Оспа обезьян: клинические проявления, диагностические и терапевтические стратегии (конспект статьи)

Конспект публикации Titani B. et al. Mpox Clinical Presentation, Diagnostic Approaches, and Treatment Strategies: A Review. JAMA 2024 Nov 19;332(19):1652.

Введение и важность проблемы.

Глобальная вспышка вируса оспы обезьян (MPXV) клады IIb распространилась по меньшей мере в 118 странах, что привело к объявлению чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение с июля 2022 по май 2023 года. Эта вспышка затронула более 99 000 человек по всему миру и вызвала более 33000 инфекций и 60 смертей в США.

В 2024 году в США регистрируется приблизительно 200 новых случаев инфекции в месяц.

14 августа 2024 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) во второй раз объявила чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения, имеющую международное значение, из-за быстрого роста числа инфекций, вызванных кладой I MPXV, в Центральной Африке.

До 2022 года исследования оспы обезьян были ограничены. Всемирное распространение клады IIb MPXV предоставило больше информации об этом заболевании.

Данный обзор посвящен эпидемиологии, передаче, клинической картине, оценке и диагностике, прогнозу, ведению и лечению, а также профилактике оспы обезьян (далее – ОО).

Передача.

ОО в основном передается при прямом контакте кожа к коже с MPXV. При заражении кладой IIb MPXV инфекции чаще всего связаны с сексуальной активностью среди геев, бисексуалов и других мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами. Резервуаром MPXV, как полагают, являются древесные грызуны в африканских тропических лесах, наиболее вероятно, белка Funisciurus anerythrus.

Передача от животных к человеку может происходить через прямой контакт с инфицированными поражениями, биологическими жидкостями, укусами, царапинами, зараженными предметами окружающей среды (например, постельным бельем и одеждой), а также респираторными каплями и аэрозолями.

Тесный контакт между людьми был основной движущей силой этих вспышек. Передача через зараженные предметы окружающей среды и выделения респираторного тракта основными факторами трансмиссии не являются

Хотя репликационно-компетентный MPXV был обнаружен в дыхательных путях, в настоящее время нет доказательств вспышек среди людей, находящихся в общем воздушном пространстве без прямого контакта с вирусом. Контактное отслеживание 113 случаев, связанных с 221 коммерческим рейсом, не выявило случаев заражения ОО.

При передаче от человека к человеку вирус в основном распространяется через прямой продолжительный контакт с поражениями или биологическими жидкостями инфицированного человека. Имеются также данные о том, что инфицированные лица могут передавать вирус до появления симптомов ОО, и что бессимптомная передача MPXV может способствовать распространению заболевания.

Передача MPXV в основном происходит при попадании вируса в организм хозяина через прямое воздействие на кожу или слизистые оболочки, включая ротовую полость, аногенитальную зону или область глаз.

Вирус заражает резидентные иммунные клетки и местные лимфатические узлы и быстро реплицируется, позволяя вирусу распространяться через лимфатическую систему и кровоток и диссеминировать в различные органы.

Клиническая картина.

Клиническая картина ОО может варьироваться от легкого, самокупирующегося заболевания до тяжелого заболевания с опасными для жизни осложнениями у лиц с ослабленным иммунитетом.

Средний инкубационный период ОО колеблется от 2 до 21 дня, но во время вспышки клады IIb, характеризующейся в основном половым путем передачи, обычно составлял от 7 до 10 дней.

После бессимптомного инкубационного периода у пациентов с ОО обычно наблюдается продромальный период продолжительностью от 1 до 5 дней, включающий лихорадку (62%-72%), лимфаденопатию (56%-86%), миалгии (31%-55%), недомогание (23%-57%) и головную боль (25%-55%) перед появлением сыпи. Однако во время вспышки клады IIb в 2022 году время появления продромальных симптомов было непостоянным, они могли возникать до, во время или после появления сыпи или других первых симптомов (например, проктита).

