Лихорадка и воспаление неизвестного генеза в 21 веке (конспект статьи)

Конспект статьи «Лихорадка и воспаление неизвестного генеза в 21 веке» (Antoniadou  С. et al. Fever and inflammation of unknown origin in the 21st century. European Journal of Internal Medicine 2025;142:106443).

Введение. Лихорадка неясного генеза (ЛНГ, FUO) и воспаление неясного генеза (ВНГ, IUO) остаются одними из самых сложных и трудных клинических синдромов во внутренней медицине. Врачи-интернисты, благодаря своей широкой компетентности во всем спектре заболеваний взрослых, выступают в роли ключевых специалистов при диагностической оценке ЛНГ и ВНГ, организуя структурированные и методичные диагностические процессы. Такой тщательный подход необходим для того, чтобы избежать ненужных анализов или методов лечения, а также для сужения круга дифференциальной диагностики.

Диагностика ЛНГ базируется на наборе клинических и параклинических критериев, которые существенно эволюционировали за последнее столетие. В 1961 году Р. Петерсдорф (R. Petersdorf) и П. Бисон (P. Beeson) опубликовали проспективное исследование, включавшее 100 случаев ЛНГ в Йельском университете. Критерии отбора включали заболевание продолжительностью более 3 недель, лихорадку выше 101°F (или 38,3°C), зафиксированную неоднократно, и неопределенный диагноз после одной недели обследования в стационаре. Это были первые критерии для диагностики ЛНГ. С тех пор диагностические критерии менялись, чтобы соответствовать технологическому прогрессу в медицине и обеспечивать более качественную помощь пациентам.

В 2009 году Вандершуэрен (Vanderschueren) и соавторы предприняли попытку охватить пациентов, страдающих затяжными воспалительными синдромами, но не отвечающих формальным критериям ЛНГ. Они определили ВНГ (IUO) как длительное и сложное для понимания воспаление с температурой ниже 38,3°C, повышенными воспалительными маркерами и неопределенным диагнозом. Было установлено, что ВНГ и ЛНГ имеют схожую диагностическую результативность и общий спектр причинных факторов, в связи с чем авторы предложили распространить диагностический алгоритм, применяемый при ЛНГ, и на пациентов, соответствующих критериям ВНГ.

На сегодняшний день новейшие рекомендации по ведению ЛНГ и ВНГ основаны на консенсусе, достигнутом методом Дельфи. Согласно этим критериям, ЛНГ теперь определяется как лихорадка продолжительностью ≥3 недель (с температурой ≥38,3°C, зафиксированной в ≥3 случаях) без какого-либо достаточного объяснения, несмотря на проведение полного и адекватного комплекса диагностических тестов у иммунокомпетентного пациента.

Термины «нозокомиальная», «нейтропеническая» и «ВИЧ-ассоциированная» ЛНГ в настоящее время считаются устаревшими и не рассматриваются в данном обзоре, поскольку их причины существенно отличаются от причин у иммунокомпетентных пациентов с «классической ЛНГ» (которая в дальнейшем тексте обозначается просто как «ЛНГ»).

Этиология и эпидемиология ЛНГ.

Общие эпидемиологические данные и классификация. Согласно последним исследованиям, на долю ЛНГ приходится до 3% всех госпитализаций. Причины ЛНГ часто представляют собой распространенные заболевания, протекающие с нетипичными симптомами. Для стратификации причин используется классическая пятиуровневая система классификации:

1. Инфекционные заболевания (INF).
2. Неинфекционные воспалительные заболевания (NIID).
3. Злокачественные новообразования (MAL).
4. Разные заболевания (MISC).
5. Недиагностированные заболевания (UI).

Исторические изменения и современные тенденции. До конца XX века инфекционные заболевания составляли подавляющее большинство причин ЛНГ. Однако с течением времени этиологическая структура изменилась: наблюдается небольшое снижение доли инфекционных причин и рост числа случаев неинфекционных воспалительных заболеваний (NIID) и недиагностированных состояний (UI).

