Мифы об антибиотиках для инфекционистов (конспект статьи)

Конспект статьи “Мифы об антибиотиках для инфекционистов” (McCreary E. et al. Antibiotic Myths for the Infectious Diseases Clinician. Clinical Infectious Diseases 2023;77:1120).

Общее введение.

Антимикробные препараты часто назначаются и нередко вызывают недопонимание. Учитывая, что более 50% госпитализированных пациентов в любой момент времени получают антимикробный препарат, разумное и оптимальное использование этих лекарств имеет первостепенное значение для улучшения качества медицинской помощи. Использование антимикробных препаратов часто основывается на прошлой практике, а не на доказательствах. Так называемые “жемчужины мудрости” передаются со временем. Следовательно, медицинские парадигмы могут формироваться и соблюдаться без достаточных оснований до тех пор, пока не возникнут уникальные случаи или логистические сложности, которые бросают вызов текущему положению дел.

Эта статья представляет собой нарративный обзор, сфокусированный на мифах, имеющих отношение к нюансам консультаций инфекционистов, в частности, касающихся специфических аспектов различных антибиотиков. Авторы, состоящие из инфекционистов и консультантов в академических и общественных больницах, ранее опубликовали 10 распространенных мифов диагностики и лечения инфекционных заболеваний у взрослых пациентов для врачей стационаров. Затем группа определила оставшиеся мифы и догмы из своего общего опыта, презентаций на конференциях и обсуждений в социальных сетях и списках рассылки академического сообщества. Путем голосования был достигнут консенсус по 8 мифам, связанным с оптимизацией использования антибиотиков для инфекционистов, которые и рассматриваются в этом обзоре.

Авторы стремятся предоставить инфекционистам информацию об истории каждого мифа, текущей литературе и неизученных аспектах. Основные принципы использования антимикробных препаратов предполагают соответствующую дозу, продолжительность и путь введения оптимального(ых) препарата(ов) для каждого заболевания. В статье подчеркивается необходимость бдительности, поскольку доказательная база постоянно развивается, и сегодняшняя “жемчужина мудрости” может стать завтрашним мифом.

Рассмотренные мифы:

1. Миф: Цефазолин следует избегать при инфекциях центральной нервной системы (ЦНС).
   • Историческая основа мифа. Распространенный медицинский справочник утверждает, что цефазолин не следует использовать при менингите, поскольку он недостаточно проникает в ЦНС. Источник этой рекомендации датируется 1973 годом, когда было описано несколько случаев прорывного менингита у пациентов, получавших цефалотин для лечения инвазивных стрептококковых инфекций. Авторы того исследования предположили, что это связано с плохим проникновением цефалотина через гематоэнцефалический барьер. Другое раннее исследование выявило неопределяемые концентрации цефазолина в спинномозговой жидкости (СМЖ) после однократной дозы 1 г. Основываясь на этой информации, стало общепринятым избегать цефазолина при инфекциях ЦНС.
   • Доказательства, оспаривающие миф. Несколько лет спустя было обнаружено, что после однократного введения 2 г цефазолина концентрация в ткани мозга выше, чем после введения 2 г нафциллина. В более поздних исследованиях у пациентов, получающих профилактические дозы цефазолина (2 г внутривенно каждые 8 часов), наблюдались измеримые концентрации в СМЖ (медианные максимальные и минимальные концентрации 2.97 и 1.59 мг/л соответственно). При непрерывном введении цефазолина в дозе 8 г или 10 г в сутки были достигнуты медианные концентрации в СМЖ 6.1 мг/л и 11.9 мг/л соответственно у пациента с MSSA нейрохирургическим менингитом, который успешно прошел лечение цефазолином плюс левофлоксацином. Другое исследование также показало сопоставимые медианные концентрации цефазолина при использовании непрерывных инфузий 6–12 г (2.8 мг/л). Эти концентрации превышают пограничные точки CLSI для S.aureus и Enterobacterales (≤2 мг/л) и выше эпидемиологического отсечения EUCAST для MSSA (MIC ≤2 мг/л).