Характерным клиническим признаком ОО являются болезненные кожные поражения, которые равномерно проходят 4 четко определенные стадии в течение 2-4 недель. Поражения обычно начинаются как макулы и переходят в папулы, везикулы и пустулы, которые затем покрываются корками и шелушатся на заключительной стадии (рисунок 1).

Рисунок 1. Стадии ОО и эволюция типичных кожных поражений.

Люди с ОО являются заразными с момента появления клинических симптомов до полного заживления всех кожных поражений, что обычно занимает до 4 недель.

Сыпь при ОО классически имеет центробежное распределение, поражая лицо, туловище и конечности.

Однако передача половым путем, как наблюдалось во время недавней глобальной вспышки, часто вызывала генитальные и аногенитальные (36%-73%) поражения кожи, а также поражения кожи вокруг рта и во рту (14%-25%), болезненные поражения любой слизистой оболочки, неравномерное развитие поражений (например, одновременное наличие поражений на разных стадиях) и ограниченное количество поражений (медиана – 10).

ОО также проявлялась другими осложнениями, включая проктит (14%-36%), фарингит (13%-36%), уретрит и поражения глаз.

Менее чем у 5% пациентов с ОО наблюдается одиночное кожное поражение без других симптомов или поражения слизистых (проктит/фарингит) без кожных поражений.

У медицинских работников также были описаны локализованные единичные поражения в месте укола иглой.

Тяжелое течение и осложнения.

ОО может вызывать осложнения, такие как некротизирующие поражения кожи с бактериальной суперинфекцией, пневмонию и энцефалит, особенно у лиц с ослабленным иммунитетом, таких как люди с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (количество CD4 <200 клеток/мкл).

Отклонения в результатах функциональных проб печени являются распространенным явлением, наблюдаемым более чем у трети госпитализированных пациентов с ОО.

По сравнению с иммунокомпетентными лицами, люди с развернутой стадией ВИЧ-инфекции или перенесшие трансплантацию солидных органов имеют более высокую вероятность развития мультиорганного поражения при инфекции ОО, что приводит к значительно более высокой потребности в госпитализации и повышенному риску смерти.

Более тяжелые инфекции ОО были описаны у маленьких детей и беременных женщин во время вспышек клады I; однако во время вспышки клады IIb было описано меньше случаев в этих группах.

Генитальные поражения, вызванные ОО, могут привести к долгосрочным осложнениям, таким как рубцевание и стриктуры в аногенитальной области, что может существенно повлиять на качество жизни и сексуальную функцию.

Поражение глаз является серьезным осложнением ОО и иногда может привести к частичной потере зрения или даже слепоте, поэтому рекомендуется ранняя консультация офтальмолога.

Менее распространенные осложнения могут включать уретральные стриктуры и парафимоз, а также ректальные перфорации, свищи и стриктуры.

Диагностика.

Диагноз ОО следует подозревать у пациентов с кожными поражениями и известным или возможным контактом с MPXV4.

Диагностическое подтверждение достигается с помощью молекулярных методов амплификации ДНК образцов, собранных из поражений, для обнаружения MPXV. Для первоначального тестирования при подозрении на ОО часто используется полимеразная цепная реакция (ПЦР) на невариольный ортопоксвирус образцов кожи.

Следует рассмотреть возможность проведения подтверждающего, кладоспецифического тестирования, которое может быть выполнено Центрами по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), если первоначальный результат теста положительный или неопределенный.

В США ОО является заболеванием, подлежащим уведомлению в местные органы здравоохранения.

CDC рекомендует медицинским работникам носить халат, перчатки, средства защиты глаз и респиратор N95 при взятии проб на ОО для защиты от передачи вируса.

Следует взять как минимум 2 образца с кожи из разных мест, если это возможно, используя стерильный синтетический тампон.

В 2023 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешило использование портативных тестов, включая ПЦР в реальном времени для клады IIb и невариольного ортопоксвируса, на коммерческой платформе, которые работают так же хорошо, как и лабораторные анализы.