Что касается воспаления неясного генеза (ВНГ), то, поскольку оно находится в том же спектре, что и ЛНГ, мета-анализ 1452 пациентов показал, что при ВНГ вероятность инфекции умеренно ниже по сравнению с ЛНГ, а основными причинами являются неинфекционные воспалительные заболевания (NIID).

Факторы, влияющие на распределение причин.  Несмотря на рост доли NIID в последние десятилетия, некоторые систематические обзоры по-прежнему указывают на инфекции как на основную причину ЛНГ. Детальный анализ показывает, что причины ЛНГ широко варьируются в зависимости от трех ключевых факторов:

1. Критерии диагностики: применение новейших критериев (консенсус Delphi), в которых не требуется обязательный минимальный период оценки, связано со значительно более высокой частотой выявления NIID и UI по сравнению с критериями, требующими от 3 дней до 1 недели оценки (критерии Петерсдорфа).
2. Социально-экономический статус и география:
   • В странах с высоким уровнем дохода (например, Европейский регион) отмечается более высокая распространенность недиагностированных случаев (UI) и неинфекционных воспалительных заболеваний (NIID), при меньшей доле инфекций.
   • В странах с уровнем дохода выше среднего и ниже среднего инфекционные заболевания остаются более распространенными. Географические различия также могут отражать влияние окружающей среды или эпигенетические механизмы.

Парадокс диагностики. Существует парадокс: более высокая распространенность недиагностированных случаев ЛНГ (UI) наблюдается именно в странах с наиболее развитыми диагностическими возможностями. Это позволяет предположить существование заболеваний и состояний, которые остаются неуловимыми, несмотря на обширные обследования, что требует дальнейших научных исследований. Также выдвигается гипотеза, что отсутствие передовых диагностических технологий в странах с низким уровнем дохода может приводить к увеличению числа ложноположительных окончательных диагнозов, которые можно было бы исключить при наличии соответствующих инструментов.

Наиболее частые причины ЛНГ (на примере Европы). На основе систематических обзоров и мета-анализов выделены наиболее распространенные конкретные заболевания в каждой категории для Европейского региона:

• Инфекционные заболевания: туберкулез, эндокардит, инфекции мочевыводящих путей, абсцессы, вирусные инфекции (включая ЦМВ, ВИЧ, вирусный энцефалит), бруцеллез, пневмония/плевральные инфекции, брюшной тиф, паразитарные инфекции (кроме малярии), висцеральный лейшманиоз, сальмонеллез, лептоспироз, нетуберкулезные микобактерии.
• Неинфекционные воспалительные заболевания (NIID): болезнь Стилла взрослых (AOSD), гигантоклеточный артериит, системная красная волчанка, саркоидоз, ревматическая полимиалгия, воспалительные заболевания кишечника, семейная средиземноморская лихорадка (FMF), ANCA-васкулиты, узелковый полиартериит, ревматоидный артрит, болезнь Бехчета, гранулематозный гепатит.
• Злокачественные новообразования: неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, лейкемия, рак молочной железы, миелодиспластический синдром, рак толстой кишки, рак легких, рак желудка, рак почки, множественная миелома.
• Разные заболевания (MISC): лекарственная лихорадка, заболевания щитовидной железы, венозный тромбоз, болезнь Аддисона, синдром Дресслера, симулятивная (искусственная) лихорадка.

Классический диагностический подход.

3.1. Анамнез и физикальный осмотр.

Тщательный и многократный сбор анамнеза в сочетании со скрупулезным физикальным осмотром являются ключевыми элементами диагностики лихорадки неясного генеза (ЛНГ).

• Потенциальные диагностические ключи (PDCs): цель осмотра и опроса — выявить PDCs. Сообщается, что эти ключи приводят к диагнозу в 62% случаев ЛНГ. Однако врачам следует проявлять осторожность: в 48–81% случаев PDCs могут быть ложными и вводить в заблуждение.
• Структура сбора анамнеза: врач должен детально выяснить следующие аспекты:
  • Иммунный статус: у пациентов с ослабленным иммунитетом спектр заболеваний отличается от такового у иммунокомпетентных.
  • Контакт с животными и диета: это критически важно для диагностики зоонозов (бруцеллез, Ку-лихорадка, лейшманиоз, боррелиоз) с учетом местной эпидемиологии.
  • Этническая принадлежность: помогает заподозрить аутовоспалительные заболевания, такие как семейная средиземноморская лихорадка (FMF).
  • История путешествий: необходима для выявления эндемичных инфекционных заболеваний.
  • Прием лекарств: лекарства являются частой причиной лихорадки у госпитализированных пациентов, хотя лекарственная лихорадка редко проявляется как длительная ЛНГ.
• Измерение температуры: должно проводиться калиброванным термометром. Паттерны лихорадки, а также продолжительность симптомов должны тщательно фиксироваться, так как в сочетании с другими PDCs они могут указывать на конкретные заболевания (например, ундулирующая лихорадка при бруцеллезе или периодическая при FMF).

