Инфекционные заболевания при трансплантации — реальные проблемы на практике (обзор сессии ESCMID Global 2026)

Обзор сессии ESCMID Global 2026 “Инфекционные заболевания при трансплантации — реальные проблемы на практике” (EW172 – Transplant infectious diseases real-world challenges through the eyes).

Доклад 1: Понимание и применение клеточного иммунитета (CMI) при инфекционных заболеваниях в трансплантологии.

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представила Карла Вели (Carla Wely) из Базельского университета (Базель, Швейцария). Её выступление было посвящено глубокому анализу роли Т-клеточного ответа у иммунокомпрометированных пациентов, сравнению существующих методов диагностики клеточного иммунитета (CMI — cell-mediated immunity) и практическому внедрению этих тестов для персонализации профилактики и лечения цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции.

1. Актуальность: Патогенетический парадокс и влияние иммуносупрессии.

В трансплантологии под оценкой клеточного иммунитета понимают прежде всего количественный и качественный анализ патоген-специфических Т-лимфоцитов, в противовес классическому гуморальному (антительному) ответу. Ведение трансплантированных пациентов представляет собой постоянный поиск баланса, где Т-клеточный ответ играет ключевую, но двойственную роль:

• При аллогенной ТГСК: слишком сильный CMI донорских клеток приводит к тяжелой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ / GVHD); в то же время слишком слабый CMI лишает пациента эффекта «трансплантат против лейкоза» (Graft-versus-Leukemia) и предрасполагает к жизнеугрожающим инфекциям.
• При ТСО: избыточный CMI реципиента вызывает острое или хроническое отторжение трансплантата; недостаточный CMI ведет к оппортунистическим инфекциям.

При развитии инфекции классической первой рекомендацией является снижение интенсивности иммуносупрессии. Влияние различных классов препаратов на ЦМВ-специфические Т-клетки подробно изучено в исследовании Krueer et al. (2024, Transplant International), где оценивались такие параметры Т-клеток, как прямая направленность, активация, пролиферация и продукция цитокинов:

• Ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус) и микофенолата мофетил (ММФ): преимущественно подавляют фазу пролиферации Т-клеток.
• Ингибиторы кальциневрина (ИКН, такие как такролимус): оказывают гораздо более широкое и глубокое блокирующее действие на Т-лимфоциты.
• Глюкокортикостероиды (преднизолон): обладают максимально разрушительным и неизбирательным супрессивным эффектом.
• Трехкомпонентная терапия (ИКН + ММФ + преднизолон): вызывает критическое, тотальное подавление Т-клеточного звена иммунитета.

Важное клиническое правило: Любое изменение схемы или дозировки иммуносупрессивной терапии, произошедшее после забора крови на CMI, делает текущий результат теста недействительным, так как функциональность Т-клеток меняется динамически.

2. Роль серологического статуса и типа трансплантации.

Возможность формирования полноценного Т-клеточного ответа к ЦМВ фундаментально зависит от исходного серологического статуса донора (D) и реципиента (R), а также от характера трансплантации:

А. Трансплантация солидных органов (ТСО):

1. Статус D-/R-: Пациент и донор не инфицированы. Т-клеточный ответ к ЦМВ после трансплантации отсутствует, мониторинг не имеет смысла.
2. Статус D+/R-: Наивный реципиент получает инфицированный орган. На фоне мощной противовирусной профилактики первичный Т-клеточный ответ заблокирован и не формируется. Мониторинг CMI в группе D+/R- не имеет клинического значения и не может использоваться для сокращения профилактики.
3. Статус R+: Реципиент исходно инфицирован и имеет Т-клетки памяти. После трансплантации и индукции их количество падает, но затем восстанавливается. Это идеальная группа для мониторинга CMI с целью определения момента безопасного прекращения профилактики.

Б. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК):

В этой группе оценивается преимущественно CMI донора.

• При трансплантации материала от ЦМВ-положительного донора (D+) без предварительного Т-клеточного истощения (non-T-cell depleted graft) зрелые Т-лимфоциты памяти попадают к реципиенту, быстро расширяются и могут обеспечивать раннюю защиту.
• В остальных случаях (включая Т-клеточное истощение) иммунная система должна реконституироваться «с нуля»: от стволовых клеток через тимус к наивным Т-клеткам с последующим праймингом вирусом. Только после этого формируется собственный CMI.

3. Методология и сравнение доступных тестов оценки CMI.

Все существующие тесты основаны на едином принципе: выделение Т-лимфоцитов пациента (из цельной крови или PBMC), их стимуляция in vitro специфическими ЦМВ-антигенами (лизат вируса или пулы HLA-неограниченных пептидов) и последующее измерение уровня выработки интерферона-гамма (IFN-γ). Обязательным компонентом является положительный контроль (митоген): при выраженной лимфопении он будет отрицательным, что указывает на ложноотрицательный (неопределенный / indeterminate) результат самого теста.

Таблица: Сравнительная характеристика методов тестирования ЦМВ-CMI

Метод	Коммерческие тесты	Принцип измерения	Преимущества	Недостатки
ELISA (ИФА)	QuantiFERON-CMV	Количественное определение общего объема секретированного IFN-γ в супернатанте цельной крови.	• Простота выполнения для лаборантов; • Стандартизированные коммерческие cut-offs.	• Часто дает неопределенные (indeterminate) результаты на фоне ранней лимфопении.
ELISPOT	T-TRACK CMV, T-SPOT.CMV	Подсчет количества индивидуальных Т-клеток, секретирующих IFN-γ (формирование «пятен» на подложке).	• Высокая чувствительность; • Более робастные (устойчивые к лимфопении) результаты.	• Высокая трудоемкость; • Требует специализированного оборудования и обученного персонала.
Внутриклеточное окрашивание (ICS)	Нет (только in-house / исследовательские протоколы)	Блокирование секреции цитокинов внутри клетки с последующим мечением флуорофорами и анализом на проточном цитометре.	• Позволяет оценить полифункциональность клеток (выработку нескольких цитокинов); • Точно дифференцирует ответ CD4+ и CD8+ Т-клеток.	• Требует наличия лаборатории проточной цитометрии и высокой квалификации персонала.

