Новые антибиотики для лечения нозокомиальных инфекций центральной нервной системы (конспект статьи)

Конспект статьи «Новые антибиотики для лечения нозокомиальных инфекций центральной нервной системы» (Nau R. et al. New Antibiotics for the Treatment of Nosocomial Central Nervous System Infections. Antibiotics 2024, 13, 58)

Данная статья представляет собой обзор фармакокинетических и фармакодинамических данных, а также клинического опыта применения новых антибиотиков, вводимых внутривенно, для лечения инфекций центральной нервной системы (ЦНС), вызванных мультирезистентными бактериями. Нозокомиальные инфекции ЦНС, вызванные карбапенем- и колистин-резистентными грамотрицательными и ванкомицин-резистентными грамположительными бактериями, представляют собой возрастающую терапевтическую проблему. В то время как большинство высокорезистентных пневмококков и стафилококков все еще чувствительны к ванкомицину и линезолиду, а ванкомицин-резистентные энтерококки обычно чувствительны к линезолиду, наибольшую угрозу в настоящее время представляют грамотрицательные бактерии, в частности Acinetobacter baumannii и Klebsiella spp.. Бактерии, резистентные к цефалоспоринам четвертого поколения, пиперациллину/тазобактаму, фторхинолонам и карбапенемам, называются мультирезистентными (MDR), а в случае дополнительной резистентности к полимиксинам — экстремально-резистентными (XDR).

Факторы, влияющие на проникновение антибиотиков в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ).

Проникновение антибиотика в ЦСЖ определяется как свойствами самого препарата, так и особенностями организма пациента.

1. Свойства препарата:
   • Липофильность при pH 7,4: для малых молекул (молекулярный вес 100–1000 г/моль) это наиболее важное физико-химическое свойство, определяющее проникновение в ЦСЖ. Чем выше липофильность, тем легче проникновение.
   • Молекулярный размер: также является сильным детерминантом, особенно для больших молекул, например белков.
   • Связывание с белками плазмы: сильно влияет на проникновение препарата в ЦСЖ, поскольку, как правило, только несвязанная фракция препарата способна проникать через барьеры.
   • Активный транспорт: может оказывать умеренное влияние на концентрации антибиотиков в ЦСЖ. Описаны активные транспортные механизмы выведения через гематоэнцефалический барьер и барьер кровь-ЦСЖ, такие как органический анионный транспортер 3 (OAT3), способный удалять пенициллин G, цефалотин и аналогичные антибиотики из ЦНС. Для некоторых новых бета-лактамов и ингибиторов бета-лактамаз (меропенем, пиперациллин, авибактам, тазобактам, релебактам) показано, что они являются слабыми лигандами OAT1/3 или субстратами MATE1 и MATE2K. Однако, за исключением некоторых препаратов, не используемых для лечения инфекций ЦНС, пагубная роль активного транспорта не должна переоцениваться.
2. Переменные организма пациента:
   • Возраст пациента.
   • Объем ЦСЖ и других внутричерепных компартментов.
   • Поток ЦСЖ: может зависеть от основных заболеваний, влияющих на скорость продукции ЦСЖ, и от лекарств.
   • Плазменный альбумин: влияет на связывание препарата с белками.
   • Полиморфизмы генов, кодирующих транспортные белки.
   • Воспаление менингеальных оболочек: при сильном воспалении проницаемость гематоэнцефалического барьера и барьера кровь-ЦСЖ увеличивается, что способствует лучшему проникновению многих антибиотиков.
   • Место измерения: концентрации препаратов в ЦСЖ также зависят от места измерения: после внутривенной инфузии (или перорального приема) обычно наблюдается рострокаудальный градиент концентрации, при этом самые низкие концентрации находятся в желудочковой, промежуточные — в цистернальной, а самые высокие — в поясничной ЦСЖ.

В целом, при отсутствии сильного менингеального воспаления, многие новые антибиотики сталкиваются с трудностями в достижении адекватных концентраций в ЦСЖ. Самый простой способ увеличить концентрации в ЦСЖ в этом состоянии — увеличить суточную внутривенную дозу.