3.2. Первичные параклинические исследования.

Выбор исследований должен основываться на клиническом фенотипе, а также учитывать чувствительность, специфичность и экономическую эффективность тестов.

• Минимальный стандарт обследования: согласно консенсусу Delphi, он включает общий анализ крови, СОЭ, СРБ, ферритин, тесты функции печени и почек, кальций, ТТГ, ревматоидный фактор (РФ), антинуклеарные антитела (ANA), ANCA, посевы крови, тесты на ВИЧ и туберкулез, а также визуализацию.
• Визуализация: компьютерная томография (КТ) грудной клетки, брюшной полости и малого таза предпочтительнее рентгенографии и УЗИ, так как обладает большей диагностической результативностью.
• Лабораторные маркеры:
  • Посевы крови: рутинно используются, но имеют низкую результативность при ЛНГ.
  • Соотношение СОЭ/СРБ: может помочь в дифференциальной диагностике обострений системной красной волчанки (СКВ) от инфекций.
  • Ферритин: уровень >500 мкг/л может указывать на болезнь Стилла взрослых (AOSD) или гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH).
  • Мазок периферической крови: может выявить атипичные лимфоциты или паразитов (например, плазмодии малярии).
  • Прокальцитонин: в настоящее время считается неспецифическим маркером с ограниченной способностью различать инфекционные и неинфекционные причины ЛНГ; его рутинное использование не рекомендуется.
• Серология: тесты на патогены эффективны при наличии PDCs. Важно помнить, что ранние тесты могут быть отрицательными; для диагноза может потребоваться высокий титр или сероконверсия (например, при ЦМВ или Mycoplasma pneumoniae).
• Аутоантитела: необходимы для диагностики аутоиммунных заболеваний (например, СКВ), где они включены в критерии классификации. При ревматоидном артрите они носят вспомогательный характер.
• Гистология и биопсия: биопсия необходима при локализованных процессах. Также используются «слепые» методы:
  • Биопсия костного мозга: помогает выявить инфекции или злокачественные новообразования.
  • Биопсия височной артерии: фрагмент длиной 1,5–2 см полезен для диагностики гигантоклеточного артериита (GCA) у пожилых пациентов.

3.3. Исследования ядерной медицины.

Этот метод диагностики претерпел значительные изменения.

• Смена парадигмы: ранее использовались меченые лейкоциты и сканирование с галлием-67. Сейчас их заменила позитронно-эмиссионная томография с 18-фтордезоксиглюкозой, совмещенная с КТ (¹⁸FDG-PET/CT), которая теперь рекомендована в диагностическом процессе.
• Эффективность:
  • Чувствительность метода превышает 85%.
  • Диагностическая результативность варьируется от 56% до 98%.
  • Результативность выше при воспалении неясного генеза (ВНГ), чем при ЛНГ.
  • Пациенты с отрицательным результатом PET/CT имеют в 6 раз большую вероятность спонтанной ремиссии лихорадки (RR 5.6), что делает тест прогностически ценным.
  • Метод особенно полезен для выявления инфекций, злокачественных опухолей и васкулитов крупных сосудов.
• Ограничения:
  • Низкая специфичность (50–80%) и высокий уровень ложноположительных результатов (до 30%).
  • Физиологическое накопление изотопа в мозге, кишечнике, мочевыводящих путях может затруднять интерпретацию («маскировать» патологию или имитировать её).
  • Высокая стоимость и ограниченная доступность.

3.4. Молекулярная диагностика.