   • Нюансы проникновения в ЦНС. Фармакокинетика антибиотиков в СМЖ недостаточно изучена. Проникновение препарата в СМЖ замедлено по сравнению с другими жидкостями и компартментами организма (феномен, известный как системный гистерезис), поэтому соотношение концентрации препарата в СМЖ к концентрации в плазме может увеличиваться после начала инфузии. Наиболее точным методом характеристики проникновения препарата в СМЖ является соотношение площади под кривой (AUC) в СМЖ к AUC в сыворотке в равновесном состоянии (AUC CSF/AUC SS). Однократные измерения концентрации в СМЖ могут не иметь интерпретационной ценности. AUC_CSF/AUC_SS для цефалоспоринов обычно варьируется от 0.007 до 0.17, что достаточно низко. Тем не менее, высокие дозы цефалоспоринов, таких как цефтриаксон, являются предпочтительной терапией для многих инфекций ЦНС, несмотря на это “плохое” проникновение.
   • Вывод: цефазолин является разумным вариантом для лечения инфекций ЦНС, вызванных чувствительными патогенами. Недавний обзор лечения цефазолином инфекций ЦНС (включая 11 сообщений, описывающих лечение цефазолином эпидуральных абсцессов позвоночника у 104 пациентов) рекомендует дозировку 2 г внутривенно каждые 6 часов или непрерывную инфузию 8–10 г в сутки вместо традиционной схемы 1–2 г внутривенно каждые 8 часов для оптимизации фармакокинетических/ фармакодинамических свойств. Клинические исследования необходимы для определения оптимальной дозы цефазолина при инфекциях ЦНС.
2. Миф: Линезолид необходимо избегать у пациентов, получающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
   • Историческая основа мифа. Линезолид является антибактериальным препаратом класса оксазолидинонов с активностью против мультирезистентных грамположительных бактерий. Однако его обратимое, неселективное ингибирование моноаминоксидазы, фермента, ответственного за расщепление серотонина в ЦНС, привело к осторожному использованию у пациентов, получающих серотонинергические препараты, чтобы избежать серотонинового синдрома (СС). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рекомендует непрактичный 14-дневный (5 недель для флуоксетина) период отмены серотонинергических препаратов перед назначением линезолида.
   • Доказательства, оспаривающие миф. В клинических испытаниях с участием 4265 пациентов с грамположительными инфекциями, принимающих серотонинергические препараты и получавших либо линезолид, либо препарат сравнения, СС был нечастым явлением и не был значительно выше при применении линезолида. Этот результат был воспроизведен, и СС не связывается с конкретной продолжительностью терапии линезолидом, поскольку он возникает крайне редко. Анализ пострегистрационных сообщений о СС, упомянувших линезолид, показал, что сопутствующее применение линезолида с циталопрамом составило 10.3% сообщений, но истинная частота этого взаимодействия неизвестна из-за отсутствия данных о общем числе пациентов, получавших эту комбинацию. Предполагается, что комбинация линезолида с циталопрамом, эсциталопрамом и метадоном может быть более склонна вызывать СС, чем другие комбинации. Более поздние исследования на больших когортах пожилых пациентов и пациентов, получающих множество серотонинергических препаратов, также показали крайне низкую частоту СС при совместном применении с линезолидом (<6 пациентов в одном исследовании из 1134, и только 2 пациента с возможной серотониновой токсичностью в другом исследовании из 1743, где 67% получали дополнительные серотонинергические агенты).
   • Вывод: серотониновый синдром встречается чрезвычайно редко даже при сочетании линезолида с серотонинергическими препаратами. Соотношение риска и пользы от применения линезолида у пациентов, получающих серотонинергические препараты, является приемлемым. Пациентов, получающих серотонинергические препараты, следует тщательно мониторировать во время приема линезолида, но нет необходимости избегать одновременного назначения линезолида, когда это требуется.