Обзор новых антибиотиков.

2.1. Бета-лактамные антибиотики.

• Цефидерокол (Cefiderocol):
  • Механизм действия и спектр: новый сидерофорный цефалоспорин, использующий системы транспорта железа для проникновения в бактериальные клетки. Обладает расширенным антибактериальным спектром, включая карбапенемазо- и металло-бета-лактамазо-продуцирующие грамотрицательные бактерии.
  • Фармакокинетика: выводится преимущественно почками, период полувыведения составляет примерно 2–3 часа при нормальной функции почек. Связывание с белками плазмы составляет около 58%. Является времязависимым антибиотиком.
  • Дозировка:  стандартная доза при тяжелых инфекциях с нормальной или слегка сниженной функцией почек (СКФ ≥60 мл/мин) составляет 2 г каждые 8 часов. При СКФ ≥120 мл/мин рекомендуется увеличенная доза 2 г каждые 6 часов.
  • Проникновение в ЦСЖ: подобно другим бета-лактамным антибиотикам, цефидерокол при высоких дозах, вероятно, будет ценным дополнением в терапевтическом арсенале для лечения инфекций ЦНС. Предполагается, что цефидерокол (молекулярная масса 752,2 г/моль) проникает через барьер кровь-ЦСЖ и гематоэнцефалический барьер немного хуже, чем другие бета-лактамные антибиотики меньшего размера (обычно <600 г/моль). Его фармакокинетика в ЦСЖ схожа с кинетикой других бета-лактамных антибиотиков.
  • Клинический опыт:
    • В одном случае 41-летняя женщина с менингитом после внутримозгового кровоизлияния, вызванного Pseudomonas aeruginosa, продуцирующей NDM (чувствительной к колистину), получала цефидерокол внутривенно (1 или 1,5 г каждые 8 часов) плюс колистин внутривенно и интратекально. Уровни цефидерокола в ЦСЖ варьировали от 1,22 до 3,90 мг/л. Комбинированная терапия стерилизовала ЦСЖ.
    • 77-летний мужчина с вентрикулитом, вызванным XDR P. aeruginosa, успешно лечился цефидероколом 2 г каждые 6 часов. Концентрации цефидерокола в ЦСЖ достигали 13 мг/л. Соотношение Cmin ЦСЖ/сыворотка составляло 12,4%.
    • 61-летняя женщина с менингитом, вызванным карбапенем-резистентной Acinetobacter baumannii, получала 2 г цефидерокола каждые 6-8 часов. Проникновение в ЦСЖ, оцененное по соотношению AUC CSF/AUC плазма, составляло 68% и 60%. Концентрации в плазме и ЦСЖ превышали МПК изолята на протяжении всего интервала дозирования, что привело к клиническому и микробиологическому излечению.
    • 63-летний мужчина с послеоперационным карбапенем-резистентным вентрикулитом P. aeruginosa успешно лечился цефидероколом 2 г каждые 6 часов. Пиковая концентрация в ЦСЖ составляла 3,6 мг/л, минимальная — 1,6 мг/л.
    • Пациентка старше 70 лет с XDR P. aeruginosa вентрикулитом, получавшая цефидерокол 2 г каждые 6 часов (затем 2 г каждые 8 часов), имела стерильную ЦСЖ. Однако она также получала ежедневные интравентрикулярные инъекции колистина и амикацина, что затрудняет оценку индивидуального вклада цефидерокола.
    • 44-летний мужчина с менингитом, вызванным Klebsiella pneumoniae, продуцирующей карбапенемазу, успешно лечился цефидероколом 2 г каждые 6 часов плюс триметоприм/сульфаметоксазол. К сожалению, концентрации цефидерокола в ЦСЖ не измерялись.
  • Вывод: Цефидерокол, вероятно, является препаратом первого выбора для лечения инфекций ЦНС, вызванных мультирезистентными грамотрицательными бактериями, при условии, что высокие дозы (≥6 г/день при нормальной функции почек) хорошо переносятся.