Использование молекулярных методов в рамках классического подхода пока ограничено, но имеет свои четкие показания.

• Выявление патогенов:
  • Мультиплексная ПЦР и секвенирование 16S рРНК рекомендуются на более поздних этапах диагностики, если есть подозрение на патогены.
  • Эти методы не зависят от приема антибиотиков и помогают выявить прихотливые бактерии (например, группу HACEK).
• Туберкулез: в регионах с высокой распространенностью туберкулеза молекулярные тесты (ПЦР на ДНК M. tuberculosis) могут использоваться на ранних этапах. При отсутствии явных легочных симптомов (внелегочной туберкулез) материалом для анализа могут служить аспират костного мозга или жидкости организма (например, перитонеальная).
• Генетическое тестирование (аутовоспалительные заболевания):
  • Показано пациентам с подозрением на периодические лихорадки.
  • Панели NGS (секвенирование следующего поколения): таргетные панели улучшили диагностику, выявляя мутации у 4–32% пациентов, пропущенные обычным секвенированием по Сенгеру. Однако даже с NGS значительная часть случаев остается генетически не характеризованной.
  • Метод «ген за геном»: для первичного скрининга при четком фенотипе (например, FMF) могут использоваться более простые методы, такие как NIRCA (non-isotopic RNAse cleavage assay).
  • Интерпретация: важно осторожно интерпретировать варианты с неопределенной значимостью (VUS) или доброкачественные варианты (например, гомозиготность R202Q при FMF) в контексте клинической картины.

Будущие перспективы в диагностике ЛНГ.

Авторы подчеркивают, что, несмотря на прогресс, на данный момент не существует идеального биомаркера, способного со 100% точностью различить инфекционные, неинфекционные и злокачественные причины. Исследования сосредоточены на новых инструментах для выявления инфекций (INF) и аутовоспалительных заболеваний (AID).

4.1. Инфекционные заболевания (INF)

Инфекции остаются одной из ведущих причин лихорадки неясного генеза (ЛНГ). Новые методы направлены на преодоление ограничений классической микробиологии.

1. Метагеномное секвенирование следующего поколения (mNGS). mNGS рассматривается как один из самых перспективных инструментов, позволяющий обнаруживать генетический материал всех микроорганизмов в образце без предварительного посева,.

• Эффективность: систематический обзор (9 исследований, 857 пациентов) показал, что mNGS обладает чувствительностью 91% и специфичностью 64% (для сравнения: у традиционных методов чувствительность всего 34%, но специфичность 90%). Диагностическое отношение шансов (DOR) у mNGS составило 17.0 против 4.7 у обычных тестов.
• Внеклеточная ДНК (mcfDNA-NGS): исследование на 176 взрослых с ЛНГ показало, что анализ микробной внеклеточной ДНК в плазме помог в 30% случаев инфекций. Метод позволил ускорить диагностику, избежать инвазивных процедур и выявить «привередливые» патогены, которые трудно культивировать (например, Coxiella burnetii, Pneumocystis jirovecii).
• Проблемы внедрения: главные препятствия — высокий риск ложноположительных результатов (обнаружение нормальной флоры или латентных вирусов), ложноотрицательных результатов (из-за приема антибиотиков или если возбудитель РНК-содержащий, а ищут ДНК), высокая стоимость и отсутствие стандартизированных пороговых значений.

2. Новые сывороточные биомаркеры. Исследуются альтернативы классическим маркерам воспаления (CRP и прокальцитонину):

• Пресепсин (растворимый CD14): повышается при инфекции раньше, чем другие маркеры. Чувствительность — 0,86, специфичность — 0,79,.
• Среднерегионарный про-адреномедуллин (MR-proADM): отражает дисфункцию органов. Чувствительность — 0,84, специфичность — 0,86. Оба маркера превосходят СРБ и прокальцитонин в диагностике сепсиса, однако их использование ограничено влиянием сопутствующих заболеваний (например, почечной недостаточности) и отсутствием единых норм.

4.2. Аутовоспалительные заболевания (AID).