4. Применение в клинической практике: Солидные органы (ТСО).

Согласно международным клиническим рекомендациям (совещание экспертов летом 2024 г.), применение тестов оценки ЦМВ-CMI имеет следующие позиции:

• Рекомендовано: Для определения предтрансплантационного иммунного статуса и индивидуализации длительности первичной профилактики у реципиентов почек со статусом R+.
• Не рекомендовано: Рутинный мониторинг CMI у пациентов со статусом D+/R- для любого типа органов.
• Опционально (стоит рассмотреть): Оценка необходимости проведения вторичной профилактики при низких или отрицательных значениях CMI в конце лечения активной ЦМВ-инфекции.

Ключевые клинические исследования в ТСО:

1. Испанское исследование (160 реципиентов почек D+/R+): рандомизация на превентивную терапию или профилактику валганцикловиром на основе предтрансплантационного CMI.
   • Результат: Тестирование на 15-й день после операции значимо превосходило предтрансплантационный тест по своей предсказательной способности.
   • Статистика: Отрицательное прогностическое значение (NPV) положительного теста на 15-й день (гарантия того, что у пациента не возникнет ЦМВ-болезнь) составило 100% в группе профилактики и 95% в группе превентивного ведения.
   • Ограничение: Данные закономерности были верны только для пациентов, не получавших антитимоцитарный глобулин (АТГ / ATG) для индукции.
2. РКИ TIMOVAL (Испания, реципиенты почек R+ с индукцией АТГ): Включались пациенты с положительным предтрансплантационным CMI. В группе вмешательства профилактика прекращалась досрочно, если тест CMI становился положительным на 4, 6 или 8 неделе.
   • Результат: Досрочно прекратить прием валганцикловира удалось у 60% пациентов. Это привело к значительному снижению частоты нейтропений (токсического эффекта препарата) без увеличения частоты клинически значимой ЦМВ-инфекции или болезни к 1 году наблюдения.
3. Швейцарское РКИ (Manuel de Leon): Аналогичный дизайн с прекращением профилактики при положительном CMI на 1-м месяце. Подтверждено сокращение длительности профилактики и схожая частота ЦМВ к 1 году. В группе пациентов D+/R- тест CMI не показал клинической полезности (ранняя отмена профилактики была невозможна, так как Т-клеточный ответ не формировался).
4. РКИ у реципиентов легких R+ (Испания): Сравнение стандартной схемы (6 месяцев профилактики) и CMI-направляемой схемы (отмена при положительном CMI, но возобновление профилактики при его повторном падении в интервале 3–12 месяцев).
   • Результат: Общая длительность приема препаратов в группе Cми-контроля была короче, частота нейтропении снизилась, однако ЦМВ-инфекция в группе вмешательства развивалась значимо раньше, что существенно усложнило ведение пациентов из-за схемы «включения-выключения» терапии.

5. Применение в клинической практике: Гемопоэтические стволовые клетки (ТГСК)

Рекомендации экспертов (2024 г.) классифицируют применение CMI при ТГСК как опциональное, поскольку крупные рандомизированные контролируемые исследования в этой группе пока отсутствуют. Тем не менее, выделяют три перспективных направления применения:

1. Определение длительности первичной профилактики летермовиром.
2. Принятие решения об отказе от терапии при низкоуровневой виремии ЦМВ (допущение спонтанного клиренса при положительном CMI).
3. Оценка необходимости вторичной профилактики.

Ключевые клинические исследования в ТГСК:

• Пост-хок анализ РКИ летермовира (100 против 200 дней профилактики): Тестирование CMI проводилось в точках окончания профилактики (100 или 200 день). Положительный тест ассоциировался с меньшей частотой ЦМВ к 1 году, однако авторы сделали вывод об ограниченной прогностической ценности изолированного теста CMI для изменения тактики лечения конкретного пациента.
• Исследование клиники Рочестера (Red Hut): Оценка CMI на 100-й день после ТГСК у реципиентов R+, получавших летермовир.
  • Результат: Положительный Cми ассоциировался с низким риском позднего ЦМВ. Однако NPV составило 88%: у 12% пациентов развился клинически значимый ЦМВ, несмотря на положительный тест CMI на 100-й день.
  • Причинно-следственный анализ: Из этих 10 пациентов у 9 человек после проведения теста CMI возникла острая РТПХ, потребовавшая резкого увеличения доз системных глюкокортикостероидов, что полностью девалидировало результаты предыдущего теста. Авторы рекомендуют интегрировать результаты CMI со шкалами клинического риска.
• Ретроспективное когортное исследование из Китая: Оценка индивидуализированного назначения летермовира на основе ежемесячного мониторинга CMI (на 2, 3, 4 и 5 месяцах после ТГСК) в сравнении с историческим контролем (стандартные 100 дней терапии). Схема CMI-направляемой терапии позволила значимо снизить общую частоту позднего клинически значимого ЦМВ, продемонстрировав наибольшую эффективность у пациентов из групп высокого клинического риска.

6. Главные нерешенные проблемы внедрения CMI в реальную практику

Спикер выделила несколько критических барьеров для рутинного применения метода:

1. Отсутствие универсального «идеального» теста: Необходим метод, сочетающий технологическую простоту ELISA и высокую устойчивость к лимфопении, характерную для ELISPOT.
2. Неприменимость в группе наивысшего риска: Тесты абсолютно бесполезны у пациентов ТСО со статусом D+/R- на ранних этапах, так как на фоне профилактики Т-клеточный ответ у них физиологически отсутствует.
3. Динамическая нестабильность результатов: Любое клиническое событие, требующее усиления иммуносупрессии (лечение отторжения трансплантата или РТПХ), мгновенно аннулирует прогностическую ценность ранее выполненного теста.
4. Отсутствие данных по экономической эффективности: Требуются масштабные исследования, доказывающие, что затраты на регулярное тестирование CMI окупаются за счет сокращения использования дорогостоящих антивирусных препаратов и снижения частоты госпитализаций по поводу нейтропений.