2.2. Тетрациклины

• Эравациклин (Eravacycline):
  • Спектр: синтетический галогенированный тетрациклин, близкий к тигециклину. Обладает широким спектром активности против Enterobacteriaceae, A. baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, S. pneumoniae, группы S. anginosus, Enterococcus faecalis, E. faecium, Staphylococcus aureus, S. saprophyticus, S. epidermidis и S. haemolyticus.
  • Фармакокинетика и проникновение в ЦСЖ: имеет объем распределения примерно 4 л/кг и накапливается в экстрацеребральных тканях (почки, печень, селезенка, легкие). Исследования на кроликах показали, что ткани и жидкости ЦНС (мозг и ЦСЖ) имеют самые низкие концентрации эравациклина среди всех протестированных тканей. На 7-й день, через 1 час после последней инфузии 4 мг/кг каждые 24 часа, концентрации в ЦСЖ и мозге составляли примерно 0,05 мг/л и 0,17 мг/л соответственно. Проникновение эравациклина в ЦСЖ считается низким из-за его накопления в тканях и особенностей барьеров.
  • Вывод: эравациклин не достигает достаточных концентраций в ЦСЖ для лечения колистин-резистентных грамотрицательных бактерий при обычном внутривенном дозировании. Он может быть непригоден для внутривенного лечения инфекций ЦНС в качестве монотерапии, но может быть пригоден для комбинированной внутривенной/интравентрикулярной терапии.
• Омадациклин (Omadacycline):
  • Не сообщалось о применении для лечения инфекций ЦНС, и концентрации этого соединения в ЦСЖ не публиковались.

2.3. Гликопептиды и связанные соединения

• Далбаванцин (Dalbavancin):
  • Свойства: синтетический липогликопептид, сильно связывающийся с белками плазмы (около 93%), с длительным периодом полувыведения (примерно 1 неделя). Распределяется в мягкие ткани, но достигает только низких концентраций в ЦСЖ и тканях мозга.
  • Клинический опыт: не опубликовано отчетов о концентрациях в ЦСЖ или лечении пациентов с инфекциями ЦНС далбаванцином.
• Телаванцин (Telavancin):
  • Свойства: полусинтетический липогликопептид, производное ванкомицина. Сильно связывается с белками плазмы (около 93%), имеет небольшой объем распределения и длительный период полувыведения.
  • Проникновение в ЦСЖ: в экспериментальных моделях на кроликах, при отсутствии менингеального воспаления, проникновение телаванцина в ЦСЖ (по соотношению AUC CSF/AUC plasma) составляло примерно 0,1%, а при менингите — примерно 2%.
  • Клинический опыт: в экспериментальной модели менингита, вызванного пенициллин-резистентным S. pneumoniae, телаванцин был значительно эффективнее ванкомицина в комбинации с цефтриаксоном. Однако до сих пор не опубликовано отчетов о лечении пациентов с инфекциями ЦНС телаванцином.
• Оритаванцин (Oritavancin):
  • Свойства: новый гликопептид, активный против грамположительных бактерий, включая метициллин-резистентные и некоторые ванкомицин-резистентные штаммы. Имеет очень длительный период полувыведения в плазме (393 часа).
  • Проникновение в ЦСЖ: у людей концентрации в ЦСЖ составляли 0,013 ± 0,005 мг/л. Максимальные концентрации в ЦСЖ оцениваются в 0,01–0,02 мг/л. Эти концентрации ниже МПК многих мультирезистентных грамположительных организмов. Для достижения эффективных уровней в ЦСЖ дозу придется значительно увеличить. В кроличьей модели менингита, вызванного S.pneumoniae, оритаванцин достигал максимальных концентраций в ЦСЖ 0,54–0,76 мг/л, а соотношение концентраций ЦСЖ к сыворотке у большинства животных составляло от 1 до 5%.
  • Клинический опыт: насколько известно, оритаванцин не применялся успешно для лечения инфекций ЦНС у человека.
• Вывод по гликопептидам: новые гликопептиды сильно связываются с белками плазмы. Хотя они эффективны в животных моделях менингита, маловероятно, что они достигают эффективных концентраций в ЦСЖ при внутривенном введении в качестве монотерапии. Они могут быть непригодны для внутривенного лечения инфекций ЦНС в качестве монотерапии, но могут быть пригодны для комбинированной внутривенной/интравентрикулярной терапии.