10 апреля 2024 года FDA выдало разрешение на экстренное использование домашнего набора для самостоятельного сбора образцов, что может помочь преодолеть барьеры для тестирования и стигму, связанную с тестированием на ОО.

Серологическое тестирование на ортопоксвирусы редко используется из-за повышенной вероятности ложноположительных результатов вследствие перекрестной реактивности с другими ортопоксвирусами.

Дифференциальный диагноз ОО включает несколько других инфекций, сопровождающихся поражениями кожи и слизистых оболочек, таких как вторичный сифилис, герпес, импетиго, целлюлит, энтеровирусная инфекция, контагиозный моллюск и ветряная оспа.

Прогноз.

Большинство людей с ОО переносят самокупирующееся заболевание и обычно полностью выздоравливают в течение 2-4 недель после появления симптомов. После заживления поражения кожи могут оставлять рубцы (у 5%-40% инфицированных), что может вызывать стигматизирующие косметические последствия и чаще встречается у лиц с развернутой стадией ВИЧ-инфекции.

Уровень летальности во время глобальной вспышки клады IIb с 2022 года был низким в странах с высоким уровнем дохода (<0,2% в США). Однако общий уровень летальности во время предыдущих вспышек ОО в Африке составлял 4,6%.

Тяжесть ОО и его клинические исходы зависят от вирусоспецифических факторов вирулентности и свойств ускользания от иммунитета, а также от иммунного статуса хозяина и реакции на инфекцию. Инфекции, вызванные вирусом клады I, связаны с более тяжелым течением заболевания и более высоким уровнем летальности (до 10%) во время вспышек в Демократической Республике Конго.

Ведение и лечение.

В настоящее время нет препаратов, специально одобренных FDA для лечения ОО. Однако для лечения тяжелых инфекций ОО использовались несколько противовирусных препаратов, одобренных для лечения оспы по правилу FDA для животных.

Первой линией терапии является поддерживающее лечение с обезболиванием и уходом за ранами. При более сильной боли могут применяться габапентиноиды или короткие курсы опиоидов.

Для лечения проктита могут использоваться сидячие ванны или лидокаиновые гели, а для фарингита – солевые полоскания или полоскания с вязким лидокаином.

При подозрении на бактериальную суперинфекцию поражений ОО рекомендуются топические или системные антибиотики, показанные при инфекциях кожи и мягких тканей.

Всем лицам, проходящим обследование на ОО, также следует пройти скрининг на инфекции, передающиеся половым путем (гонорея, хламидиоз, сифилис и ВИЧ), из-за высокой частоты коинфекции, зарегистрированной во многих когортах во время вспышки ОО в 2022 году.

Тековиримат разрешен FDA для лечения оспы по правилу для животных и используется для лечения ОО в рамках программы расширенного доступа к исследуемому лекарственному препарату (EA-IND) и клинического исследования STOMP. Предварительные результаты рандомизированного контролируемого исследования показали, что тековиримат не сократил продолжительность поражений при ОО, вызванном кладой I, у детей и взрослых в Демократической Республике Конго. Было описано развитие устойчивости к тековиримату.

Цидофовир и его пролекарство бринцидофовир являются противовирусными препаратами, ингибирующими ДНК-полимеразу. Бринцидофовир одобрен FDA для лечения оспы и доступен для лечения ОО в рамках разрешения на экстренное использование (E-IND). Комбинация тековиримата и бринцидофовира может рассматриваться для лечения лиц с тяжелым иммунодефицитом и тяжелой инфекцией ОО.

Вакцинный иммуноглобулин внутривенно (VIGIV) может рассматриваться для лечения пациентов с тяжелым ОО и развернутой стадией ВИЧ-инфекции.

Топический противовирусный препарат трифлуридин применялся для лечения глазных заболеваний, вызванных ОО.

Профилактика.

После начала вспышки ОО в 2022 году люди, подверженные риску заражения, особенно геи, бисексуалы и другие мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами, изменили свое поведение, чтобы снизить передачу ОО, включая сокращение числа половых партнеров и частоты половых контактов.