3. Миф: Коррекция дозы линезолида не требуется у пациентов с почечной недостаточностью.
   • Историческая основа мифа. Линезолид вводится по 600 мг внутривенно или перорально дважды в день, и в инструкции по применению не рекомендуется коррекция дозы при почечной дисфункции. В ранних клинических испытаниях и наблюдательных исследованиях пациентов, получавших кратковременный курс линезолида, частота тромбоцитопении была низкой (<3%). Однако при более широком клиническом использовании миелосупрессия наблюдается чаще.
   • Доказательства, оспаривающие миф. Исследование связи между экспозицией линезолида и почечной дисфункцией выявило сильную корреляцию между почечным клиренсом и клиренсом линезолида. Повышенная экспозиция линезолида (определяемая по общей AUC или минимальным концентрациям) ассоциировалась с тромбоцитопенией. Исследование с участием 341 пациента, получавшего линезолид, показало, что частота тромбоцитопении (42,9% против 16,8%) и тяжелой тромбоцитопении (19,5% против 10,1%) была выше у пациентов с нарушением функции почек (определяемым как eGFR <60 мл/минуту/1.73 м²). Нарушение функции почек было независимо связано с тромбоцитопенией в многофакторном анализе. Авторы этого исследования предполагают, что эмпирическое снижение дозы линезолида до 300 мг внутривенно или перорально каждые 12 часов обеспечивает лучший баланс безопасности и эффективности, достигая терапевтических концентраций у 65% смоделированных пациентов с eGFR <60 мл/минуту.
   • Вывод: хотя рекомендации по коррекции дозы линезолида при почечной дисфункции не были добавлены в его инструкцию, может быть разумным рассмотреть возможность коррекции дозы или терапевтического лекарственного мониторинга. Эксперты рекомендуют дозировать линезолид для достижения соотношения AUC_0–24/MIC 80–120 для оптимальной эффективности и поддержания минимальных концентраций <7 мг/л для безопасности.
4. Миф: Клиндамицин является препаратом первой линии для профилактики инфекций в области хирургического вмешательства (ИОХВ) у пациентов с указанной аллергией на пенициллин.
   • Историческая основа мифа. Клиндамицин является ингибитором синтеза белка, используемым для широкого спектра показаний, включая профилактику ИОХВ. Будучи линкозамидом, он не имеет общей химической структуры с β-лактамными антибиотиками, что делало клиндамицин исторически предпочтительным выбором для профилактики ИОХВ у пациентов с указанной аллергией на пенициллин. Цефазолин, препарат первой линии для профилактики большинства хирургических процедур, традиционно избегается у пациентов с указанной аллергией на пенициллин, поскольку исторические данные указывают на частоту перекрестной реактивности 5%–10% между аллергией на пенициллин и реакциями на цефалоспорины первого поколения.
   • Доказательства, оспаривающие миф. Цефазолин не имеет боковой цепи, общей с каким-либо другим β-лактамным антибиотиком, и вероятность аллергии на цефазолин у пациента с указанной аллергией на пенициллин чрезвычайно низка. Мета-анализ 77 исследований показал, что частота двойной аллергии, включающей пенициллин и цефазолин, составила всего 0,7%. В исследовании с участием 690 пациентов с указанной аллергией на пенициллин, получавших цефазолин, клиндамицин или ванкомицин для предоперационной профилактики, частота реакций гиперчувствительности была схожей для всех трех антибиотиков (0,9% для цефазолина, 1,4% для клиндамицина, 1,1% для ванкомицина). Недавнее исследование сравнило использование цефазолина или клиндамицина и/или ванкомицина для хирургической профилактики у пациентов с указанной аллергией на пенициллин. ИОХВ (0,9% против 3,8%) и инфекции протезированных суставов (0,1% против 1,9%) были реже у пациентов, получавших цефазолин. Интраоперационные реакции гиперчувствительности чаще возникали у пациентов, получавших клиндамицин и/или ванкомицин, по сравнению с цефазолином (1,3% против 0,2%).
