Вызовы и стратегии в лечении перипротезной инфекции сустава, вызванной мультирезистнтными грамотрицательными бактериями: нарративный обзор (конспект статьи)

Конспект статьи “Вызовы и стратегии в лечении перипротезной инфекции сустава, вызванной мультирезистнтными грамотрицательными бактериями: нарративный обзор” (Gomez-Junyent J. et al. Challenges and strategies in the treatment of periprosthetic joint infection caused by multidrug-resistant Gram-negative bacteria: a narrative review. Clinical Microbiology and Infection 2025;31:1458-1466)

Аннотация:

Мультирезистентные грамотрицательные бактерии (MDR-GNB) являются растущей причиной перипротезной инфекции сустава (PJI), ограничивают доступные варианты антибиотиков и влияют на исходы лечения пациентов.
Цели: обзор терапевтических стратегий для управления PJI, вызванной MDR-GNB, включая хирургические и антибиотические опции.
Источники: проведен поиск по PJI, вызванным MDR-GNB, без ограничений по дате, включая экспериментальные и клинические исследования.
Содержание: хирургия играет центральную роль в терапевтическом подходе к PJI, вызванной MDR-GNB. Хотя удаление протеза обеспечивает более высокие показатели излечения, чем дебридмент, антибиотики и сохранение имплантата (DAIR), а также позволяет добавлять местные активные антибиотики, при его использовании в качестве элективной процедуры при острой PJI следует учитывать хирургические риски. DAIR может быть жизнеспособным вариантом для отдельных пациентов, но это наиболее сложный сценарий. Выбор антибиотикотерапии ограничен антимикробной чувствительностью, при этом резистентность к фторхинолонам является особой проблемой, и в основном требует длительной внутривенной терапии. β-Лактамы представляют собой первую линию терапии, в идеале в комбинации в случаях, управляемых с помощью DAIR, и должны использоваться в высоких дозах и в продленной/непрерывной инфузии для оптимизации их антибиопленочной эффективности. Колистин в комбинации с β-лактамами является терапией с наиболее существенным клиническим опытом, хотя врачи могут также рассмотреть использование триметоприм-сульфаметоксазола, фосфомицина или тигециклина в зависимости от их чувствительности. Амбулаторная парентеральная антибиотикотерапия (OPAT) является действенной стратегией для минимизации длительной госпитализации при обеспечении хороших результатов.
Выводы: лечение PJI, вызванной MDR-GNB, является сложным. Из-за ограниченности доступных данных необходим индивидуализированный подход в отношении типа операции и антимикробной терапии, балансирующий клиническую эффективность и риски токсичности. В настоящее время внутривенные β-лактамы обычно являются терапией первой линии, которая должна вводиться в течение длительных периодов, в основном в комбинации. Рекомендуется оптимизация антибиопленочных эффектов терапии и мониторинг лекарств во время лечения.

Введение:

Грамотрицательные бактерии (GNB) являются значительной причиной перипротезной инфекции сустава (PJI), составляя примерно 25–30% ранних послеоперационных и гематогенных случаев.
Фторхинолоны традиционно считаются первой линией терапии.
В последнее время во многих странах наблюдается рост PJI, вызванных мультирезистентными (MDR) GNB, что ухудшает исходы лечения пациентов.
MDR-GNB часто устойчивы к фторхинолонам и другим классам антибиотиков. Среди Enterobacterales наблюдается появление β-лактамаз расширенного спектра (ESBL) и карбапенемаз. У Pseudomonas aeruginosa также возникают эпидемические высокорисковые MDR-клоны и штаммы, трудно поддающиеся лечению (DTR), что сильно ограничивает варианты терапии.
Управление PJI, вызванной MDR-GNB, представляет собой значительную проблему, требующую инновационных терапевтических стратегий.
Необходимо сбалансировать использование дебридмента, антибиотиков и сохранения имплантата (DAIR) с универсальным показанием к удалению протеза для излечения этих инфекций.
Пероральная антибиотикотерапия часто недоступна, что ограничивает лечение длительными внутривенными β-лактамами (одними или с ингибиторами β-лактамаз) и старыми препаратами, такими как колистин.
Могут потребоваться стратегии амбулаторной парентеральной антимикробной терапии (OPAT), а также менее распространенные пути введения антибиотиков, например, подкожный.
Данный обзор суммирует доступные стратегии лечения PJI, вызванной MDR-GNB, от хирургических до текущих антибиотических опций и будущих потенциальных подходов.