Эта группа болезней связана с нарушением врожденного иммунитета, часто опосредованным интерлейкином-1 (IL-1). Главная проблема диагностики заключалась в том, что уровень IL-1 в крови не коррелирует с активностью болезни, так как этот цитокин связывается с ловушками нейтрофилов (NETosis).

1. Комплекс IL-1β/ДНК. Группа авторов разработала новый метод ELISA для обнаружения IL-1β, связанного с внеклеточной ДНК.

• Результаты: тест способен отличить IL-1-опосредованные аутовоспалительные болезни (например, семейную средиземноморскую лихорадку или болезнь Стилла) от инфекций и аутоиммунных заболеваний.
• Точность: чувствительность — 92,0%, специфичность — 86,4%. Уровень комплексов снижается при ремиссии, что делает их перспективными для мониторинга лечения.

2. Интерлейкин-18 (IL-18). Рассматривается как биомаркер для болезни Стилла взрослых (AOSD) и системного ювенильного идиопатического артрита.

• Уровень IL-18 у таких пациентов значительно выше, чем при других лихорадках.
• В недавнем исследовании (516 пациентов) пороговое значение 412 пг/мл показало чувствительность 83,4% для болезней пириновой инфламмасомы. Однако IL-18 может повышаться и при инфекциях или раке, что снижает его специфичность.

3. Кальпротектин (S100A8/S100A9). Белок, высвобождаемый активированными фагоцитами.

• Значительно повышен при болезни Стилла по сравнению с ревматоидным артритом или волчанкой (чувствительность 63%, специфичность 80%).
• Ограничение: кальпротектин также повышается при тяжелых вирусных инфекциях (например, COVID-19), что затрудняет его использование как специфического маркера.

4.3. Другие редкие воспалительные заболевания.

Развитие молекулярной генетики позволило выделить новые нозологии, которые могут скрываться под маской ЛНГ:

• Интерферонопатии I типа: группа заболеваний с волчаночноподобным фенотипом, вызванная постоянной активацией генов, стимулируемых интерфероном (идентифицировано более 35 генотипов).
• Болезнь Фабри: редкое лизосомное нарушение накопления (дефицит альфа-галактозидазы). Может проявляться как ЛНГ, особенно если сопровождается нейропатической болью и ангиокератомами.
• Синдром VEXAS: недавно открытое заболевание, вызванное соматическими мутациями в гене UBA1. Встречается у пожилых мужчин и проявляется системным воспалением, лихорадкой, цитопенией и характерными вакуолями в клетках-предшественниках миелоидного ряда. Требует глубокого секвенирования для диагностики.
• Болезнь Кикучи (гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит): часто упускаемая причина ЛНГ у молодых женщин (лихорадка + шейная лимфаденопатия). Обычно проходит сама, но рецидивирует в 20% случаев. Диагноз подтверждается только биопсией лимфоузла.

Эмпирическое лечение.

1. Общие принципы и споры.

Вопрос использования эмпирического лечения (антибиотики, кортикостероиды) при ЛНГ остается предметом дискуссий, главным образом потому, что на данный момент отсутствуют рандомизированные исследования, оценивающие влияние такого лечения на исходы у пациентов.

• Феномен спонтанной ремиссии: данные реальной клинической практики показывают, что у 43–47% пациентов с недиагностированной ЛНГ наступает спонтанное выздоровление. Это, однако, не всегда свидетельствует о доброкачественной природе заболевания.
• Эффективность vs Оценка: эмпирическая терапия (НПВП, стероиды, иммуносупрессанты) оказывается эффективной примерно у двух третей пациентов. Но из-за высокого уровня спонтанных ремиссий трудно определить, помогло ли лекарство на самом деле или болезнь прошла сама.
• Главная рекомендация: современные руководства советуют воздерживаться от эмпирического лечения до завершения полной диагностической оценки. Преждевременная терапия может смазать клиническую картину, затруднить поиск причины и вызвать побочные эффекты.

2. Абсолютные показания (ситуации высокого риска).