   • Дополнительные проблемы с клиндамицином. Кроме того, устойчивость к клиндамицину среди изолятов метициллин-резистентного S. aureus (MRSA) возросла по всему миру. В США устойчивость Streptococcus pyogenes к клиндамицину достигла 24,2% в 2018 году, а устойчивость Streptococcus agalactiae возросла до >40%, что делает клиндамицин ненадежным против распространенных причин целлюлита и ИОХВ.
   • Вывод: по этим причинам Объединенная целевая группа по параметрам практики (сформированная двумя ведущими группами по аллергологии и иммунологии в 2022 году) обновила свои рекомендации, предложив структурно отличающиеся цефалоспорины (например, цефазолин или цефтриаксон) в качестве препаратов первой линии для хирургической профилактики у пациентов с анамнезом анафилаксии на пенициллин. Потребность в клиндамицине для хирургической профилактики в настоящее время крайне ограничена.
5. Миф: Триметоприм-сульфаметоксазол (Т/С) не обладает активностью in vitro против S. pyogenes.
   • Историческая основа мифа. Распространенная точка зрения при лечении инфекций кожи и мягких тканей (ИKМТ) заключается в том, что пустулезные инфекции имеют стафилококковое происхождение, а непустулезный целлюлит — стрептококковое, в основном вызванное S. pyogenes. Цефалексин часто рекомендуется для обоих типов ИKМТ, поскольку он проявляет активность in vitro против MSSA и S. pyogenes. Однако появление внебольничного MRSA в 2000-х годах привело к использованию альтернативных режимов, включая тетрациклины и Т/С. Распространенное заблуждение о неактивности Т/С in vitro против S. pyogenes привело к использованию комбинации Т/С с β-лактамами для некультивированных ИKМТ.
   • Объяснение недопонимания. Недопонимание относительно резистентности S. pyogenes к Т/С в основном связано с лабораторными методами. Триметоприм и сульфаметоксазол ингибируют различные этапы синтеза и использования фолиевой кислоты, предотвращая биосинтез тимидина у бактерий. Некоторые виды бактерий могут использовать экзогенный тимидин при ингибировании эндогенного производства. Существуют различия между стрептококками в этой способности: она отсутствует у Streptococcus pneumoniae и многих стрептококков группы viridans, но встречается у S.pyogenes и S. agalactiae. Ранее использовавшиеся для культивирования стрептококков агаровые среды содержали тимидин, служащий экзогенным источником для преднамеренной изоляции S.pyogenes из образцов верхних дыхательных путей. В настоящее время рекомендуемые среды с дефицитом тимидина устраняют эту проблему. При соответствующем тестировании с использованием пограничных точек EUCAST, все 370 изолятов S. pyogenes в базе данных US SENTRY были чувствительны к Т/С с MIC90 ≤ 0.12 мкг/мл (данные за 2020–2021 гг., только Северная Америка).
   • Клинические доказательства. Клинические исследования также подтверждают способность Т/С лечить ИKМТ, преимущественно вызванные S.pyogenes. В многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании с участием 524 пациентов с неосложненными ИKМТ (53,4% имели целлюлит без абсцесса), уровень излечения при лечении Т/С составил 88,2% в оцениваемой популяции. S.pyogenes редко выделялся, как и ожидалось, но уровни излечения были схожими между препаратами для пациентов только с целлюлитом. Систематический обзор 2017 года по Т/С для ИKМТ, включая вызванные S.pyogenes, также пришел к выводу, что Т/С полезен для лечения как стафилококковых, так и стрептококковых кожных инфекций. Совокупность этих данных указывает на полезность монотерапии Т/С для ИKМТ.