Доклад 2: Осложнения со стороны центральной нервной системы у реципиентов CAR-T-клеточной терапии

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представила доктор Марджери Батиста (Marjgerie Batista) из Онкологического центра А.С. Камарго (A.C. Camargo Cancer Center, Сан-Паулу, Бразилия). Выступление посвящено одной из самых сложных и опасных междисциплинарных проблем в современной онкогематологии — токсичности и неврологическим осложнениям (как иммуноопосредованным, так и инфекционным) у пациентов, получающих терапию Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T).

Актуальность и классификация осложнений ЦНС.

Терапия CAR-T-клетками совершила революцию в лечении исторически резистентных лимфопролиферативных заболеваний. На сегодняшний день одобрено около 6 коммерческих продуктов, ключевыми из которых являются аксикабтаген цилолейсел (axi-cel) для лечения рецидивирующих лимфом и цилтакабтаген аутолейсел (cilta-cel) для терапии множественной миеломы.

Однако высокая эффективность этих живых лекарств сопряжена с уникальным спектром тяжелых токсических эффектов, затрагивающих центральную нервную систему. Доктор Батиста предложила разделять все неврологические осложнения у реципиентов CAR-T на две большие группы:

1. Неинфекционные (иммуноопосредованные) токсичности, вызванные системным воспалением или перекрестной реактивностью CAR-T-клеток.
2. Инфекционные поражения ЦНС, развивающиеся на фоне глубокой иммуносупрессии, вызванной как предшествующим лечением, так и терапией острой токсичности CAR-T-клеток.

Синдромы нейротоксичности клеточной терапии (Неинфекционные осложнения).

Спикер представила временную шкалу и патофизиологическое описание трех основных синдромов нейротоксичности, которые развиваются параллельно пику экспансии CAR-T-клеток в организме (обычно через 1–2 недели после инфузии):

1. Синдром нейротоксичности, связанный с опухолевым воспалением (TION — Tumor Inflammation-Associated Neurotoxicity / TN).

• Патофизиология: Развивается в результате направленной активности («on-tumor, on-target») CAR-T-клеток против очагов опухоли, расположенных непосредственно в структурах ЦНС. Это приводит к выраженному локальному воспалению и перифокальному отеку мозга.
• Клиническая картина: Проявляется резким ухудшением существовавшей ранее очаговой симптоматики, развитием обструктивной гидроцефалии, признаками поражения спинного мозга, параличом черепно-мозговых нервов и дислокацией (вклинением) головного мозга.
• Классификация:
  • Тип 1: Протекает преимущественно с синдромом выраженной внутричерепной гипертензии.
  • Тип 2: Характеризуется локализованным воспалением с нейрональной дисфункцией без критического повышения давления.
• Лечение: Высокие дозы системных кортикостероидов. При тяжелом течении типа 1 может потребоваться экстренная лучевая терапия или установка наружного вентрикулярного дренажа (EVD).

2. Синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS).

• Эпидемиология: Развивается у 70–80% пациентов в реальной клинической практике (несколько реже при использовании анти-BCMA-продуктов).
• Патофизиология: Практически всегда развивается на фоне или непосредственно после синдрома выброса цитокинов (СВЦ / CRS). Системный выброс провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-15) приводит к повреждению эндотелия и нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера. Проникая в ЦНС, цитокины вызывают диффузное нейровоспаление и дисфункцию нейронов, регистрируемую на ЭЭГ.
• Клиническая картина: Энцефалопатия, угнетение сознания, моторные и фокальные дефициты, афазия, судорожный синдром и отек мозга.
• Диагностика: Ежедневный мониторинг по шкале ICE (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy score).
• Ранний маркер: Первым признаком надвигающегося ICANS часто является нарушение почерка (дисграфия или выраженная микрография).
• Лечение: Кортикостероиды (дексаметазон) и антагонисты рецепторов цитокинов (тоцилизумаб для блокирования IL-6, анакинра для блокирования IL-1).

3. Поздние двигательные и когнитивные нарушения (MNET — Movement and Neurocognitive Treatment-Emergent Adverse Events)

• Эпидемиология: Регистрируются у до 4% пациентов, преимущественно при терапии множественной миеломы анти-BCMA CAR-T-продуктами.
• Патофизиология: «On-target, off-tumor» эффект — перекрестная атака CAR-T-клеток на клетки базальных ганглиев, экспрессирующие мишень.
• Сроки развития: Позднее начало — от 1 до 8 месяцев после инфузии.
• Факторы риска: Возраст старше 70 лет, высокая опухолевая нагрузка, тяжелый CRS (класс ≥3) или ICANS любой степени в анамнезе, высокий пик экспансии клеток и лимфоцитоз > 3000 клеток/мкл.
• Клиническая картина: Постуральная нестабильность, когнитивное замедление, снижение эмоционального аффекта, выраженная брадикинезия и тремор (клинически напоминает болезнь Паркинсона).
• Лечение: Кортикостероиды, анакинра, в некоторых случаях — химиотерапия (циклофосфамид, цитарабин). Однако у большинства пациентов неврологический дефицит носит стойкий характер из-за дегенерации базальных ганглиев.

Клинический случай 1: Перекрытие TION и ICANS (из практики спикера).

