только вирусные полипротеины, но и сигнальные белки клеток-хозяев, такие как митохондриальный антивирусный сигнальный белок (MAVS) и индуцирующий интерферон-бета домен рецептора Toll/IL-1 (TRIF), подавляя выработку интерферона и апоптотические сигналы.
    • Взаимодействие с miRNAs: определенные miRNAs (например, miR-141, miR-10a, miR-20b, miR-203, miR-126) играют критическую роль в вирусном патогенезе, регулируя экспрессию вирусных генов или ответ организма на вирусную инвазию, способствуя репликации вируса или, наоборот, подавляя ее.
    • Аутофагия: CVB3 увеличивает количество аутофагосом в клетке-хозяине и препятствует их слиянию с лизосомами, способствуя собственному выживанию.
    • Убиквитин-протеасомная система (UPS): CVB3 стимулирует UPS клетки-хозяина для усиления репликации.
    • Инфламмасомы: CVB3 активирует инфламмасомы, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов через сигнальный путь IL-1, вызывая повреждение миокарда.
  • Последствия: острая инфекция CVB3 вызывает интенсивный миокардит, тогда как хроническая инфекция способствует развитию ДКМ. В редких случаях миокардит, вызванный CVB3, может развиться в ДКМ с острым началом.
• Человеческий пареховирус (HPEV): преимущественно поражает детей до 1 года. Может вызывать легкие пищеварительные и респираторные симптомы, а также вирусный менингит. Исследования показали, что HPEV может вызывать миокардит у детей и подростков, а также у взрослых.
• Реовирус: безоболочечный РНК-вирус, поражающий центральную нервную систему, печень и сердце. Может напрямую вызывать цитопатические эффекты на первичных кардиомиоцитах, приводя к их гибели. Есть данные, что реовирус является индуктором острого миокардита у людей.

Респираторные вирусы.

Респираторные вирусы проникают в организм через дыхательные пути, размножаются в слизистой оболочке и вызывают локализованную инфекцию дыхательных путей или повреждение тканей вне дыхательных путей.

• Новый коронавирус (SARS-CoV-2/COVID-19): основное клиническое проявление – повреждение легких, но 20–30% госпитализированных пациентов с COVID-19 имеют симптомы сердечно-сосудистых нарушений, связанные с плохими клиническими исходами. Может вызывать острый миокардит, подтверждаемый СМРТ. SARS-CoV-2 связывается с рецептором ACE2, который экспрессируется в кардиомиоцитах. Ген SARS-CoV-2 был обнаружен в сердечной ткани пациентов с COVID-19, с патологическими изменениями некроза кардиомиоцитов и инфильтрации моноцитов. Существуют случаи фульминантного миокардита, вызванного SARS-CoV-2, что предполагает прямое инфицирование и повреждение миокарда.
• Аденовирусы (Adv): вызывают инфекции верхних дыхательных путей и пневмонию, а также связаны с миокардитом. ПЦР-обнаружение Adv было положительным в 23% образцов пациентов с миокардитом и в 12% образцов пациентов с ДКМ. Аденовирусы могут реплицироваться в сердечной ткани, вызывая CD3+ Т-клеточную инфильтрацию и чрезмерный ответ ИФН-γ. Персистирующая Adv-инфекция связана с прогрессирующим нарушением сердечной функции и ремоделированием сердца.
• Вирусы гриппа (вирус гриппа А): обычно вызывают острые респираторные инфекции, но также могут приводить к застойной сердечной недостаточности и миокардиту. До 4,9% госпитализированных во время пандемии гриппа развивали сердечные осложнения. Могут инфицировать кардиомиоциты и клетки Пуркинье, вызывая их повреждение и аномальную электрофизиологическую активность.
• Респираторно-синцитиальный вирус (RSV): распространенная причина инфекций нижних дыхательных путей у младенцев и детей младшего возраста. Хотя внелегочные симптомы RSV редки, продемонстрировано, что может развиться острый миокардит.
• Вирус кори: вызывает острую респираторную инфекцию с лихорадкой, кашлем и сыпью, но может привести к серьезным осложнениям, включая пневмонию и миокардит. В Китае до 42,7% инфицированных корью имели симптомы миокардита, чаще дети до 12 лет.

4.3. Герпесвирусы.