6. Миф: Пероральный фосфомицин является отличным препаратом для неосложненного цистита.
   • Основа мифа. Фосфомицин — уникальный антибиотик, который нарушает синтез клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий. Рекомендации признают фосфомицин препаратом первой линии для лечения острого неосложненного цистита у женщин.
   • Противоречивые данные по эффективности. Данные по эффективности фосфомицина противоречивы. В исследовании 1999 года с участием 749 пациентов однократная доза фосфомицина показала схожую эффективность с 7-дневным курсом нитрофурантоина. Мета-анализ 27 клинических испытаний также показал, что фосфомицин имеет схожие показатели излечения с фторхинолонами, Т/С или нитрофурантоином при цистите у беременных и небеременных пациенток. Однако более недавнее рандомизированное открытое контролируемое исследование с участием 513 женщин с неосложненным циститом показало, что 5 дней лечения нитрофурантоином привели к большему клиническому и микробиологическому разрешению через 28 дней по сравнению с фосфомицином (70% против 58%; P = 0,004).
   • Дополнительные проблемы. Рекомендации IDSA указывают, что фосфомицин может вызывать меньше неблагоприятных экологических эффектов по сравнению с другими антибактериальными препаратами. Однако испанское исследование показало, что 340% увеличение использования фосфомицина с 1997 по 2009 год сопровождалось увеличением резистентности к фосфомицину с 4% до 11%. Увеличение использования фосфомицина также связано с увеличением фосфомицин-резистентных E.coli, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL). Более того, для осуществления бактериального киллинга фосфомицину требуется глюкозо-6-фосфат (G6P), фермент, отсутствующий в моче человека. Следовательно, минимальные ингибирующие концентрации, определенные в присутствии G6P в лаборатории, могут неточно отражать активность препарата in vivo, и соответствующая пограничная точка чувствительности может нуждаться в переоценке. Кроме того, тестирование чувствительности к фосфомицину является сложной задачей и в настоящее время рекомендуется только для E.coli и Enterococcus faecalis.
   • Вывод: хотя фосфомицин привлекателен благодаря одобренной FDA однократной дозировке для неосложненного цистита (“один раз и готово”), самые последние рандомизированные клинические данные не подтверждают его преимущество по сравнению с нитрофурантоином. Кроме того, продолжаются критические оценки для определения того, насколько надежно фосфомицин активен в месте инфекции и для понимания клинической пограничной точки чувствительности. Если фосфомицин используется при неосложненном цистите, пациентов следует тщательно оценивать на предмет излечения.
7. Миф: Рифампин и гентамицин необходимы для лечения стафилококкового эндокардита протезированных клапанов (ЭПК).
   • Историческая основа мифа. Инвазивные инфекции, вызванные Staphylococcus spp., особенно ЭПК, ассоциируются с высокой заболеваемостью и смертностью. Рекомендации IDSA по лечению MRSA-инфекций рекомендуют добавление гентамицина и рифампина для лечения MRSA ЭПК, основываясь на небольших ретроспективных исследованиях пациентов с инфекциями, вызванными коагулазо-негативными стафилококками. Кроме того, гентамицин может действовать синергично с несколькими другими антибиотиками против Staphylococcus aureus в моделях на животных и in vitro.
   • Доказательства, оспаривающие миф. Исследование не продемонстрировало какой-либо пользы для исходов пациентов при добавлении гентамицина к схемам лечения пациентов с бактериемией S.aureus и эндокардитом нативных клапанов. Вместо этого авторы наблюдали повышенное острое почечное повреждение при использовании гентамицина. Последующие исследования ЭПК, вызванного стафилококками, не выявили разницы в смертности при добавлении гентамицина. Рекомендация по рифампину у пациентов с MRSA ЭПК происходит из post hoc анализа когорты пациентов с бактериемией S. aureus, где комбинации на основе рифампина ассоциировались с более низким коэффициентом риска смертности через 30 дней и сниженным количеством поздних осложнений. Однако эта выборка была небольшой, а ассоциация была чисто наблюдательной, и только 12,6% пациентов в ней имели эндокардит. В недавнем многонациональном наблюдательном исследовании рифампин не повлиял на смертность через 1 год или рецидив инфекции, а длительность госпитализации была больше у пациентов, получавших рифампин. Мета-анализ адъювантного применения гентамицина и рифампина при стафилококковом ЭПК выявил только 4 исследования и не показал пользы.