• Пациент: Мужчина, 21 год, с рефрактерным В-линейным острым лимфобластным лейкозом (B-ALL).
• Терапия: Проведена инфузия анти-CD19 CAR-T-клеток.
• Динамика: На 3-й день развился CRS 2-й степени (получил 3 введения тоцилизумаба). На 4-й день появились сильнейшая головная боль, светобоязнь и левосторонний паралич лицевого нерва.
• Обследование:
  • МРТ головного мозга: Выраженное контрастное усиление в области ската (clivus), объясняющее паралич лицевого нерва.
  • Люмбальная пункция: Ликвор ацеллюлярный, давление в пределах нормы, все ПЦР-тесты на инфекции отрицательные.
  • Ликворная цитометрия: Выявлено около 10% клональных опухолевых CD10+ В-клеток (инфильтрация опухолью).
  • Тест на почерк: Выраженное развитие микрографии.
• Диагноз: Перекрытие синдрома TION (воспаление в зоне опухолевой инфильтрации ската) и классического ICANS.
• Лечение: Терапия дексаметазоном и анакинрой привела к полному разрешению неврологического дефицита. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

Инфекционные поражения ЦНС после CAR-T-терапии.

Доктор Батиста представила результаты метаанализа литературы и собственного опыта, разделив инфекции ЦНС по срокам возникновения:

1. Ранние инфекции (первые 30 дней после инфузии)

Развиваются на фоне пика действия CAR-T-клеток и применения высоких доз иммуносупрессоров для лечения CRS/ICANS.

• Доминирующий патоген: Вирус герпеса 6-й типа (HHV-6 / ВГЧ-6).
• Клинический профиль: В литературе описаны случаи тяжелых лимбических энцефалитов и миелитов, вызванных HHV-6, у пациентов после терапии анти-CD19 CAR-T. Все случаи сопровождались тяжелым CRS (≥2 степени) и ICANS (≥3 степени).
• Прогноз: Крайне неблагоприятный, летальность превышает 50%, несмотря на специфическую противовирусную терапию (ганцикловир/фоскарнет).
• Патогенетическая гипотеза: Манипуляция и ex vivo экспансия Т-клеток (особенно при разработке аллогенных продуктов) могут сами по себе служить триггером для реактивации HHV-6, обладающего высоким тропизмом к Т-лимфоцитам.
• Диагностическая ловушка (ciHHV-6): Наличие хромосомно-интегрированного вируса HHV-6 у пациента или донора может симулировать активную инфекцию (ложноположительные сверхвысокие уровни ДНК в крови и тканях, не снижающиеся на фоне терапии). При подозрении на ciHHV-6 рекомендуется проводить дифференциальную диагностику методом ПЦР в волосяных фолликулах или ногтевых пластинах.

2. Поздние инфекции (после 30 дней и до 14 месяцев после инфузии).

Развиваются на фоне затяжной цитопении и медленного восстановления клеточного иммунитета.

• Спектр патогенов: Носит более разнообразный характер: цитомегаловирус (ЦМВ), токсоплазмоз (Toxoplasma gondii), вирус прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (JCV), полиомавирус BK и микобактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis).
• Особенности: МРТ-картина крайне полиморфна, но всегда сопровождается накоплением контраста. При этом CRS и ICANS у таких пациентов, как правило, отсутствуют. Летальность также остается крайне высокой (~50%).

Пример поздней вирусной инфекции: Случай энцефалита, вызванного вирусом BK, у 69-летнего мужчины после терапии axi-cel. Пациент получил кумулятивную дозу дексаметазона >400 мг для лечения тяжелого ICANS 4-й степени. На 20-й день развились атаксия и дезориентация. Диагноз подтвержден ПЦР ликвора на BK-вирус. Успешно пролечен еженедельным введением цидофовира (3 дозы) с полной элиминацией вируса.

Клинический случай 2: Генерализованный туберкулез (менингит и милиарный ТБ).

• Пациент: Мужчина, 22 года, с рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомой (DLBCL).
• Анамнез: Предтрансплантационный тест IGRA (QuantiFERON) на туберкулез был отрицательным. Пациент отрицал туберкулез в анамнезе, но сообщал о контакте с больным ТБ в прошлом.
• Терапия: Проведена инфузия axi-cel в июле 2024 года. На 2-й день купирован CRS 2-й степени дексаметазоном, на 14-й день пациент выписан.
• Клинический прорыв: На 103-й день  поступил в экстренное отделение с высокой лихорадкой, спутанностью сознания и судорогами.
• Обследование:
  • МРТ головного мозга: Выраженное накопление контраста и картина множественных микроабсцессов.
  • Ликвор: Цитоз 5 клеток/мкл (79% лимфоцитов), белок повышен до 170 мг/дл, глюкоза критически снижена.
  • Микробиология ликвора: Тест GeneXpert MTB/RIF и последующий посев мокроты/ликвора дали положительный результат на Mycobacterium tuberculosis (чувствительный штамм).
• Прогрессирование: На 107-й день на КТ легких выявлена картина тотального милиарного обсеменения. В бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) обнаружены как M. tuberculosis (GeneXpert), так и галактоманнан (сопутствующий аспергиллез легких).
• Исход: Пациенту была начата стандартная противотуберкулезная терапия (HRZE) и терапия дексаметазоном, однако он скончался на фоне тяжелого осложнения — массивного желудочно-кишечного кровотечения.

Выводы спикера.

• Любой пациент после CAR-T-терапии, у которого развиваются неврологические симптомы, не укладывающиеся в классическую картину ICANS или не отвечающие на стандартную терапию стероидами, должен немедленно обследоваться на предмет инфекций ЦНС.
• Внедрение новых CAR-T-продуктов требует разработки встроенных предохранительных механизмов, таких как «кнопки самоуничтожения» клеток или специфические рецепторы, позволяющие селективно уничтожить CAR-T-клетки с помощью моноклональных антител (например, ритуксимаба) при неконтролируемой токсичности.

Доклад 3: Рациональная эмпирическая терапия у лихорадящих иммунокомпрометированных пациентов. Сколько достаточно?