• Вирус герпеса человека (HHV): лимфоцитотропный вирус, который инфицирует эндотелиальные клетки и кардиомиоциты. Его нуклеиновая кислота может быть интегрирована в хромосомы человека и передаваться вертикально. HHV-6 и HHV-7 описаны как инициаторы миокардита. HHV-6 является повсеместно распространенным герпесвирусом, связанным с миокардитом, преимущественно инфицирующим CD4+ Т-клетки. У иммунокомпрометированных лиц HHV-6 может реактивироваться, приводя к энцефалиту, интерстициальной пневмонии и миокардиту. Геном HHV-6B был обнаружен в 95% случаев HHV-6 миокардита.
• Цитомегаловирус человека (HCMV): вызывает пожизненные латентные инфекции у 50–90% населения мира. У иммунокомпетентных лиц обычно бессимптомна, но может часто реактивироваться. В 3% образцов пациентов с миокардитом обнаружен HCMV. Хотя HCMV связан с редкими случаями острого миокардита у взрослых, он может быть угрожающим жизни состоянием.
• Вирус Эпштейна–Барр (EBV): у большинства детей инфекция протекает бессимптомно или с легкими симптомами. У подростков и взрослых часто приводит к самоограничивающемуся инфекционному мононуклеозу. EBV связан с развитием назофарингеального рака и неходжкинских лимфом. При поражении сердечно-сосудистой системы могут развиваться миокардит, аневризма коронарной артерии и легочная гипертензия.

Ретровирусы.

• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ): до двух третей вскрытий нелеченных пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита выявляли сопутствующий миокардит. ВИЧ может повреждать кардиомиоциты, что приводит к локализованному высвобождению цитокинов и инфильтрации воспалительными клетками. Обнаружение вирусных частиц ВИЧ в вакуолях инфицированных кардиомиоцитов и нуклеиновых кислот в миокардиальной ткани свидетельствует о прямом проникновении ВИЧ в кардиомиоциты.

Вирусы гепатита.

• Вирус гепатита C (HCV): в основном поражает печень, но также может способствовать интерстициальному заболеванию легких, миокардиту, ДКМ и другим внепеченочным проявлениям. Ген HCV был обнаружен при ЭМБ у некоторых пациентов с миокардитом и ДКМ. Во время острой инфекции HCV повреждает кардиомиоциты, что может привести к миокардиту и прогрессированию до ДКМ.

Арбовирусы.

• Вирус Зика (ZV): передается в основном через укусы комаров, способен вызывать серьезные неврологические повреждения, сердечную недостаточность и аритмии. Внутриутробное воздействие ZV может привести к врожденным порокам сердца (ВПС) у младенцев. ZV может инфицировать кардиомиоциты и вызывать сердечную дисфункцию.

Другие вирусы

• Парвовирус B19 (PB19): ДНК-вирус, распространяющийся через дыхательные пути, ЖКТ, кровь и вертикально, в основном поражает клетки-предшественники эритроцитов. Хотя PB19 часто обнаруживается у пациентов с миокардитом, его также находят в образцах не миокардитических пациентов. Источник нуклеиновой кислоты PB19 обсуждается, и требуется дальнейшее исследование его клинической значимости для миокардита.

Прокариотический миокардит (бактерии).

Бактерии не являются частыми возбудителями инфекционного миокардита. Случаи бактериального миокардита обычно выявляются посмертно. Миокардиальные абсцессы наблюдаются при тяжелом сепсисе или бактериемии. Бактерии могут проникать в миокард напрямую из эндокарда или путем диссеминации из гнойных очагов в других тканях. Прямое вторжение или секреция токсинов могут повредить миокардиальные клетки, вызывая воспаление сердца и аномальную функцию. Патологически бактериальный миокардит характеризуется формированием мультифокальных микроабсцессов, чаще всего в левом желудочке.

Грамположительные бактерии.

• Staphylococcus aureus: обычно считается основной причиной бактериального миокардита. Миокардит, вызванный S. aureus, часто является результатом инфекции в других тканях или у иммунокомпрометированных пациентов. Простой S. aureus миокардит встречается редко.
• Streptococcus pneumoniae: главный возбудитель внебольничной пневмонии. Может вызывать повреждение сердца, проникая в кровь, связываясь с эндотелиальными клетками и поражая кардиомиоциты. Образует микроочаги в сердце, нарушая электрофизиологию и сократительную функцию. S. pneumoniae, попавший в кардиомиоциты, образует биопленки, устойчивые к антибиотикам, и секретирует пневмолизин для подавления иммунного ответа хозяина. Инвазивный миокардит, вызванный S. pneumoniae, не является частым заболеванием.
• Clostridium difficile: строго анаэробная бактерия, образующая высокоустойчивые споры. Миокардит, вызванный C. difficile, патологически характеризуется воспалением с преобладанием нейтрофильной инфильтрации. Инфекция C. difficile в миокарде крайне редка, но обычно имеет летальный исход.
• Listeria monocytogenes: внутриклеточный паразитический патоген. Проникает через ЖКТ, реплицируется в эпителиальных клетках, распространяется через портальную систему в печень, а также через лимфатические узлы в кровь, инфицируя другие органы. Может поражать сердечную ткань, вызывая эндокардит, перикардит и миокардит.