   • Проблемы с рифампином и гентамицином. Рифампин и гентамицин имеют проблемы, осложняющие их использование, что требует пересмотра оснований для их полезности. Проблемы, связанные с лекарственными взаимодействиями и токсичностью, перевешивают полезность этих антибиотиков при эндокардите.
8. Миф: Доксициклин противопоказан при беременности и у детей младше 8 лет.
   • Историческая основа мифа. Тетрациклин ассоциируется с материнской гепатотоксичностью, ингибированием роста костей и изменением цвета зубов при длительном воздействии у детей младше 8 лет. Поэтому его использование у беременных женщин и детей ограничено. Доксициклин был разработан позже и содержит структурные модификации, которые улучшают антибактериальную активность, снижают связывание с кальцием и уменьшают побочные эффекты по сравнению с тетрациклином. Однако он несет те же предупреждения FDA, что и тетрациклин, из-за “классового эффекта тетрациклинов”, установленного в 1970 году. Таким образом, многие врачи избегали доксициклина у детей младше 8 лет, даже когда он рекомендовался как препарат первой линии для лечения некоторых заболеваний, таких как риккетсиозы.
   • Доказательства, оспаривающие миф. Недавние данные свидетельствуют о том, что доксициклин может безопасно использоваться у беременных женщин и маленьких детей в определенных сценариях, и что отказ от доксициклина при некоторых заболеваниях в этих популяциях может привести к вреду. Уровень смертности от пятнистой лихорадки Скалистых гор и эрлихиоза значительно выше у детей младше 8 лет по сравнению с другими возрастными группами. Одно исследование с участием 58 детей, получавших доксициклин до 8 лет, по сравнению с 213 детьми, не получавшими препарат, не выявило разницы в окрашивании зубов. Крупное ретроспективное исследование младенцев, подвергшихся воздействию доксициклина внутриутробно, не выявило повышенного риска врожденных пороков развития и тератогенного риска по сравнению с неэкспонированными младенцами. Американская академия педиатрии заявляет, что короткий курс доксициклина (≤21 дня) приемлем, поскольку было показано, что он представляет минимальный риск окрашивания зубов. FDA заявило, что, хотя нет контролируемых исследований использования доксициклина у беременных женщин для подтверждения безопасности, экспертный обзор опубликованных данных по опыту использования доксициклина во время беременности пришел к выводу, что терапевтические дозы во время беременности вряд ли представляют существенный тератогенный риск, но данных недостаточно, чтобы заявить об отсутствии риска.
   • Вывод: эти данные указывают на то, что в случаях серьезных инфекций без эквивалентно эффективных альтернативных методов лечения, таких как риккетсиозы, польза от применения доксициклина перевешивает риски для педиатрических пациентов. Клинические испытания доксициклина при беременности и в раннем детстве необходимы, включая фармакокинетические и долгосрочные исследования для оценки влияния использования доксициклина на рост длинных костей и окрашивание зубов.

Заключение.

Врачи часто сталкиваются с медицинскими утверждениями, которые либо основаны скорее на мнении, чем на надежных доказательствах, либо доказательная база изменилась, но восприятие осталось прежним. Этот обзор подчеркивает необходимость бдительности по мере развития доказательной базы. Сегодняшняя “жемчужина мудрости” может в конечном итоге стать завтрашним мифом.