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представил Юрий фон Бирвиль Блит (Yuri von Birville Blit) — гематолог в процессе обучения и докторант из Университетского госпиталя Лёвена (KU Leuven, Бельгия). Выступление посвящено сложнейшим вопросам оптимизации стартовой антибиотикотерапии, продолжительности лечения и роли комбинации препаратов у тяжелых онкогематологических больных и реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в условиях глобального роста антибиотикорезистентности.

1. Актуальность: Патогенетический и иммунологический профиль пациентов.

Реципиенты алло-ТГСК представляют собой категорию пациентов с экстремальным уровнем иммуносупрессии, обусловленным множеством факторов: возраст, коморбидность, рефрактерное течение основного заболевания, режим кондиционирования, а также профилактика и терапия реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ / GVHD). Восстановление адаптивного иммунитета после алло-ТГСК занимает длительное время.

Основное внимание в докладе сфокусировано на фазе до приживления трансплантата (pre-engraftment phase), для которой характерна глубокая нейтропения. В этот период пациенты уязвимы к широкому спектру грамположительных, грамотрицательных и оппортунистических патогенов. Однако именно грамотрицательные инфекции ассоциированы с наибольшей заболеваемостью и летальностью, являясь ведущей причиной ранней неассоциированной с рецидивом смерти (non-relapse mortality) после алло-ТГСК.

Факторы риска и эпидемиология:

• Рост резистентности: Во всем мире, и в Европе в частности, стремительно растет распространенность карбапенем-резистентных грамотрицательных возбудителей (CRO). Наблюдается выраженная географическая ось «север — юг» с максимальной концентрацией резистентности в южных европейских странах. Инфицирование CRO связано с резким увеличением смертности и увеличением продолжительности госпитализации онкогематологических больных.
• Частота фебрильной нейтропении: Среди пациентов с острыми лейкозами, получающих индукционную химиотерапию, частота развития фебрильной нейтропении (согласно критериям ECIL) превышает 80%.
• Диагностический пробел: Несмотря на современные диагностические возможности, лишь у 50% пациентов удается клинически или микробиологически документировать очаг инфекции. У остальных 50% состояние классифицируется как лихорадка неясного генеза (fever of unknown origin — ЛНГ).

2. Клиническая дилемма: «Антибиотический парадокс».

Спикер поднял принципиальный клинический вопрос: нужно ли стремиться к максимально широкому спектру эмпирической терапии на старте лихорадки? Ответ на этот вопрос амбивалентен («и да, и нет») из-за феномена, известного как антибиотический парадокс:

• С одной стороны (аргумент ЗА широкую терапию): Задержка адекватного начала антибиотикотерапии при инфекциях кровотока у реципиентов алло-ТГСК драматически увеличивает внутрибольничную летальность. Назначение неадекватной стартовой терапии при инфицировании продуцентами БЛРС (ESBL) или карбапенемазами (KPC) ассоциировано со значительным снижением выживаемости. Основная цель — предотвратить сепсис, септический шок, перевод в ОРИТ и смерть.
• С другой стороны (аргумент ПРОТИВ широкой терапии): Применение антибиотиков сверхширокого спектра, особенно обладающих высокой антианаэробной активностью (например, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы), приводит к глубокому повреждению кишечного микробиома. Уничтожение анаэробных популяций кишечника ассоциировано со значительным повышением частоты развития тяжелой РТПХ, смертности от РТПХ и общей летальности. Доказано, что снижение биоразнообразия микробиоты кишечника является независимым фактором сокращения общей выживаемости пациентов после алло-ТГСК.

Клинический вывод: Эмпирическую терапию фебрильной нейтропении необходимо начинать незамедлительно, однако спектр препаратов должен быть максимально узким, а продолжительность терапии — строго ограниченной, чтобы сберечь микробиом.

3. Значение колонизации резистентными патогенами.

Доказано, что предварительная колонизация пациента полирезистентными грамотрицательными бактериями (MDRO) является важнейшим фактором риска развития последующей бактериемии, вызванной тем же штаммом.

• Это правило подтверждено для карбапенем-резистентных энтеробактерий (CRE), карбапенем-резистентной Klebsiella pneumoniae и мультирезистентной Pseudomonas aeruginosa у пациентов онкогематологического профиля и реципиентов ТГСК.
• Caveat: Не все случаи бактериемии MDRO происходят у пациентов с ранее задокументированной колонизацией. Традиционно колонизация оценивается культуральными методами, однако в практику активно внедряются молекулярно-генетические методы (ПЦР), способные быстро выявлять гены резистентности в ректальных мазках.

4. Роль комбинированной терапии: Нужны ли аминогликозиды и гликопептиды?

А. Добавление аминогликозидов.

Систематические обзоры и метаанализы прошлых лет не выявили преимуществ в снижении общей смертности при добавлении аминогликозидов к бета-лактамам у пациентов с нейтропенией, отметив лишь существенный рост нефротоксичности. Однако спикер подчеркнул важные методологические ограничения этих метаанализов:

• Они включали устаревшие бета-лактамы и токсичные схемы дозирования аминогликозидов.
• Выборка была гетерогенной (включала пациентов с солидными опухолями и низким риском).
• Анализ не фокусировался на тяжелых подгруппах (пациенты с пневмонией или септическим шоком).

Альтернативные клинические данные свидетельствуют об обратном:

1. При бактериемии, вызванной Pseudomonas aeruginosa с легочным фокусом (пневмонией), у гематологических больных адекватная комбинированная терапия (бета-лактам + аминогликозид) обеспечивает достоверно более высокую выживаемость по сравнению с адекватной монотерапией.
2. При грамотрицательных инфекциях кровотока у пациентов с нейтропенией и развитием септического шока добавление амикацина к бета-лактамным антибиотикам ассоциировано со статистически значимым снижением 7-дневной и тенденцией к снижению 30-дневной общей летальности.

Б. Эмпирическое добавление гликопептидов (грамположительный фокус).