Существуют конкретные сценарии, когда промедление несет угрозу жизни или риск необратимой инвалидности. В этих случаях эмпирическое лечение должно начинаться незамедлительно:

• Тяжелые бактериальные инфекции и сепсис: пациентам с подозрением на сепсис, септический шок, а также лицам с нейтропенией или иммуносупрессией следует немедленно назначать антибиотики широкого спектра действия (после забора культур).
• Гигантоклеточный артериит (GCA): при подозрении на это заболевание необходимо срочно начать терапию кортикостероидами, чтобы предотвратить необратимую потерю зрения и сосудистые осложнения.
• Жизнеугрожающие гиперактивные состояния: речь идет о синдроме активации макрофагов (MAS) или вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе (HLH).
  • Ключи к диагностике: гиперферритинемия, гипертриглицеридемия, низкий фибриноген, цитопения.
  • Тактика: Немедленное введение высоких доз кортикостероидов в сочетании с биологическими препаратами (ингибиторы IL-1 или IL-6). Лечение в идеале нужно начинать до полного развертывания цитокинового шторма.

3. Эмпирическое лечение как метод диагностики.

Вне острых ситуаций пробное лечение может помочь подтвердить диагноз:

• Туберкулез: назначение противотуберкулезной терапии оправдано при подозрении на туберкулез, особенно в эндемичных регионах или у пациентов с ослабленным иммунитетом.
• Семейная средиземноморская лихорадка (FMF): если у пациента наблюдаются рецидивирующие воспалительные атаки, рекомендуется начать прием колхицина, не дожидаясь генетического подтверждения.
  • Важное примечание: клиницисты должны помнить, что 5–10% пациентов с FMF могут быть резистентны к колхицину или не переносить его. В таких случаях требуется блокада IL-1 (анакинра или канакинумаб).

4. Лечение недифференцированных аутовоспалительных заболеваний (uSAID).

Особое внимание в обзоре уделяется пациентам с системным воспалением, которые не подходят под критерии конкретного диагноза (uSAID).

• Эффективность препаратов: в крупной когорте из 187 пациентов стероиды показали частичную эффективность у 85 из 104 человек, колхицин — у 29 из 49. Анакинра (рекомбинантный антагонист рецептора IL-1 человека) помогла 8 из 13 пациентов.
• Биологическая терапия: в программе NIH по недиагностированным заболеваниям (Undiagnosed Diseases Program) традиционные препараты (колхицин, метотрексат) давали ограниченный эффект. Однако использование анакинры привело к улучшению у 6 из 7 пациентов. В целом, применение биологических агентов (включая канакинумаб и тоцилизумаб) позволило достичь ремиссии у 10 из 11 пациентов.

5. Анакинра как диагностический инструмент.

Анакинра рассматривается не только как лечение, но и как диагностический тест (“diagnostic challenge”) при неясных аутовоспалительных состояниях.

• В ретроспективной серии наблюдений у пациентов, которым не помогали стероиды и базисные препараты (DMARDs), анакинра обеспечила контроль воспаления у 9 из 11 человек в течение 4–6 недель.
• Препарат хорошо переносится и позволяет снизить дозы других лекарств.
• Положительный ответ на анакинру подтверждает, что ключевым механизмом болезни является дисрегуляция интерлейкина-1 (IL-1).

Заключение.

Авторы резюмируют, что, несмотря на колоссальный технологический прогресс в медицине за последние годы, лихорадка (ЛНГ) и воспаление (ВНГ) неясного генеза остаются одними из самых сложных клинических синдромов.

1. Ключевая роль врача и диагностических ключей.

В центре диагностического процесса находится врач-интернист. Его задача — не просто назначать анализы, а оркестровать весь процесс:

• Интегрировать все доступные потенциальные диагностические ключи (PDCs).
• Интерпретировать результаты исследований в контексте клинической картины.
• Именно обнаружение PDCs (например, специфической сыпи или контакта с животными) должно направлять диагностические процедуры, а не слепой перебор тестов.

2. Политика в отношении эмпирического лечения.

Авторы жестко формулируют позицию по лечению «вслепую»:

• Основное правило: эмпирическое лечение (антибиотики, стероиды) следует отложить до завершения тщательной оценки.
• Исключения: немедленное лечение оправдано только при угрозе жизни или риске необратимого ущерба:
  • Синдром активации макрофагов (MAS) или гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH).
  • Гигантоклеточный артериит (GCA) — для предотвращения слепоты.
• В остальных случаях преждевременная терапия может смазать картину и помешать найти истинную причину.