Стратегия поиска:

Поиск проводился в PubMed с использованием ключевых слов: “prosthetic joint infection” или “periprosthetic joint infection”, “Gram-negative bacteria” и “multidrug-resistance”.
Также использовались ключевые слова бактериальных видов и механизмов резистентности (например, ESBL Escherichia coli или Klebsiella pneumoniae; продуцирующие карбапенемазу E. coli или K. pneumoniae; MDR или DTR P. aeruginosa).
Дополнительно вручную просматривались ключевые ссылки, включая рукописи экспериментальных исследований и международные руководства, для выявления цитат, не найденных в поиске PubMed.
Два рецензента отбирали аннотации статей для подтверждения соответствия теме.
Было просмотрено 231 название и аннотация, отобрано 92 для полного обзора, и 70 исследований были включены в этот нарративный обзор.

Результаты:

В настоящее время нет рандомизированных клинических испытаний по PJI, вызванной MDR-GNB.
Найдено 14 обсервационных исследований, включающих случаи PJI, вызванной фторхинолон-резистентными и MDR-GNB, хотя некоторые включали и другие костно-суставные инфекции (BJI).
В целом, лечение PJI, вызванной MDR-GNB, основано на результатах ограниченных и гетерогенных когортных исследований, экспериментальных данных по биопленочным инфекциям и мнении экспертов.

Хирургическое лечение:

Хирургия играет центральную роль в терапевтическом подходе к PJI, вызванной MDR-GNB.
Основные подходы включают:
- Дебридмент, антибиотики и сохранение имплантата (DAIR).
- Удаление протеза с реимплантацией.
Удаление протеза:
- Классически рекомендуется, обычно с двухэтапной процедурой замены. Одноэтапная замена не была широко оценена.
- Приводит к более высоким показателям излечения по сравнению с DAIR при любой этиологии PJI.
- Крупнейшее обсервационное исследование по PJI, вызванной MDR-GNB, показало значительно более высокие показатели излечения при удалении протеза по сравнению с DAIR (76,6% против 48,8%).
DAIR:
- Может быть действительным вариантом для отдельных пациентов с острой PJI, вызванной MDR-GNB (ранняя послеоперационная или гематогенная), где DAIR классически показан.
- В этом случае нет окончательных рекомендаций между проведением DAIR с длительным курсом антибиотиков (обычно до 3 месяцев внутривенно) и двухэтапной заменой с более короткой продолжительностью антибиотикотерапии.
- Остается спорным, компрометирует ли неудачный DAIR, за которым следует удаление протеза, микробиологические и клинические результаты.
Индивидуализированный подход: Хирургическое лечение острой PJI, вызванной MDR-GNB, требует индивидуализированного подхода, балансирующего преимущества и недостатки каждой хирургической стратегии. DAIR может быть жизнеспособной стратегией при соблюдении других критериев сохранения имплантата (фиксированный протез, хорошее состояние мягких тканей), а также с учетом состояния и предпочтений пациента.

Антимикробное лечение:

Местные антибиотики:

Двухэтапная ревизионная операция также позволяет использовать местные антибиотики, активные против MDR-GNB, импрегнирующие спейсеры или костный цемент.
Однако они могут действовать как новое инородное тело, создавая риск персистенции или даже суперинфекции другими микроорганизмами.
Спейсеры, импрегнированные колистином, показали удовлетворительные результаты в доклинических и клинических отчетах.
Цемент, нагруженный меропенемом, также показал соответствующую антимикробную активность, элюцию и стабильность.

Системные антибиотики:

Варианты антибиотикотерапии при PJI, вызванной MDR-GNB, ограничены и обычно требуют системных внутривенных антибиотиков, часто используемых в высоких дозах, в монотерапии и комбинации, для максимизации их эффективности.
Оптимизация дозирования антибиотиков и терапевтический лекарственный мониторинг (TDM) вызывают повышенный интерес. Это остается сложной задачей, поскольку фармакокинетические/фармакодинамические (PK/PD) параметры для большинства антибиотиков не были широко исследованы при биопленочных инфекциях.
Мониторинг концентраций антибиотиков в месте инфекции (костная ткань) обычно невозможен в клинической практике, и вместо этого требуется экстраполяция из плазменных концентраций.
Модели PK популяции при PJI отсутствуют, что еще больше усложняет корректировку дозы во время лечения.
Рекомендуется индивидуализированный подход, балансирующий оптимизированное использование антибиотиков с их потенциальной токсичностью. Учитывая трудность искоренения этих инфекций, можно рассмотреть комбинированную терапию, особенно когда PJI лечилась с помощью DAIR.

