Фармакокинетика антибиотиков у пациентов с ожирением: систематический обзор и консенсусные рекомендации по коррекции доз (конспект статьи)

Конспект статьи “Фармакокинетика антибиотиков у пациентов с ожирением: систематический обзор и консенсусные рекомендации по коррекции доз” (Martson A.-G. et al. The pharmacokinetics of antibiotics in patients with obesity: a systematic review and consensus guidelines for dose adjustments. Lancet Infect Dis 2025).

Фармакокинетика антибиотиков у пациентов с ожирением: систематический обзор и консенсусные рекомендации по коррекции доз.

1. Введение.

Ожирение (ИМТ > 30 кг/м²) является быстрорастущей глобальной проблемой здравоохранения, при этом в 2022 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) оценила, что 16% взрослого населения мира страдают ожирением, что вдвое больше, чем в 1990 году. Это демографическое изменение имеет существенные последствия для фармакокинетики (ФК) антибиотиков, поскольку физиологические изменения, связанные с ожирением, могут приводить к субоптимальным концентрациям препарата в плазме или в месте инфекции.

Целью данного систематического обзора было обобщение имеющихся данных о влиянии ожирения на ФК антибиотиков и предоставление консенсусных рекомендаций по коррекции доз у взрослых (возраст ≥18 лет) пациентов с ожирением или тяжелым ожирением (ИМТ ≥40 кг/м²). Обзор сфокусирован на антибиотиках, обычно используемых у госпитализированных пациентов.

Физиологические изменения при ожирении, влияющие на ФК антибиотиков, включают:

• Изменения в составе тела (увеличение жировой и мышечной массы), приводящие к существенным изменениям в объеме распределения.
• Изменения в функции органов, такие как нефропатия, связанная с ожирением, или заболевания печени, которые могут изменять клиренс препарата.
• Изменения кровотока и периферической перфузии, что может снизить концентрацию препарата в тканях.
• Изменения в функции почек (увеличение или снижение) и печеночном метаболизме (включая функцию цитохрома P450).
• Задержка опорожнения желудка и увеличение всасывания липофильных препаратов.

Величина этих ФК изменений зависит от характеристик молекул антибиотиков (например, молекулярного размера и гидрофильности), что влияет на выбор наиболее подходящего весового показателя для коррекции доз (общая масса тела, идеальная масса тела, скорректированная масса тела).

2. Методология.

Систематический обзор был выполнен в соответствии с рекомендациями PRISMA и зарегистрирован в PROSPERO (CRD42021257051). Поиск проводился в базах данных PubMed, Embase и CENTRAL на предмет исследований, опубликованных с момента создания баз данных до 30 декабря 2023 года. Первоначально было выявлено 6113 исследований, из которых после удаления дубликатов осталось 4654, и 128 исследований были включены в окончательный обзор.

• Критерии включения: оригинальные статьи, содержащие данные о фармакокинетике антибиотиков в зависимости от массы тела у пациентов с ожирением. Включены исследования со здоровыми добровольцами, но предпочтение отдавалось данным от пациентов.
• Критерии исключения: материалы конференций и обзорные статьи.
• Оценка качества: использовался инструмент ClinPK, который показал умеренное или высокое соответствие для всех исследований.
• Достоверность доказательств: классифицировалась по системе GRADE. Достоверность доказательств была низкой или очень низкой для всех антибиотиков из-за гетерогенности популяций и методов исследований. Мета-анализ не проводился по этим причинам.
• Определение достижения ФК/ФД целей: адекватная вероятность достижения цели определялась как более 90% пациентов, достигающих ФК/ФД цели в плазме. Для β-лактамных антибиотиков целью было 40–100% времени, в течение которого концентрация свободного препарата превышает минимальную ингибирующую концентрацию (40–100% fT>MIC). Для ванкомицина наиболее подходящей целью считалось отношение площади под кривой концентрация-время в плазме за 24 часа к MIC (AUC0-24h/MIC) 400 или более.