2.4. Оксазолидиноны.

• Тедизолид (Tedizolid):
  • Спектр: оксазолидинон со спектром действия, аналогичным линезолиду; некоторые линезолид-резистентные грамположительные кокки чувствительны к тедизолиду.
  • Фармакокинетика и проникновение в ЦСЖ: примерно через 8 часов после введения тедизолида в дозе 200 мг внутривенно каждые 12 часов, концентрации в ЦСЖ составляли 0,204 ± 0,006 мг/л, а проникновение в ЦСЖ на основе соответствующих несвязанных концентраций в плазме оценивалось примерно в 54,8%. В экспериментальных исследованиях на крысах, при отсутствии менингеального воспаления, средняя Cmax тедизолида в ЦСЖ составляла 0,154 мг/л, а среднее соотношение проникновения тедизолида в ЦСЖ оценивалось в 2,16%. Это соотношение увеличивалось до 3,53% при одновременном введении ингибитора P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) элакридара, что указывает на участие P-gp и BCRP в выведении тедизолида из ЦСЖ.
  • Вывод: из-за высокого связывания с белками и действия в качестве лиганда нескольких систем выведения на барьерах кровь-ЦСЖ и гематоэнцефалическом барьере, внутривенный тедизолид считается менее подходящим для лечения инфекций ЦНС, чем линезолид, который обладает идеальным фармакокинетическим профилем для этого показания.

2.5. Аминогликозиды.

• Плазомицин (Plazomicin):
  • Свойства: новый полусинтетический аминогликозидный антибиотик, структурно производный от сизомицина.
  • Клинический опыт: не сообщалось о применении для лечения инфекций ЦНС.

2.6. Комбинации бета-лактамных антибиотиков/ингибиторов бета-лактамаз.

Все новые комбинации бета-лактамов/ингибиторов бета-лактамаз обладают схожими фармакокинетическими свойствами: гидрофильность, низкое связывание с белками плазмы, низкая молекулярная масса, малый объем распределения и преимущественно почечный клиренс. Это предполагает умеренное проникновение в центральную нервную систему с легким или отсутствующим нарушением гематоэнцефалического барьера и барьера кровь-ЦСЖ.