Пероральные опции:

Фторхинолоны:
- Продемонстрировали высокую активность против биопленок GNB в экспериментальных исследованиях инфекций, связанных с устройствами, и эти данные тесно коррелируют с благоприятными клиническими исходами при лечении PJI.
- Когда штаммы MDR-GNB сохраняют чувствительность к фторхинолонам, эти препараты следует приоритезировать.
- Недавнее появление делафлоксацина представляет собой интересный вариант, поскольку некоторые ципрофлоксацин-резистентные GNB остаются чувствительными к делафлоксацину. Однако клинических данных по PJI, вызванной MDR-GNB, нет.
Триметоприм-сульфаметоксазол (TMP/SZ):
- Обычно играет ограниченную роль в лечении PJI, вызванной MDR-GNB.
- Не активен против P. aeruginosa, и сообщалось о высоких показателях резистентности (60–80%) среди ципрофлоксацин-резистентных/ESBL Enterobacterales (E. coli и K. pneumoniae).
- Таким образом, его можно рассматривать для некоторых MDR Enterobacterales, Acinetobacter spp. или Stenotrophomonas spp..
- Экспериментальные исследования показали плохую активность триметоприм-сульфаметоксазола против биопленок E. coli.
- Его эффективность против MDR-штаммов недостаточно оценена.
- Некоторые исследования сообщали о его использовании в комбинации с другими антибиотиками или в качестве последовательной терапии.
- Может быть жизнеспособным вариантом для этих инфекций, особенно в комбинации или в качестве последовательной терапии, но также следует учитывать его потенциальный риск гематологической и почечной токсичности.

Внутривенные опции:

β-Лактамы: Оптимизированное введение:
- В настоящее время являются терапией первой линии для PJI, вызванной фторхинолон-резистентными MDR-GNB, и могут комбинироваться с другими активными антибиотиками.
- Традиционно их антибиопленочная активность оспаривалась, но это может отличаться при высоких дозах внутривенных β-лактамов и в непрерывной/продленной инфузии (CI/EI).
- Фармакодинамика β-лактамов, в основном карбапенемов и цефалоспоринов, против биопленок P. aeruginosa была оценена в недавних экспериментальных исследованиях. Эти исследования предполагают, что, в отличие от инфекций, вызванных планктонными бактериями, концентрации β-лактамов примерно >4 × МИК и более длительное время выше МИК коррелируют с большим уничтожением. Эти результаты подтверждают потенциальную роль β-лактамов в высоких дозах, вводимых в CI/EI, для оптимизации PK/PD индексов T > МИК и AUC/МИК.
- Клинические исследования: Grossi et al. не выявили различий в частоте неудач у 76 пациентов с PJI, вызванной GNB (21% фторхинолон-резистентные, ESBL 8%; 46% DAIR), леченных фторхинолонами или внутривенными β-лактамами. Gomez-Junyent et al. оценили внутривенную CI β-лактамов у 52 пациентов с P. aeruginosa BJI (19 фторхинолон-резистентных штаммов; 13 MDR/экстенсивно-резистентных штаммов) с использованием TDM для корректировки дозы и не обнаружили различий в частоте неудач. Токсичность наблюдалась у 26% пациентов, леченных β-лактамами с/без колистина, в основном острая почечная недостаточность, которая регрессировала после терапии.
- Выбор конкретного β-лактама также может быть актуальным. Доклинические исследования предполагают, что карбапенемы, особенно меропенем и имипенем, проявляют высокую и бактерицидную антибиопленочную активность против MDR-GNB.
- Появление карбапенем-резистентных Enterobacterales и DTR P. aeruginosa требует новых β-лактамов, таких как цефтолозан-тазобактам, цефтазидим/азтреонам-авибактам, меропенем-ваборбактам, цефепим-энметазобактам или цефидерокол.
Колистин:
- Большинство MDR-GNB чувствительны к колистину, который демонстрирует in vitro активность против бактерий в более глубоких слоях биопленки.
- Комбинации колистина с β-лактамами (карбапенемы, цефалоспорины) широко изучались против биопленок MDR/DTR штаммов P. aeruginosa в экспериментальных исследованиях, показывая полезные эффекты в эффективности и предотвращении появления колистин-резистентных субпопуляций.
- Меньше исследований по антибиопленочной эффективности колистина против Enterobacterales.
- Клинические исследования: Valour et al. сообщили, что монотерапия колистином привела к 42% неудач при ортопедических инфекциях, связанных с устройствами, вызванных MDR/экстремально-резистентными штаммами P. aeruginosa, и у 21% пациентов наблюдалась токсичность, требующая прекращения лечения. Ribera et al. сообщили о значительно более высоких показателях излечения при использовании колистина плюс β-лактамов по сравнению с монотерапией.
- Крупнейшая когорта PJI, вызванной MDR-GNB, показала, что колистин редко использовался (21%) и не был связан с улучшением результатов.
- Manche~no-Losa et al. сообщили об эффективности комбинации колистина плюс β-лактамов в 44 случаях BJI (17 PJI), вызванных фторхинолон-резистентными GNB (60% MDR-GNB), с излечением 82% пациентов. Токсичность колистина наблюдалась у 12 пациентов (27%) и была связана с концентрациями колистина.
- Эти данные подтверждают комбинации колистина с β-лактамами против PJI, вызванной MDR/DTR-GNB штаммами, хотя для минимизации токсичности может потребоваться тщательное клиническое наблюдение и TDM. Оптимальная продолжительность комбинированной терапии неизвестна, но 3–4 недели кажутся разумными, исходя из предыдущих исследований.
Фосфомицин:
- Демонстрирует хорошее проникновение в кость и активность против более глубоких слоев биопленки in vitro.
- МИК фосфомицина является критическим условием для выбора наиболее подходящей дозировки, которая должна быть сбалансирована с потенциальными побочными эффектами (например, перегрузка жидкостью, гипокалиемия). Вероятность низкой МИК выше для E. coli и ниже для Klebsiella spp. и P. aeruginosa.
- Большинство данных о антибиопленочной активности фосфомицина получены из экспериментальных исследований.
- Комбинированная терапия рекомендуется для предотвращения резистентности и повышения эффективности.
- Клинический опыт использования фосфомицина при BJI, вызванных MDR-GNB, ограничен сообщениями о случаях, но ни один из них не касался PJI.
Тигециклин:
- Может быть альтернативой для продуцирующих ESBL и карбапенем-резистентных Enterobacterales.
- Однако исследование in vivo показало плохую антибиопленочную активность в монотерапии, которая улучшалась при сочетании с фосфомицином или колистином.
- Клинический опыт при MDR-GNB PJI ограничен сообщениями о случаях.
- Тигециклин может играть роль в отдельных случаях, в основном в комбинации с другими активными препаратами.
- Новые тетрациклины, включая омадациклин и эравациклин, показывают потенциал, но опыт ограничен экспериментальными исследованиями.

Рекомендации по лечению и дополнительные аспекты:

Системное антимикробное лечение PJI, вызванной наиболее частыми MDR-GNB (Таблица 2):
- Фторхинолон-чувствительные GNB: Рекомендуется использование фторхинолонов.
- Фторхинолон-резистентные GNB: Внутривенные β-лактамы с оптимизированным введением (высокие дозы, длительные инфузии) являются первой линией терапии.
- Комбинированная терапия: В целом рекомендуется комбинация с колистином, особенно в случаях, управляемых DAIR, но может быть полезной и в случаях, управляемых удалением протеза, если местные активные антибиотики не использовались.
- Для TMP/SZ-чувствительных Enterobacterales: Может использоваться в комбинации, а также в качестве последовательной терапии.
- Другие комбинации: С фосфомицином или тигециклином могут рассматриваться в особых случаях.

Таблица 1: Ссылки, дизайн и размер выборки, хирургическое вмешательство, микробиология, резистентность к фторхинолонам и множественная лекарственная устойчивость, антибиотикотерапия, результаты (показатели излечения).