Консенсусные рекомендации были разработаны двумя авторами и пересматривались на основе предложений других авторов, пока все не согласились с окончательной версией.

3. Основные выводы и результаты по классам антибиотиков.

3.1. β-лактамные антибиотики. Было изучено 57 исследований β-лактамных антибиотиков. Наиболее часто изучались цефазолин (16 исследований), пиперациллин–тазобактам (12 исследований) и меропенем (10 исследований).

• Влияние ожирения: ожирение умеренно изменяет фармакокинетику β-лактамных антибиотиков, включая более высокий объем распределения и более низкую абсорбцию пероральных антибиотиков по сравнению с пациентами без ожирения. Несмотря на наблюдаемые изменения, стандартное дозирование было достаточным в большинстве исследований для достижения адекватной вероятности достижения цели против чувствительных патогенов.
• Практические рекомендации:
  • Не рекомендуется рутинно превышать стандартные дозы у пациентов с ожирением и легкими или умеренными инфекциями.
  • У критически больных пациентов с ожирением следует рассмотреть продленную или непрерывную инфузию β-лактамов и терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) для повышения вероятности достижения терапевтических концентраций.
  • Для цефалоспоринов, используемых для хирургической антибиотикопрофилактики, могут быть рассмотрены более высокие или более частые дозы при операциях продолжительностью более 2–3 часов для достижения адекватных концентраций в тканях.
  • Детали по препаратам:
    • Амоксициллин: у пациентов с ожирением сообщалось об увеличении объема распределения и клиренса препарата, что приводило к снижению экспозиции препарата примерно на 20%. Однако клиническое значение этих данных неясно. Стандартные режимы дозирования (1000 мг амоксициллина и 200 мг клавулановой кислоты внутривенно или 1000 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты перорально каждые 8 часов) считаются достаточными для достижения ФК/ФД цели.
    • Пиперациллин–тазобактам: сообщалось об увеличении объема распределения и клиренса препарата примерно на 30% у пациентов с ожирением. Исследования показали адекватную вероятность достижения цели при стандартном дозировании (4 г пиперациллина и 0,5 г тазобактама каждые 8 часов с 4-часовой инфузией). Для пациентов с тяжелым ожирением высокая вероятность достижения цели (98% fT>MIC) наблюдалась при ежедневной дозе 24 г пиперациллина-тазобактама, вводимой в виде непрерывной инфузии.
    • Цефтазидим и Цефепим: Исследование у критически больных пациентов с ожирением или без него не показало существенных различий, указывая на то, что сепсис оказывал большее влияние на экспозицию препарата, чем масса тела. У пациентов без критических состояний с ожирением (цефепим 4 г каждые 6 часов) основными факторами риска субтерапевтических экспозиций являлись повышенный почечный клиренс.
    • Цефтаролин: Наблюдалось увеличение объема распределения и клиренса, но коррекция дозы не рекомендована, так как это не существенно влияло на вероятность достижения цели.
    • Цефотаксим: Скромные ФК изменения не требовали коррекции дозы.
    • Цефазолин: Конфликтующие результаты в исследованиях хирургической профилактики. Некоторые указывают на снижение распределения в подкожную жировую ткань и возможную необходимость более высоких доз или повторного дозирования при глубоких инфекциях или длительных операциях (более 2-3 часов). Другие исследования показывают, что стандартная однократная доза может быть достаточной.
    • Цефокситин и Цефотетан: Отмечались низкие тканевые концентрации, которые могли быть недостаточными через 1 час после введения. Однако одно ретроспективное исследование показало, что более низкая доза (2 г против 3 г) была достаточной для профилактики инфекций в месте операции у пациентов с массой тела более 120 кг.
    • Меропенем: Исследования сообщали об увеличенном объеме распределения у пациентов с ожирением, но схожих значениях минимальной концентрации и высокой вероятности достижения цели, что указывало на отсутствие необходимости коррекции дозы. Однако одно исследование выявило значительную вариабельность и более низкую экспозицию препарата в подкожной ткани по сравнению с плазмой у пациентов с тяжелым ожирением.
    • Эртапенем: Одно исследование выявило недостаточную вероятность достижения цели при стандартном дозировании, тогда как другие исследования показали адекватную вероятность достижения цели. Стандартное дозирование обеспечивает достаточные тканевые концентрации для остеомиелита, вызванного Enterobacterales, но не Staphylococcus spp.
    • Дорипенем: Стандартное дозирование (500 мг каждые 8 часов, 1-часовая инфузия) было достаточным для достижения цели, несмотря на увеличение объема распределения.