Грамотрицательные бактерии

• Campylobacter jejuni: одна из самых частых кишечных инфекций в развитых странах. Может вызывать внекишечные осложнения, включая миокардит, с симптомом боли в груди, вторичной к диарее. Патологические изменения включают некроз миокардиальных клеток и воспаление с преимущественно лимфоцитарной инфильтрацией.
• Legionella pneumophila: помимо легких, может быть выделена из сердца, мозга и селезенки при аутопсии. Поражение сердца является наиболее распространенным внелегочным проявлением. Миокардит при инфекции L.pneumophila встречается редко, но обычно протекает тяжело.
• Brucella: распространяется через контакт с зараженными животными или их продуктами, может поражать все органы и системы. Поражение сердечно-сосудистой системы встречается до 2% случаев, чаще эндокардит, но также могут быть миокардит и перикардит. Бруцеллезный миокардит обычно чувствителен к антибиотикам.
• Neisseria meningitidis: возбудитель менингококковой бактериемии. Миокардит является нечастым осложнением. Однако в серии аутопсий детей, умерших от N.meningitidis, частота миокардита составляла от 27% до 57%.
• Gonococcus (Neisseria gonorrhoeae): диссеминированные гонококковые инфекции относительно редки. До 1940-х годов гонококковый эндокардит составлял 11–26% всех случаев бактериального эндокардита, миокардит был крайне редким. С появлением антибиотиков частота сердечных осложнений снизилась, но может снова появиться при ВИЧ-инфекции.
• Salmonella: может вызывать различные заболевания, включая брюшной тиф и диарею. Редкий возбудитель миокардита. Salmonella typhi и Salmonella paratyphi являются основными патогенами в зарегистрированных случаях. Нетифозный сальмонеллезный миокардит чаще встречается у молодых мужчин западных стран и имеет плохой исход.

Другие прокариоты:

• Mycoplasma pneumoniae: вызывает первичную атипичную пневмонию и другие респираторные заболевания. До четверти инфекций M. pneumoniae могут развивать внелегочные симптомы. Сердечные осложнения чаще встречаются у взрослых, чем у детей. Симптомы варьируются от бессимптомных до сильной боли в груди. Хорошо поддается лечению макролидами, своевременная диагностика и лечение имеют хороший исход.
• Rickettsia: передается людям через укусы членистоногих, вызывает лихорадку, головную боль и сыпь. Микроангиит является характерным патологическим изменением. Миокардит является необычным осложнением и часто проявляется при острых инфекциях.
• Chlamydia pneumoniae: широко распространенный патоген у людей. Частицы C.pneumoniae часто обнаруживаются в атеросклеротических бляшках и связаны с атеросклерозом. Также есть корреляция с аневризмами брюшной аорты и клапанными заболеваниями. Миокардит, эндокардит и перикардит могут наблюдаться у пациентов с инфекцией C.pneumoniae.
• Спирохеты (Borrelia burgdorferi – болезнь Лайма): нарушение сердечной функции часто проявляется атриовентрикулярной блокадой. При наличии мигрирующей эритемы и аномальной сердечной функции у пациентов с историей поездок в эндемичные районы или укусов клещей следует подозревать миокардит Лайма. Симптомы миокардита, вызванного болезнью Лайма, как правило, легкие, транзиторные и часто самокупирующиеся. При раннем распознавании и лечении прогноз часто благоприятен.

Паразитарный миокардит:

Простейшие:

• Trypanosoma cruzi: в Центральной и Южной Америке является основным возбудителем миокардита. Вызывает болезнь Шагаса. Острые инфекции с явными признаками миокардита встречаются редко, но хронические инфекции часто приводят к кардиомиопатии, желудочно-кишечным расстройствам и другим поражениям органов. Примерно 20–30% хронических инфекций могут развивать кардиомиопатию с симптомами аритмии, систолической дисфункции и сердечной недостаточности. Миокардит, вызванный T.cruzi, характеризуется очаговым воспалением, лизисом кардиомиоцитов, некрозом и прогрессирующим фиброзом сердца, преимущественно в верхушечных и базальных отделах задней и нижней стенок. Воспалительные инфильтраты состоят из нейтрофилов и макрофагов, позже добавляются лимфоциты и эозинофилы.
• Toxoplasma gondii: распространена в тропических и субтропических районах с плохими санитарными условиями. У иммунокомпетентных лиц часто бессимптомна. Но у иммунокомпрометированных лиц T. gondii может поражать мозг, сердце и легкие. Миокардит, вызванный T. gondii, чаще встречается у пациентов со СПИДом.
• Plasmodium: малярия является одной из наиболее распространенных паразитарных болезней в тропиках. Plasmodium falciparum и Plasmodium intertrigo ответственны за большинство случаев сердечных осложнений. Метаанализ выявил 7% распространенность сердечно-сосудистых осложнений среди взрослых пациентов с симптоматической малярией, причем миокардит и острые коронарные синдромы были наиболее распространены.
• Entamoeba histolytica: вызывает амебиаз, эндемичный в тропических развивающихся странах. После малярии и шистосомоза амебиаз является третьей по частоте причиной смертности, вызванной паразитами. Внекишечный амебиаз в основном поражает печень. Амебный перикардит является относительно редким, но потенциально серьезным осложнением абсцессов печени. Миокардит, вызванный E. histolytica, встречается значительно реже.

Гельминты.

Гельминтные инфекции становятся менее распространенными с улучшением общественного здравоохранения. Гельминты могут повреждать сердце в виде яиц, личинок или взрослых особей, приводя к различным сердечным патологиям. Например, личинки Taenia solium, Trichinella spiralis и Echinococcus granulosus могут проникать в сердце через кровообращение или лимфатическую систему. Миокардит, вызванный гельминтами, обычно характеризуется эозинофильной инфильтрацией.

Грибковый миокардит.

Грибковые инфекции обычно встречаются у лиц с тяжелым иммунодефицитом, например, при интенсивной кортикостероидной терапии, при новообразованиях или СПИДе. Грибковый миокардит возникает при диссеминированных грибковых инфекциях, которые часто обнаруживаются только посмертно.

• Candida: является частью резидентной оральной и кожной флоры. Самый распространенный патоген грибкового миокардита. Частота миокардита составляет от 10% до 60% у пациентов с диссеминированной Candida. Миокардит, вызванный Candida, может проявляться в виде белых узелковых очагов в миокардиальной ткани, при микроскопии которых видны некротические кардиомиоциты и инфильтрирующие воспалительные клетки с псевдогифами и овальными тельцами.
• Aspergillus: инвазивный аспергиллез встречается у иммунокомпрометированных или послеоперационных кардиологических пациентов. Aspergillus, проникающий в легочные сосуды, может инфицировать эндокард, а затем проникать и повреждать миокард. Микроскопия показывает букеты или разветвленный мицелий. Посевы крови обычно отрицательны у пациентов с аспергиллезным миокардитом, который часто сопровождается высокой смертностью.
• Cryptococcus neoformans: оппортунистический патоген, частота выявления которого увеличивается с ростом числа пациентов со СПИДом. Сочетание C. neoformans миокардита у пациентов со СПИДом часто сопровождается плохими клиническими исходами. Исследования на животных показали, что C. neoformans может вызывать очаговый некроз миокарда с воспалительным процессом, сопровождающимся инфильтрацией лимфоцитов и макрофагов.
• Histoplasma capsulata: вдыхание спор H.capsulatum, присутствующих в почве, может привести к легкому легочному поражению. У иммунокомпрометированных пациентов H. capsulatum может поражать множество органов, вызывая перикардит и эндокардит. Миокардит, вызванный H.capsulatum, остается крайне редким.
• Mucorales (мукормикоз): более эндемичен в развивающихся странах, преимущественно у лиц с нарушенным иммунитетом. Составляет 3–13% грибковых инфекций при аутопсиях. Грибок, попадая в кровоток, образует тромбы, что может привести к некрозу тканей. Наиболее часто поражаются пазухи, легкие и кожа. Диссеминированный мукормикоз может поражать эндокард и миокард. Диагностика мукормикоза остается сложной из-за отсутствия специфических сывороточных биомаркеров и низкой положительности посевов, с крайне негативными последствиями.

Выводы.

Инфекционный миокардит обусловлен, по всей видимости, сочетанием повреждения миокардиальных клеток, вызванного патогенами, и реакций иммунной системы хозяина. Несмотря на значительный риск для общественного здравоохранения, многие аспекты причинных факторов патогенов и механизмов хозяина остаются неразгаданными. Раннее распознавание и определение этиологии имеют решающее значение для прогноза пациента. Своевременные и эффективные вмешательства необходимы для предотвращения неблагоприятных клинических исходов. Клиницистам следует быть осведомленными о редких патогенах, связанных с миокардитом, для постановки точного диагноза.