Ссылка	Дизайн и размер выборки	Хирургическое вмешательство	Микробиология	Резистентность к фторхинолонам и множественная лекарственная устойчивость	Антибиотикотерапия	Результаты (показатели излечения)
Martínez-Pastor JC et al.	Одноцентровое, ретроспективное, 2000—2007. 7 пациентов (100% PJI)	DAIR 100%	Все Enterobacterales. 6 E. coli, 1 K. pneumoniae	Все ESBL. Продолжительность Н/Д.	ERT 4, MEM 2, IMI 1.	42,8%
Valour F et al.	Многоцентровое, ретроспективное, 2006—2011. 19 пациентов (5 инфекций суставов, количество PJI неизвестно)	Удаление имплантата у всех пациентов с ортопедическим устройством, кроме одного	P. aeruginosa 16, Enterobacter spp. 3.a	Резистентность к фторхинолонам Н/Д. MDR 4, XDR 13. Все чувствительны к COL.a	Все COL в течение 81 дн (IQR 37—149).a	74% Инфекции, связанные с устройством 42%.a
Rodriguez-Pardo D et al.	Многоцентровое, ретроспективное, 2003—2010. 174 пациента (100% PJI)	DAIR 100%	Enterobacterales 162/211 изолятов (E. coli 63, Proteus spp. 15); Pseudomonas spp. 43/211.	Резистентность к фторхинолонам 19% ESBL 9%	внутривенное лечение: 14 дн (IQR 6—23) — BL 79%. Монотерапия 126/174; Комбинация 48/174. Пероральное лечение: 58 дн (IQR 27—90) — CIP 125/174 ESBL — Карбапенемы 13/16, TIG 2/16, PIP-TZ 1/16	68% Фторхинолон-чувствительные штаммы: успех ципрофлоксацина 79% против других вариантов 40% (p 0,001) ESBL — успех 53%
Ribera A et al.	Одноцентровое, ретроспективное, 2004—2013. 34 пациента (44% PJI)	DAIR 40%; Удаление протеза 60%	Все P. aeruginosa.	Резистентность к фторхинолонам 100% MDR 11, XDR 23.a	Монотерапия 56%; BL 15/19, COL 4/19. Комбинированная терапия 44%; BL + COL 13/15.a	50% Комбинированная терапия 73% против монотерапии 32% (p 0,016).a
Grossi O et al.	Одноцентровое, ретроспективное, 2006—2013. 76 пациентов (100% PJI)	DAIR 46,1%; Одноэтапная замена 28,9%; Двухэтапная замена 19,7%	Enterobacterales 71/82 изолятов (E. coli 34, Enterobacter spp. 12); P. aeruginosa 11/82.	Резистентность к фторхинолонам 21% ESBL 7,9%	Все лечение: 90 дн (IQR 89—92). внутривенное лечение: 36 дн (IQR 14—90). Фторхинолоны 58/76; внутривенно BL 18/76 (пациенты, не получавшие фторхинолоны)	79% 78% с фторхинолонами против 83% с внутривенными β-лактамами
Ribera A et al.	Одноцентровое, ретроспективное, 2012—2015. 24 пациента (42% PJI)	DAIR 70%; Удаление протеза 30%	P. aeruginosa 21, E. cloacae 1, Achromobacter xylosoxidans 1, Acinetobacter baumannii 1.a	Резистентность к фторхинолонам 50%. MDR 43% (среди случаев P. aeruginosa).a	Все лечение: Н/Д. BL: 35 дн (IQR 20—42). CAZ 14, AZT 7, PIP-TZ 3.a,b	96%a
Fantoni M et al.	Многоцентровое, ретроспективное, 2007—2018. 82 пациента (100% PJI)	DAIR 5%; Одноэтапная замена 5%; Двухэтапная замена 53,8%; Артропластика резекции 32,5%	Enterobacterales 79/115 изолятов (E. coli 25, Proteus spp. 21); Pseudomonas spp. 24/115.	Резистентность к фторхинолонам Н/Д MDR 55 (11 карбапенем-резистентных)	Н/Д	82% Карбапенем-резистентность связана с неудачей лечения (ОШ 4,9; 95% ДИ: 0,96—25,08)