3.2. Аминогликозиды. Изучено 11 исследований, в основном по гентамицину и тобрамицину.

• Влияние ожирения: Данные последовательно описывают связь между объемом распределения аминогликозидов и размерами тела, которая является менее чем линейной. Использование идеальной массы тела приводит к чрезмерной коррекции.
• Практические рекомендации:
  • При дозировании для оптимизации пиковой концентрации (Cmax) рекомендуется дозирование на основе скорректированной массы тела (например, 5–7 мг/кг). Скорректированная масса тела = идеальная масса тела + α × (общая масса тела − идеальная масса тела), где α обычно устанавливается на 0,4.
  • Для поддерживающего дозирования определение дозы и интервала дозирования должно основываться на оценке функции почек и ТЛМ, а не на массе тела. Клиренс препарата не является значимым предиктором клиренса препарата после учета функции почек.
  • ТЛМ и мониторинг клиренса креатинина настоятельно рекомендуются для поддержания дозирования.

3.3. Гликопептиды, липогликопептиды и оксазолидиноны. Было выявлено 45 исследований, включая ванкомицин (26 исследований), линезолид (11), тедизолид (3) и даптомицин (4).

• Ванкомицин:
  • Влияние ожирения: Данные показывают менее чем линейную связь между массой тела и ФК-изменениями (например, увеличением объема распределения). У пациентов с ожирением объем распределения выше (74,4 л против 50,4 л у пациентов без ожирения) и удлинен период полувыведения (11,8 ч против 8,5 ч).
  • Практические рекомендации:
    • Нагрузочная доза 20–25 мг/кг общей массы тела (максимум 3000 мг) рекомендуется для пациентов с ожирением и тяжелыми инфекциями.
    • Поддерживающие дозы должны быть индивидуализированы и регулироваться ТЛМ для увеличения вероятности достижения терапевтических, но нетоксичных концентраций.
    • По возможности следует применять популяционные фармакокинетические модели для коррекции дозы.
    • ТЛМ и мониторинг клиренса креатинина настоятельно рекомендуются для поддержания дозирования.
• Линезолид:
  • Влияние ожирения: Скудные данные предполагают, что масса тела является лучшим ФК-детерминантом, чем ИМТ. У пациентов с общей массой тела >100 кг и сохраненной функцией почек сообщалось о более низкой вероятности достижения цели.
  • Практические рекомендации: Пациенты с ожирением и сохраненной функцией почек могут требовать более высоких доз, но надежных данных для рекомендаций по дозированию нет.
• Тедизолид:
  • Влияние ожирения: Исследования на здоровых добровольцах не показали ФК-изменений у пациентов с ожирением.
  • Практические рекомендации: В настоящее время не рекомендуется адаптация дозы тедизолида у пациентов с ожирением.
• Даптомицин:
  • Влияние ожирения: Отмечено заметно более высокая экспозиция препарата (увеличение Cmax и AUC) у здоровых добровольцев с ожирением. Объем распределения и клиренс даптомицина увеличиваются с массой тела, но не линейно.
  • Практические рекомендации: Не существует валидированной стратегии адаптации дозы у пациентов с ожирением, но рекомендуется использование альтернативных метрик, таких как скорректированная масса тела.

3.4. Хинолоны. Изучено 9 исследований (5 по ципрофлоксацину, 3 по левофлоксацину, 1 по моксифлоксацину).