• Основная проблема: Для определения чувствительности in vitro, особенно для определения минимальных ингибирующих концентраций (МПК) в бульоне, используется фиксированная концентрация ингибитора бета-лактамазы, в то время как концентрация бета-лактамного антибиотика титруется. Фиксированные концентрации ингибиторов бета-лактамаз (например, 4 мг/л для авибактама, релебактама, тазобактама или 8 мг/л для ваборбактама), рекомендованные EUCAST, выше, чем концентрации ингибиторов бета-лактамаз, достигаемые в ЦСЖ. Следовательно, тестирование чувствительности комбинаций бета-лактам/ингибитор бета-лактамазы для патогенов, вызывающих инфекции ЦНС, затруднено систематической ошибкой. Поскольку проникновение, выраженное как соотношение AUC в ЦСЖ и плазме, лишь умеренно увеличивается для ингибиторов бета-лактамаз по сравнению с бета-лактамами, в комбинациях, где соотношение фиксировано (например, пиперациллин/тазобактам с соотношением 8), доза ингибитора бета-лактамазы, вероятно, недостаточна. Несмотря на эти проблемы, внутривенно вводимые комбинации являются вариантами терапии последней инстанции для цефидерокол-резистентных бактерий.
• Цефтолозан/Тазобактам (Ceftolozane/Tazobactam):
  • Спектр: активен против мультирезистентной P. aeruginosa и некоторых других ESBL-продуцирующих грамотрицательных бактерий.
  • Клинический опыт и проникновение в ЦСЖ: успешно применялся для лечения инфекций ЦНС, вызванных P. aeruginosa, не отвечающих на меропенем. В случае пациента с сильным менингеальным воспалением при непрерывной инфузии 6 г цефтолозана и 3 г тазобактама в течение 24 часов, концентрации цефтолозана в ЦСЖ составляли 38,8–55,2 мг/л, что указывает на проникновение в ЦСЖ до 83%. Однако после однократной дозы 2 г цефтолозана/1 г тазобактама у 10 пациентов с легким или отсутствующим менингеальным воспалением проникновение в ЦСЖ (соотношение AUC) составляло 0,2 ± 0,2 как для цефтолозана, так и для тазобактама. Межпациентная вариабельность была высокой и зависела от степени воспаления. У большинства пациентов измеренные концентрации тазобактама в ЦСЖ были ниже 4 мг/л, что ставит под сомнение надежность тестирования чувствительности in vitro с фиксированной концентрацией тазобактама.
• Азтреонам–Авибактам (Aztreonam–Avibactam):
  • Спектр: перспективная комбинация для терапии инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, продуцирующими металло-бета-лактамазы (MBL).
  • Клинический опыт и проникновение в ЦСЖ: два пациента с послеоперационными инфекциями ЦНС, вызванными XDR P. aeruginosa, успешно лечились азтреонамом и авибактамом плюс цефтазидим после неудачной терапии цефтолозаном/тазобактамом или почечной недостаточности, вызванной колистином. Азтреонам проникает в ЦСЖ легче при воспаленных менингеальных оболочках, чем при их отсутствии. При невоспаленных менингеальных оболочках максимальные концентрации азтреонама в ЦСЖ составляли 1,03 ± 0,20 мг/л, а при воспалении — 3,22 ± 2,99 мг/л.
• Цефтазидим–Авибактам (Ceftazidime–Avibactam):
  • Спектр: активен против энтеробактерий, продуцирующих ESBL, KPC, AmpC типа и некоторые бета-лактамазы класса D, а также против карбапенем-резистентной P. aeruginosa.
  • Проникновение в ЦСЖ: проникновение цефтазидима в ЦСЖ хорошо изучено: после дозы 3 г внутривенно максимальные концентрации в ЦСЖ достигались через 1–13 часов (медиана 5,5 ч) после окончания инфузии и составляли от 0,73 до 2,80 мг/л (медиана 1,56 мг/л). Период полувыведения из ЦСЖ был дольше (3,13–18,1 ч, медиана 10,7 ч), чем из сыворотки (2,02–5,24 ч, медиана 3,74 ч). Соотношение AUC CSF/AUC сыворотки составляло от 0,027 до 0,123 (медиана 0,054).
  • Клинический опыт: терапия цефтазидимом 2 г/авибактамом 0,5 г каждые 8 часов при менингите приводила к концентрациям авибактама в ЦСЖ около 4 мг/л, которые поддерживались на уровне ≥1–2,5 мг/л примерно в течение 50% интервала дозирования.
• Меропенем/Ваборбактам (Meropenem/Vaborbactam):
  • Спектр: активен против ESBL-, KPC- или AmpC-продуцирующих энтеробактерий.
  • Клинический опыт и проникновение в ЦСЖ: данные о проникновении ваборбактама в ЦНС или использовании меропенема/ваборбактама при инфекциях ЦНС, по-видимому, отсутствуют. Меропенем, напротив, хорошо зарекомендовал себя в отношении своей кинетики в ЦСЖ и используется для лечения бактериального менингита в рекомендуемой стандартной дозе 2 г каждые 8 ч.
• Имипенем/Релебактам (Imipenem/Relebactam):
  • Спектр: по сравнению с имипенемом/циластатином, имипенем/релебактам (плюс циластатин) активен против ESBL-, KPC-, PDC- и AmpC-продуцирующих энтеробактерий, а также обладает дополнительной активностью против P.aeruginosa. Он неактивен против металло-бета-лактамаз и карбапенемаз класса D.
  • Клинический опыт и проникновение в ЦСЖ: насколько известно, эта комбинация не изучалась в отношении проникновения в ЦСЖ и не применялась при инфекциях ЦНС.
  • Вывод: из-за высокой частоты судорог (до 33%) у пациентов, не имевших судорог до введения имипенема, меропенем предпочтительнее имипенема/циластатина для лечения бактериального менингита. По этой причине имипенем/релебактам (плюс циластатин), вероятно, не будет играть значительной роли в лечении инфекций ЦНС.