Papadopoulos A et al.	Многоцентровое, ретроспективное, 2000—2015. 131 пациент (100% PJI)	DAIR 51%; Двухэтапная замена 12%; Одноэтапная замена 7%; Удаление протеза (без реимплантации) 30%	144 изолята; E. coli 44, P. aeruginosa 33, K. pneumoniae 28, E. cloacae 23, A. baumannii 6, P. mirabilis 4, M. morganii 4, P. stuartii 2.	Резистентность к фторхинолонам 44%; ESBL 65%; C—R 8%. MDR 118, XDR 26	Все лечение: 74 ± 68 дн. внутривенное лечение: 52 ± 37 дн. COL 28 (21%)	62% MDR 66,7% против XDR 39,1% Удаление протеза 76,6% против DAIR 47,8%. COL не связан с лучшими результатами.
Pfang BG et al.	Одноцентровое, ретроспективное, 2011—2017. 25 пациентов (60% PJI)	DAIR 67%; Первоначальное удаление имплантата 33%.	Все Enterobacterales.	Резистентность к фторхинолонам 100%; ESBL 5 E. coli, 5 K. pneumoniae, 1 P. mirabilis; 2 OXA-48 K. pneumoniae.	Все лечение: 54 ± 35 дн. Карбапенем 23, Аминогликозиды 15, FOS 11, TMP/SZ 5, TIG 2.a	24% после первоначального лечения; 13% DAIR против 40% удаления имплантата. Дальнейшие операции (удаление имплантата) у тех, у кого не удалось, достигли 100% контроля инфекции.a
Bouige A et al.	Одноцентровое, ретроспективное, 2012—2016. 20 пациентов (100% PJI)	DAIR 65%; Двухэтапная замена 15%; Одноэтапная замена 10%; Артродез 10%	Все E. cloacae.	Резистентность к фторхинолонам 50%; ESBL 11, гиперэкспрессия цефалоспориназы 2	Все лечение: 42 дн (диапазон 42-84). Монотерапия 2 против 18 комбинаций. Левофлоксацин 1; BL + другие антибиотики 19. BL: Цефалоспорин 9, другие антибиотики: FQ 6, FOS 4, AMK 3, TMP/SZ 2, COL 1.	50%; 36% ESBL.
Gomez-Junyent J et al.	Одноцентровое, проспективное, 2016—2018. 52 пациента (25% PJI)	DAIR 45%; Удаление имплантата 55%.a	Все P. aeruginosa.	Резистентность к фторхинолонам 38,4%. MDR/XDR 68,4%, C—R 58%.a,b	Все лечение: 45 дн (IQR 42—56).a BL CI/EIb,c: 36 дн (IQR 28—39); CAZ 12, AZT 4, CEF 2, TOL/TZ 1; BL + COL 10/19	82%. Нет различий между пациентами с BJI, вызванными фторхинолон-резистентными изолятами, и пациентами с фторхинолон-чувствительными изолятами, леченными ципрофлоксацином (79% против 83%).a
da Silva RB et al.	Одноцентровое, ретроспективное, 2014—2018. 56 пациентов (100% PJI)	DAIR 70,4%	60 изолятов. A. baumannii 31, E. aerogenes 8, K. pneumoniae 6, E. coli 5, P. mirabilis 4, P. aeruginosa 3, другие 3.	Резистентность к фторхинолонам Н/Д. MDR 53,6%, XDR 46,4%.	Н/Д	Отсутствие рецидивов 95,9%. Смерть 17,3%. Отсутствие различий в неудачах лечения в зависимости от хирургической процедуры.
Prie et al.	Одноцентровое, проспективное, 2004—2018. 43 пациента (100% PJI)	DAIR 7%; Двухэтапная замена 12%; Одноэтапная замена 63%	Все P. aeruginosa.	Резистентность к фторхинолонам 19%. MDR 9%.	Терапия первой линии (29/40): Комбинация BL + CIP (41 дн, IQR 37—43), затем только CIP (всего 83 дн). Только внутривенное лечение (11/40): CAZ монотерапия 1 (49 дн); комбинация BL + FOS/COL 10 (36 дн, IQR 31—45), затем монотерапия BL (всего 83 дн) SAT 3 пациента	84%
Manche~no-Losa M et al.	Многоцентровое, проспективное, 2018—2021. 44 пациента (39% PJI)	DAIR 47%; Удаление имплантата 53%.a	49 изолятов. P. aeruginosa 18, E. coli 17, K. pneumoniae 8, E. cloacae 4, P. mirabilis 1, P. stutzeri 1.a	Резистентность к фторхинолонам 91,8%: Pseudomonas spp. 17, E. coli 17, K. pneumoniae 8, E. cloacae 3. MDR/XDR 61%a,d	Все лечение: 45 дн (IQR 42—66).a COL + BL: 26 дн (22-37). BL: MEM 44%, CAZ 22%, CRO 22%; PK/PD оптимизированоe	16/23 (70%) 84% Лечение с DAIR 80% Инфекции MDR/XDR 81%.a