Метаанализы рандомизированных контролируемых исследований не подтвердили целесообразности рутинного эмпирического добавления гликопептидов (ванкомицина, тейкопланина) к стартовой схеме при фебрильной нейтропении, в том числе при ее персистировании. Это не влияло на выживаемость, но увеличивало токсичность.

• Исключения (показания для эмпирического старта гликопептидов): Клиническое подозрение на катетер-ассоциированную инфекцию, тяжелый мукозит (особенно 3–4 степени), верифицированная инфекция кожи и мягких тканей или развитие септического шока.

5. Ведение пациентов с персистирующей лихорадкой неясного генеза (ЛНГ).

Продолжительность антибиотикотерапии:

• Исторический/Американский подход (IDSA): Рекомендует продолжать эмпирическую антибиотикотерапию вплоть до полного восстановления числа нейтрофилов.
• Современный/Европейский подход (ECIL): Допускает безопасное прекращение антибиотикотерапии через 72 часа у стабильных пациентов без верифицированного очага инфекции, если они остаются афебрильными в течение 48 часов, независимо от восстановления уровня нейтрофилов. При персистирующей лихорадке без установленного источника отмена антибиотиков также возможна, если полностью исключен бактериальный фокус.

Диагностический алгоритм при персистировании лихорадки на 3-4 день:

Персистирующая фебрильная нейтропения — крайне гетерогенный синдром. Вероятность выявления бактериального возбудителя при повторных посевах крови после 3-го дня лихорадки крайне мала, но если новая бактериемия все же выявляется, она ассоциирована с резким ростом 30-дневной смертности.

Спикер настаивает на выполнении срочного КТ органов грудной клетки на 3-й день персистирующей лихорадки. При обнаружении очагов (подозрение на инвазивный микоз легких) показано немедленное проведение бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) с оценкой на галактоманнан и ПЦР.

Причины персистирующей лихорадки:

1. Инфекционные: Оппортунистические грибковые инфекции (инвазивный аспергиллез, мукормикоз), реактивация вирусов (ЦМВ, ВГЧ-6), токсоплазмоз.
2. Неинфекционные: Синдром восстановления синусоидального русла, РТПХ, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ / HLH), лекарственная лихорадка, реакция на трансфузии, синдром выброса цитокинов (СВЦ).

Доказательная база по сокращению сроков терапии при ЛНГ: Большинство РКИ демонстрируют безопасность ранней отмены антибиотиков при ЛНГ без увеличения летальности. Однако недавнее голландское РКИ показало рост нежелательных явлений и инфекционной смертности в группе ультракороткого курса карбапенемов у наиболее тяжелых больных с персистирующей глубокой нейтропенией. В связи с этим в Бельгии запущено многоцентровое РКИ SAFE, оценивающее короткие и длинные курсы антибиотиков при ЛНГ; набор пациентов завершен в феврале 2026 года, результаты находятся на стадии анализа.

6. Клинические алгоритмы эмпирической терапии (предложенные спикером).

Алгоритм 1: Стабильный пациент после алло-ТГСК в регионе с низкой резистентностью (без предшествующей колонизации MDRO).

– Карбапенем-сберегающий режим: цефтазидим или цефепим в монотерапии (избегать пиперациллин/тазобактама для защиты анаэробов)

– Через 72 ч

                – пациента афебрилен – ОТМЕНА антибиотиков

                – лихорадка персистирует (пациент стабилен): эскалация не показана. Провести КТ ОГК, выполнить посевы. Если очаг не найден – отмена антибиотиков.

Алгоритм 2: Стабильный пациент в регионе с высокой резистентностью (или с колонизацией CRE/MDR)

• Высокая распространенность CRO в клинике (без индивидуальной колонизации): Эмпирический старт с карбапенемов (меропенем) в монотерапии. Далее — аналогично Алгоритму 1.
• Задокументированная колонизация чувствительным к карбапенемам штаммом: Эмпирический старт с меропенема.
• Задокументированная колонизация карбапенем-резистентным штаммом (CRO): Эмпирический старт с одного из новых антибиотиков (цефтазидим/авибактам, цефтолозан/тазобактам, меропенем/ваборбактам и др.) в соответствии с механизмом резистентности колонизирующего штамма по рекомендациям ECIL.

Алгоритм 3: Нестабильный пациент (сепсис, септический шок)

• Препараты выбора: Меропенем или новые бета-лактамы/ингибиторы (в зависимости от эпидемиологии).
• Обязательное добавление: Амикацин (однократно, в дозе 1 г или до 30 мг/кг) для быстрого синергичного бактерицидного эффекта.
• Добавление гликопептидов (ванкомицин): Только при подозрении на катетерную инфекцию, тяжелый мукозит или инфекцию кожи.

7. Немедикаментозные факторы контроля инфекций

Спикер представил результаты важного РКИ, оценивавшего эффективность нейтропенической диеты (строгое ограничение термически необработанных продуктов) в сравнении с либерализованной диетой у гематологических больных.

• Исследование было досрочно остановлено по соображениям безопасности промежуточным анализом, который зафиксировал достоверно более высокую частоту тяжелых инфекций в группе либерализованной диеты. Таким образом, соблюдение строгой нейтропенической диеты остается важнейшим элементом ведения больных.