3. Проблема «Недиагностированных заболеваний» (UI).

В странах с высоким уровнем дохода ведущей категорией причин ЛНГ/ВНГ стали недиагностированные заболевания (UI). Это тревожный сигнал, указывающий на то, что современные стандартные методы достигли своего потолка.

• Вывод: существует острая необходимость в глубинном понимании механизмов болезней.
• Будущее: разработка новых диагностических инструментов должна базироваться на патофизиологии (например, выявлении конкретных цитокиновых путей), а не просто на поиске возбудителя или опухоли.

4. Предлагаемый алгоритм будущего.

В заключении авторы представляют сводный алгоритм, объединяющий устоявшиеся практики и перспективные (исследовательские) стратегии. Это и есть «дорожная карта» диагностики XXI века:

Шаг 1: Верификация и база.

• Пациент соответствует критериям ЛНГ (температура ≥38,3°C) или ВНГ (высокие СРБ/СОЭ без высокой лихорадки).
• Минимальный стандарт: Общий анализ крови, ферритин, биохимия (печень/почки), ТТГ, ANA, ANCA, посевы крови, тесты на ВИЧ/Туберкулез.
• Визуализация: КТ грудной клетки/живота/таза предпочтительнее рентгена и УЗИ.
• Действие: отмена всех препаратов, способных вызвать лихорадку. Исключение симуляции.

Шаг 2: Анализ PDCs (диагностических ключей).

• Если есть PDCs или периодичность лихорадки → Таргетное расследование.
  • Генетическое тестирование: Панели NGS или секвенирование по Сэнгеру для поиска наследственных лихорадок (FMF и др.).
  • Редкие болезни: Поиск болезни Фабри, болезни Кикучи.

Шаг 3: Если PDCs отсутствуют (зона новых технологий) Если стандартные методы не дали ответа, авторы предлагают использовать новые биомаркеры для разделения инфекционных и стерильных (аутовоспалительных) процессов:

• Тест на комплекс IL-1β/ДНК в плазме (перспективный метод):
  • Если положительный: высока вероятность аутовоспаления. Рассматривается пробное лечение  ингибиторами IL-1 (анакинра). Если есть ответ — продолжение терапии.
  • Если отрицательный: Переход к поиску инфекций или опухолей.

Шаг 4: Визуализация высокого уровня:

• ¹⁸FDG-PET/CT: Рекомендуется, если биомаркеры отрицательны или недоступны.
  • Позитивный результат: прицельная биопсия лимфоузла/массы или лечение скрытого абсцесса/васкулита.
  • Негативный результат: исключает большинство активных инфекций и опухолей с высокой метаболической активностью.

Шаг 5: Исключение скрытых угроз. Если PET/CT не дал результата, круг поиска сужается до специфических состояний:

• Злокачественные: биопсия костного мозга (поиск лейкемии/лимфомы), эндоскопия.
• Инфекционные (новые технологии):
  • Мультиплексная ПЦР.
  • Секвенирование 16S рРНК.
  • Метагеномное секвенирование (mNGS) клеточной или бесклеточной ДНК (mcfDNA) — для выявления труднокультивируемых патогенов.

Финал: Если все вышеперечисленное отрицательно — тактика выжидательного наблюдения (Watchful waiting), повторение алгоритма при рецидиве или (в крайнем случае) эмпирическое лечение.

Аналогия для закрепления: Авторы предлагают перейти от «стрельбы по площадям» (назначение антибиотиков всем подряд) к «высокоточной разведке». Если стандартные «бинокли» (КТ, обычные анализы) не видят врага, мы не начинаем бомбить поле вслепую (эмпирическое лечение). Мы используем:

1. Спутниковую разведку (PET/CT) — чтобы увидеть горячие точки.
2. Перехват шифрованных сообщений (комплексы IL-1β/ДНК, mNGS) — чтобы понять, кто враг: шпион-диверсант (аутовоспаление) или внешняя армия (инфекция), и применить точечное оружие (ингибиторы цитокинов) только против подтвержденной цели.