Примечания к Таблице 1:

AZT: азтреонам; aHR: скорректированный ОШ; BL: β-лактамы; CAZ: цефтазидим; CEF: цефепим; CI: непрерывная инфузия; CIP: ципрофлоксацин; COL: колистин; C—R: карбапенем-резистентный; CRO: цефтриаксон; DAIR: дебридмент, антибиотики и сохранение имплантата; EI: продленная инфузия; ERT: эртапенем; ESBL: β-лактамазы расширенного спектра; FOS: фосфомицин; IMI: имипенем; IQR: межквартильный диапазон; i.v.: внутривенно; MDR: мультирезистентный; MEM: меропенем; Н/Д: не доступно; PIP-TZ: пиперациллин-тазобактам; PJI: перипротезная инфекция сустава; SAT: супрессивная антимикробная терапия; TIG: тигециклин; TMP/SZ: триметоприм-сульфаметоксазол; TOL/TZ: цефтолозан-тазобактам; XDR: экстенсивно резистентный.

Относится к общей когорте пациентов с BJI (конкретные данные по PJI не предоставлены). b. Все пациенты получали непрерывные/продленные инфузии β-лактамов. c. Относится к когорте пациентов с BJI, вызванной фторхинолон-резистентной P. aeruginosa. d. Все пациенты имели по крайней мере один фторхинолон-резистентный грамотрицательный изолят. e. Получение BL в непрерывных/продленных инфузиях (случаи, леченные цефтриаксоном и эртапенемом, исключены).

Таблица 2: Рекомендуемые системные антимикробные средства для лечения перипротезной инфекции сустава, вызванной мультирезистентными грамотрицательными бактериями.

Тип микроорганизма	Антимикробное лечение
Фторхинолон-чувствительные GNB	Фторхинолоны
Фторхинолон-резистентные GNB	внутривенные β-Лактамы
Enterobacterales
TMP/SZ-чувствительные	β-Лактамы плюс колистин ИЛИ TMP/SZ^a,b
TMP/SZ-резистентные	β-Лактамы плюс Колистин^а,c
Основа β-Лактамной терапии
AmpC-гиперпродуценты	Меропенем ИЛИ эртапенем ИЛИ цефепим
ESBL	Меропенем ИЛИ эртапенем
KPC карбапенемаза	Цефтазидим-авибактам ИЛИ меропенем-ваборбактам ИЛИ имипенем-релебактам
OXA-48 карбапенемаза	Цефтазидим-авибактам ИЛИ цефепим-энметазобактам
Металлобеталактамаза	Цефидерокол ИЛИ азтреонам-авибактам
*Pseudomonas aeruginosa*	β-Лактамы плюс Колистин^а,d
Основа β-Лактамной терапии
Карбапенем-чувствительныеe	Меропенем
DTR-изоляты (без металлобеталактамаз)	Цефтолозан-тазобактам ИЛИ цефтазидим-авибактам^f
DTR-изоляты (с металлобеталактамазами)	Цефидерокол ИЛИ азтреонам-авибактам

Примечания к Таблице 2:

Эти рекомендации основаны на мнениях авторов. Признается, что рандомизированные клинические испытания отсутствуют, и большинство доказательств основаны на доклинических исследованиях и ограниченных обсервационных отчетах с малым размером выборки. Эти рекомендации могут потребовать пересмотра после появления новых доказательств.
Рекомендуемые дозировки (требуют корректировки в соответствии с функцией почек. В случае β-лактамов следует учитывать особенности использования непрерывной или продленной инфузии; обычно рекомендуется та же общая суточная доза, далее подбираемая с помощью терапевтического лекарственного мониторинга, если это возможно, тогда как нагрузочные дозы в начале лечения могут быть строго не обязательны): меропенем, 2 г каждые 8 ч; эртапенем, 1 г каждые 12—24 ч; цефтазидим-авибактам, 2/0,5 г каждые 8 ч; меропенем-ваборбактам, 2/2 г каждые 8 ч; имипенем-релебактам, 500/250 мг каждые 8 ч; цефепим-энметазобактам, 2/0,5 г каждые 8 ч; цефидерокол, 2 г/8 ч; азтреонам-авибактам, 1,5/0,5 г каждые 6 ч; цефтолозан-тазобактам, 2/1 г каждые 8 ч; колистин, 2—3 млн МЕ каждые 8 ч или 3—4,5 млн МЕ каждые 12 ч; фосфомицин, 4—6 г каждые 6 ч; тигециклин, 50—100 мг каждые 12 ч; триметоприм-сульфаметоксазол, 800/160 мг каждые 8 ч; ципрофлоксацин 750—1000 мг каждые 12 ч.
DTR: трудно поддающаяся лечению резистентность; ESBL: β-лактамазы расширенного спектра; GNB: грамотрицательные бактерии; i.v.: внутривенно; TMP/SZ: триметоприм-сульфаметоксазол.