8. Сессия вопросов и ответов (Q&A)

1. О ведении лихорадящих больных при известной колонизации и отрицательных посевах крови:
   • Вопрос: Как долго лечить больного с лихорадкой, колонизированного CRE, если посевы крови через 3 дня отрицательные, а пациент стабилен?
   • Ответ (Ю. Блит): Если КТ грудной клетки и все микробиологические тесты отрицательны, а пациент клинически стабилен — антибиотики (включая новые дорогие препараты) следует полностью отменить, несмотря на сохраняющуюся лихорадку и глубокую нейтропению. Не нужно бесконечно менять и эскалировать терапию у стабильного больного.
2. О тактике при тяжелом мукозите:
   • Вопрос: Готовы ли вы отменить антибиотики у лихорадящего пациента без верифицированного очага, если у него есть тяжелый мукозит 3–4 степени?
   • Ответ (Ю. Блит): Нет, в случае тяжелого язвенного мукозита барьерная функция ЖКТ полностью разрушена, и это расценивается как клинически документированный очаг инфекции. В этой ситуации антибиотики отменять нельзя, более того, может потребоваться расширение спектра на грамположительную флору.
3. О дозировании аминогликозидов у нестабильных пациентов:
   • Вопрос: Какую схему и дозу амикацина вы используете при септическом шоке у пациентов с нейтропенией?
   • Ответ: Мы используем режим введения полной дозы раз в сутки (once-daily dosing) для минимизации нефротоксичности. Обычно применяется фиксированная доза 1 грамм или весозависимая доза (до 30 мг/кг). При этом часто ограничиваются одной единственной дозой на старте, оценивая клинический ответ и функцию почек на следующий день.
4. О длительности учета статуса колонизации MDRO:
   • Вопрос: Если у пациента в анамнезе был положительный ректальный мазок на MDRO, а текущий мазок отрицательный, когда можно безопасно отказаться от эмпирического перекрытия этого патогена при новой лихорадке?
   • Ответ (Профессор Натан Бевер): Наш анализ базы данных показал, что даже один или два отрицательных мазка не гарантируют элиминацию возбудителя. Вероятность повторного обнаружения штамма остается крайне высокой. Мы рекомендуем считать пациента колонизированным и перекрывать этот спектр эмпирически в течение минимум 6–12 месяцев после последнего положительного результата.

Доклад 4: Диагностический менеджмент (diagnostic stewardship) и вызовы в практике ведения реципиентов трансплантатов.

ФИО спикера и контекст выступления: Доклад представил доктор Анкит Мал (Ankit Mal) из Госпиталя AIG (AIG Hospitals, Индия). Выступление было посвящено концепции диагностического менеджмента (diagnostic stewardship) в трансплантологии, критическому анализу новых молекулярных технологий (мультиплексная ПЦР, метагеномное секвенирование mNGS), а также дилеммам интерпретации результатов тестов в реальной клинической практике.

1. Определение и концептуальные основы диагностического менеджмента.

Доктор Мал отметил, что диагностический менеджмент — это не просто сокращение расходов или отмена анализов. Спикер представил следующее определение:

Диагностический менеджмент — это модификация процессов заказа, выполнения и сообщения результатов диагностических тестов с целью повышения точности диагностики, оптимизации лечения и улучшения исходов для пациентов.

Концепция базируется на глубоком понимании клинической медицины, патофизиологии и учете реальных ограничений (доступность тестов, финансовая нагрузка на пациента). Диагностический менеджмент неразрывно связан с лабораторным менеджментом (laboratory stewardship).

Основные инструменты лабораторного менеджмента:

1. Алгоритмы рефлекторного тестирования (reflex testing): например, автоматический запуск панели идентификации патогенов и генов резистентности (BCID2) при получении положительного флакона гемокультуры.
2. Стандартизация пороговых значений результатов: перевод качественных результатов в количественные (копии/мл, МЕ/мл) для оценки динамики.
3. Оптимизация времени выполнения (turnaround time): сокращение интервала от забора материала до выдачи результата.
4. Интерпретационные комментарии лаборатории: предоставление клиницисту расшифровок по механизмам резистентности (БЛРС, AmpC, карбапенемазы).

При этом клиницист является как отправной, так и конечной точкой процесса, поскольку именно он решает, когда и какой тест заказать, и как интерпретировать полученный результат.

2. Почему реципиенты трансплантатов представляют особую сложность?

Классические подходы, основанные на сборе анамнеза и физикальном осмотре, у иммунокомпрометированных пациентов имеют серьезные ограничения:

• Бланирование (стёртость) симптомов: Из-за супрессии иммунной системы лихорадка и классические маркеры воспаления часто выражены слабо или отсутствуют.
• Множественные патологии: У одного пациента могут одновременно протекать инфекция и реакция отторжения трансплантата, либо сочетанная инфекция несколькими патогенами.
• Дилемма «когда остановиться»: При получении одного положительного результата клиницисту трудно решить, завершать ли диагностический поиск или продолжать искать другие скрытые патогены.

Значение временной шкалы трансплантации: Каждому этапу после трансплантации соответствует свой спектр наиболее вероятных возбудителей. Знание этих закономерностей позволяет избегать ненужного тестирования.

• Клинический пример: Проведение скрининга на реактивацию латентного туберкулеза (ТБ) у реципиента солидного органа (ТСО), поступившего с пневмонией в первый месяц после операции, нерационально, так как ТБ-реактивация не развивается в столь ранние сроки. Такой тест лишь увеличивает стоимость лечения без клинической пользы.

3. Ограничения классических методов и потенциал новых технологий

А. Проблема чувствительности традиционных методов:

При использовании стандартных культуральных методов (посевы крови и других сред) частота выявления возбудителей остается низкой. Около 40–70% инфекций остаются микробиологически недокументированными. Это вынуждает врачей длительно применять эмпирическую терапию широкого спектра, что ведет к токсичности, селекции резистентности и дисбиозу микробиома. Средний уровень выявления патогенов по всем стандартным тестам в различных образцах колеблется в пределах 30–40%.

Б. Мультиплексные ПЦР-панели (multiplex PCR panels):

• Преимущества: Высокая скорость (минуты/часы вместо дней), высокая чувствительность.
• Ограничения: Ограничены строго фиксированным списком патогенов (патогены, не входящие в панель, не будут обнаружены). Например, стандартная панель для инфекций кровотока BCID2 не выявляет такие важные для стационаров патогены, как Burkholderia или Stenotrophomonas maltophilia. Респираторные панели не выявляют Aspergillus или M. tuberculosis, если это специально не оговорено.
• Главная ловушка: «Выявление не равно инфекции» (detection ≠ infection). Высока вероятность детекции непатогенных колонизаторов или комменсалов (особенно в респираторных и ЖКТ панелях), что ведет к избыточному назначению препаратов.