Интратекальная (интравентрикулярная) Терапия (ИВТ).

В целом, лечение инфекций ЦНС должно быть внутривенным, когда это возможно, чтобы избежать побочных эффектов интравентрикулярной терапии. Однако, поскольку многие антибиотики плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и барьер кровь-ЦСЖ, лечение внутричерепных инфекций, вызванных мультирезистентными бактериями, только внутривенным введением может быть затруднено. Дополнительную интравентрикулярную терапию следует рассматривать для пациентов, у которых инфекция ЦНС плохо реагирует на системную антимикробную терапию в качестве монотерапии.

• Бета-лактамные антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз не являются вариантом для интратекальной терапии из-за их просудорожных свойств.
• Новые гликопептиды и эравациклин имеют антимикробный спектр, представляющий интерес для лечения инфекций ЦНС. Из-за их относительно большого молекулярного размера (гликопептиды) и сильного связывания с различными тканями (эравациклин), эти антибиотики достигают низких концентраций в ЦСЖ после внутривенного введения. Поэтому они могут быть непригодны для внутривенного лечения инфекций ЦНС в качестве монотерапии, но могут быть пригодны для комбинированной внутривенной/интравентрикулярной терапии.

Заключение.

Среди новых антибиотиков, вводимых внутривенно и имеющих спектр действия, представляющий интерес для лечения инфекций ЦНС:

• Цефидерокол обладает фармакокинетикой в ЦСЖ, схожей с кинетикой других бета-лактамных антибиотиков. При условии, что высокие дозы (с нормальной функцией почек ≥6 г/день) хорошо переносятся, можно предположить достижение адекватных концентраций в ЦСЖ для успешного лечения карбапенем-резистентных бактерий. Поэтому этот препарат является первым выбором для лечения инфекций ЦНС, вызванных мультирезистентными грамотрицательными бактериями.
• Использование комбинаций бета-лактам/ингибитор бета-лактамазы для лечения инфекций ЦНС сталкивается с проблемой тестирования чувствительности in vitro, поскольку концентрации ингибиторов бета-лактамаз, используемые для этого, не будут достигнуты в ЦСЖ человека при обычном дозировании. Тем не менее, эти комбинации, вводимые внутривенно, являются терапевтическими вариантами последней инстанции для цефидерокол-резистентных бактерий.
• Эравациклин и новые гликопептиды достигают низких концентраций в ЦСЖ после внутривенного введения из-за их относительно большого молекулярного размера (гликопептиды) и сильного связывания с несколькими тканями (эравациклин). Поэтому они могут быть непригодны для внутривенного лечения инфекций ЦНС в качестве монотерапии, но могут быть пригодны для комбинированной внутривенной/интравентрикулярной терапии.

В целом, лечение инфекций ЦНС должно быть внутривенным, когда это возможно, чтобы избежать побочных эффектов интравентрикулярной терапии (ИВТ). Дополнительная ИВТ может преодолеть ограниченное проникновение многих новых антибиотиков в ЦСЖ и должна рассматриваться для пациентов, у которых инфекция ЦНС плохо реагирует на системную антимикробную терапию в качестве монотерапии. Бета-лактамные антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз не должны вводиться интратекально из-за их проконвульсивных свойств.