• Влияние ожирения: Данные скудны и противоречивы. Одно исследование по ципрофлоксацину сообщало об увеличении объема распределения, другое не обнаружило различий в биодоступности, объеме распределения или клиренсе. Дозирование на основе мг/кг общей массы тела приводило к более высоким пиковым и минимальным концентрациям в плазме, но аналогичным концентрациям в мягких тканях. Фармакокинетика моксифлоксацина в плазме не изменялась при тяжелом ожирении. Для левофлоксацина наблюдалась высокая вариабельность AUC.
• Практические рекомендации:
  • Не рекомендуется общая адаптация дозирования фторхинолонов на основе общей массы тела; дозирование должно основываться на оценке функции почек.
  • Следует рассмотреть более высокие или более частые дозы, приводящие к более высокой системной экспозиции, для пациентов с ожирением и тяжелыми глубоко расположенными инфекциями, чтобы достичь адекватных тканевых концентраций.
  • Для левофлоксацина рекомендуется дозирование на основе идеальной массы тела и оценки клиренса креатинина у пациентов с тяжелым ожирением. Дозирование на основе общей массы тела не рекомендуется.

3.5. Другие антибиотики. Изучено 6 исследований (фосфомицин, омадациклин, полимиксин B, тигециклин, метронидазол).

• Влияние ожирения: Для фосфомицина AUC в плазме была схожей, но AUC в подкожной ткани была ниже у пациентов с ожирением. Для тигециклина одно исследование не выявило ФК-изменений.
• Практические рекомендации:
  • Рассмотреть более высокие или более частые дозы внутривенного фосфомицина у пациентов с ожирением для операций большей продолжительности или при лечении глубоко расположенных инфекций для повышения вероятности адекватных тканевых концентраций.
  • Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что адаптация дозы не требуется для тигециклина или других тетрациклиновых антибиотиков.

4. Обсуждение и общие рекомендации.

Данный систематический обзор выявил дефицит высококачественных доказательств, часто основанных на исследованиях с малыми популяциями пациентов и высокой индивидуальной вариабельностью. Достоверность доказательств была оценена как низкая для аминогликозидов и ванкомицина, и очень низкая для всех остальных классов антибиотиков. Гетерогенность исследований (популяции, методы оценки функции почек, режимы дозирования, ФК/ФД цели) затрудняла сравнение результатов и проведение мета-анализа.

Ключевые сообщения и общие рекомендации:

• Низкая достоверность доказательств: Достоверность доказательств была низкой или очень низкой для всех антибиотиков.
• β-лактамы: Ожирение умеренно изменяет ФК β-лактамных антибиотиков, но данные не поддерживают рутинную коррекцию дозы. Стандартное дозирование обычно достаточно.
• Аминогликозиды и гликопептиды: влияние ожирения на ФК очевидно, и рекомендуется дозирование на основе массы тела.
  • Для аминогликозидов рекомендуется скорректированная масса тела.
  • Для ванкомицина рекомендуются нагрузочные дозы на основе общей массы тела и последующая индивидуализация с помощью ТЛМ.
• Другие классы: Данные скудны.
• Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ): В отсутствие надежных ФК-данных ТЛМ может использоваться для индивидуализированного дозирования. Особенно важен для критически больных пациентов, пациентов с повышенным почечным клиренсом или инфекциями, вызванными менее чувствительными патогенами.
• Рассмотрение индивидуальных факторов: При принятии решений о дозировании при ожирении следует учитывать тяжесть заболевания, место инфекции, чувствительность патогена и потенциальную токсичность антибиотиков. Более агрессивное дозирование β-лактамов может привести к токсическим концентрациям и побочным эффектам (нейротоксичность, нефротоксичность).

5. Заключение

Для получения высококачественных данных о ФК-изменениях при ожирении и оценки их клинического значения необходимы хорошо разработанные исследования с соответствующими группами пациентов или здоровыми добровольцами, предпочтительно с контрольной группой без ожирения, подобранной по ковариатам. В связи с малыми размерами выборки большинства исследований рекомендуется объединение данных с использованием популяционных ФК-анализов.