В. Метагеномное секвенирование следующего поколения (mNGS):

• Преимущества: Метод является патоген-агностическим (способен выявить абсолютно любую ДНК/РНК без предварительного выбора мишени). Высокая чувствительность, неинвазивность, возможность выявления ко-инфекций.
• Ограничения: Чрезвычайно высокая стоимость, длительное время выполнения в ряде центров. Выявление сопутствующей флоры часто усложняет, а не упрощает принятие решений.

4. Сложные клинические кейсы и разбор дилемм интерпретации

Кейс 1: Использование mNGS при атипичной пневмонии (добавление хаоса)

• Пациент: 47 лет, реципиент почки и поджелудочной железы (8 месяцев после трансплантации).
• Симптомы: Лихорадка, потеря веса, ночная потливость.
• Обследование: КТ легких показала очаговую инфильтрацию и зоны консолидации. Результаты мультиплексной ПЦР бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и рутинных посевов были отрицательными.
• Результаты mNGS из БАЛ: В топ-10 идентифицированных патогенов вошли:
  1. Mycobacterium abscesses.
  2. Mycobacterium avium complex (MAC).
  3. Salmonella enterica.
  4. Pseudomonas aeruginosa.
  5. Klebsiella pneumoniae.
• Клиническая дилемма спикера: Что из этого списка является истинным возбудителем, а что — контаминацией или колонизацией? Как объяснить присутствие Salmonella enterica в легочном аспирате? Лечить ли пациента на основании относительного обилия прочтений или на основании известной вирулентности патогена? Тест mNGS был назначен легко, но его результаты создали огромную диагностическую неопределенность.

Кейс 2: Успешное mNGS при туберкулезе (и новые вопросы).

• Пациент: Реципиент трансплантата с кашлем и мокротой.
• Обследование: Тест GeneXpert на ТБ в мокроте дал положительный, но крайне низкий (следовой) результат. При таком уровне сигнала невозможно определить наличие резистентности к рифампицину.
• Результат mNGS: Позволил быстро выявить маркеры устойчивости к изониазиду (INH), что помогло скорректировать схему (переход на респираторные фторхинолоны).
• Новая проблема: Параллельно mNGS обнаружило мутацию устойчивости к бедаквилину. Данный препарат пациенту не требовался, но появление этой информации создало новые нерешенные вопросы для консилиума.

Кейс 3: Опасность “минимизации” тестов.

• Пациент: Реципиент почки, поступил с лихорадкой, одышкой (сатурация 88% на атмосферном воздухе).
• Обследование: КТ-картина соответствовала пневмоцистной пневмонии (PCP). В целях экономии средств пациента и избежания инвазивного БАЛ, врачи решили ограничиться ПЦР мазка из ротоглотки на PCP.
• Терапия: ПЦР мазка подтвердила PCP, начато лечение ко-тримоксазолом. Пациент жаловался на легкую тошноту, которую сочли побочным эффектом препарата и проигнорировали.
• Осложнение: Через неделю началась неукротимая рвота. Эндоскопия выявила множественные язвы верхних отделов ЖКТ. Биопсия подтвердила наличие ЦМВ-инфекции с высокой вирусной нагрузкой (log 8 копий).
• Вывод спикера: Попытка избежать инвазивного БАЛ привела к гиподиагностике сопутствующего ЦМВ-пневмонита, который манифестировал поражением ЖКТ.

5. Практические рекомендации консенсуса по применению продвинутых тестов.

На основе данных согласительной конференции по продвинутой диагностике у реципиентов солидных органов (SOT) спикер представил обобщенные рекомендации:

Категория тестов	Область применения	Рекомендация консенсуса
Панели для крови (BCID2)	Пациенты с подтвержденной бактериемией / фунгемией.	Рекомендовано. Напрямую влияет на скорость подбора адекватной терапии и деэскалацию.
Респираторные ПЦР-панели	Пациенты с симптомами поражения дыхательных путей.	Ограниченное применение. Только при высокой предтестовой вероятности. Высокий риск детекции колонизаторов.
ЖКТ ПЦР-панели	Острая диарея у реципиентов.	С осторожностью. Риск ложноположительного выявления транзиторной флоры.
mNGS	Тяжелые пациенты с неясным диагнозом при неэффективности стандартного поиска.	Не определено. Требуется строгое сопоставление результатов с клинической картиной и культурой.

6. Четыре главных вопроса перед назначением любого теста

Для внедрения принципов диагностического менеджмента в ежедневную практику доктор Анкит Мал предложил клиницистам каждый раз перед заполнением бланка направления отвечать на 4 вопроса:

1. Изменит ли результат этого теста мою тактику ведения пациента?
2. Использую ли я правильные метрики для оценки результата?
3. Валидирован ли этот тест для данной клинической ситуации?
4. Какова моя предтестовая вероятность наличия этой патологии у пациента?

Сессия вопросов и ответов (Q&A)

• О роли респираторных вирусных панелей:
  • Вопрос (Профессор Ро Шимали): Вы упомянули, что респираторные панели не должны выполняться рефлекторно. Но если у пациента диагностирована пневмония или симптомы поражения верхних дыхательных путей, выполняете ли вы их рутинно?
  • Ответ (А. Мал): Да, в случае явных клинических симптомов мы выполняем RVP. Обнаружение респираторно-синцитиального вируса (RSV) или гриппа требует совершенно иной тактики, чем обнаружение риновируса. Однако в условиях нашей клиники в Индии мы всегда должны учитывать финансовый фактор: эти тесты дороги и часто оплачиваются пациентами из собственного кармана. Иногда мы просим лабораторию сохранить (заморозить) образец БАЛ, ждем результатов стандартных бактериальных посевов 1–2 дня, и только при их отрицательном результате запускаем дорогую ПЦР-панель.