Доступны две вакцины, одобренные FDA для профилактики ОО у взрослых: ACAM2000 и Modified Vaccinia Ankara-Bavarian Nordic (MVA-BN; также известная как IMVANEX, IMVAMUNE и JYNNEOS). MVA-BN (JYNNEOS) вводится подкожно или внутрикожно в 2 дозах с интервалом в 4 недели.

ВОЗ включила MVA-BN в свой список преквалификации в сентябре 2024 года, что должно увеличить доступ к вакцинации в странах с низким и средним уровнем дохода.

Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP) рекомендует вакцинацию MVA-BN в качестве предконтактной профилактики для лиц в возрасте 18 лет и старше, подверженных непроизводственному риску заражения ОО3.

MVA-BN рекомендуется в качестве постконтактной профилактики для лиц с известным или предполагаемым контактом с ОО, желательно в течение 4 дней после контакта, но может быть введена до 14 дней.

Наблюдательные исследования показывают, что вакцинация, хотя и не обеспечивает полной защиты, приводит к более легкому течению прорывных инфекций и снижает вероятность госпитализации или смерти. Эффективность вакцинации MVA-BN оценивается в 66% – 86%.

Клад I MPXV и его глобальные последствия.

В то время как число инфекций, вызванных кладой IIb MPXV, в Европе и Северной Америке снизилось после пика летом 2022 года, в нескольких африканских странах продолжаются частые и крупные вспышки ОО, а также появляются новые вирусные клады.

В 2024 году в Демократической Республике Конго произошла крупнейшая зарегистрированная вспышка клады I MPXV, с более чем 21 000 предполагаемых случаев и более чем 700 смертей. Эта вспышка включает кластер случаев половой передачи вируса клады I, что вызывает опасения по поводу широкого распространения аналогично вспышке клады IIb в 2022 году, но в основном среди гетеросексуальных сетей, хотя также сообщалось о распространении среди геев, бисексуалов и других мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами.

Недавнее исследование кластера случаев ОО в восточной части Демократической Республики Конго с сентября 2023 по январь 2024 года выявило новый штамм, названный кладой Ib. Этот штамм демонстрирует значительное генетическое расхождение с вирусными последовательностями клады Ia, выделенными во время предыдущих вспышек, с накоплением мутаций, опосредованных APOBEC3, что предполагает, что прямая передача между людьми, а не передача от животных к человеку, становится преобладающим способом распространения ОО во время крупных вспышек.

Появление клады Ib MPXV и ее быстрое распространение в ДРК и соседних странах (Бурунди, Кении, Руанде и Уганде) подчеркивает необходимость усиления эпиднадзора и глобального обеспечения вакцинами для смягчения продолжающегося кризиса общественного здравоохранения. В ответ на эту глобальную проблему здравоохранения в августе 2024 года ВОЗ объявила ОО как чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения, имеющую международное значение.. По состоянию на 25 августа 2024 года случаи заражения кладой Ib были зарегистрированы в Швеции (n=1) и Таиланде (n=1) после поездок в Африку.

Ограничения.

Обзор имеет несколько ограничений, включая отсутствие формальной оценки качества включенной литературы, возможность пропуска некоторых релевантных исследований и то, что он не охватывает все аспекты ОО. Кроме того, ситуация с ОО быстро меняется.

Выводы.

ОО – это вирусная инфекция, передающаяся в основном при тесном кожном контакте, которая обычно вызывает самокупирующееся заболевание, но может привести к тяжелому заболеванию и смерти у лиц с ослабленным иммунитетом.

Первой линией терапии является поддерживающее лечение, хотя пациенты с тяжелой инфекцией ОО могут лечиться передовыми терапевтическими средствами.

Вакцинация против ОО эффективна и, при наличии, должна предлагаться лицам, подверженным риску заражения ОО.

ОО представляет собой развивающуюся глобальную угрозу здоровью, и клиницисты должны быть осведомлены о характерных признаках и симптомах ОО для обеспечения своевременной диагностики и надлежащего ведения