Комбинированная терапия особенно рекомендуется, когда пациенты лечатся дебридментом и сохранением имплантата, но может быть полезна в отдельных случаях, управляемых удалением протеза, если местные активные антибиотики не используются. b Последовательная терапия с TMP/SZ может рассматриваться в некоторых случаях, управляемых удалением имплантата. c. Комбинации с фосфомицином могут использоваться в отдельных случаях, если наблюдаются низкие МИК фосфомицина (обычно Escherichia coli); тигециклин может использоваться в отдельных случаях, но не рекомендуется рутинно в монотерапии из-за плохой антибиопленочной активности. d. МИК фосфомицина обычно очень высокие, но его можно использовать в комбинации в отдельных случаях.e. Резистентны к пенициллинам, цефалоспоринам и монобактамам. f. В зависимости от механизма резистентности.

Продолжительность лечения:

Оптимальная продолжительность лечения PJI, вызванной MDR-GNB, остается неопределенной.
Крупнейшая когорта с PJI, вызванной MDR-GNB, показала, что лечение в среднем составляло 10 недель.
Целесообразно управлять антибиотикотерапией на основе текущей клинической практики.
Тип хирургического вмешательства (DAIR против удаления протеза) влияет на продолжительность лечения.
При DAIR разумно выбирать более длительные оптимизированные схемы (12 недель) из-за сложности лечения.
Удаление протеза может позволить более короткие курсы лечения (6–8 недель), основываясь на предыдущих рекомендациях при двухэтапной процедуре замены.

Амбулаторная парентеральная антибиотикотерапия (OPAT):

Большинство случаев PJI, вызванных MDR-GNB, требуют исключительно внутривенного антибиотикотерапии.
Для минимизации длительной и дорогостоящей госпитализации при обеспечении хороших результатов могут рассматриваться стратегии OPAT.
Большинство внутривенных антибиотиков, включая их CI/EI введение, могут рассматриваться для OPAT, исходя из стабильности препарата и объема инфузии.

Супрессивная антибиотикотерапия (SAT):

Может быть необходима в случаях, когда излечение после лечения маловероятно или последствия рецидива неприемлемы.
Хотя существует опыт использования пероральных тетрациклинов, триметоприм-сульфаметоксазола и β-лактамов в качестве супрессивной антибиотикотерапии, в условиях MDR-GNB только триметоприм-сульфаметоксазол может использоваться в особых случаях.
Подкожный путь может быть альтернативой.

Инновационные подходы:

Необходимы альтернативные методы лечения PJI, вызванной MDR-GNB.
Внутрисуставное введение антибиотиков: Некоторые авторы выступают за его использование, но текущие доказательства неопределенны.
Бактериофаги: Могут играть роль в PJI, но существуют проблемы с их подготовкой и доступностью в большинстве больниц.
Экспериментальные исследования показали синергетические эффекты при сочетании бактериофагов с антибиотиками против биопленок GNB.
Клинический опыт ограничен сообщениями о случаях, особенно у пациентов с персистирующей инфекцией, и существуют только отдельные сообщения против MDR-GNB.
GNB-специфические лизины: Фаг-производные ферменты с антибактериальным и антибиопленочным действием, находятся в разработке как потенциальные терапевтические альтернативы.

Выводы:

PJI, вызванная MDR/DTR-GNB, является растущей клинической проблемой, которая влияет на исходы лечения пациентов, качество жизни и системы здравоохранения.
Сложные сценарии включают лечение продуцирующих ESBL и карбапенем-резистентных Enterobacterales и DTR P. aeruginosa, с частой резистентностью к пероральным средствам.
Хирургия имеет решающее значение в терапевтической стратегии, и удаление протеза с местными антибиотиками, такими как колистин, может привести к более высоким показателям излечения. Однако DAIR остается действенным вариантом для отдельных пациентов с острыми инфекциями.
Во всех случаях рекомендуется персонализированная антибиотикотерапия, балансирующая эффективность и риски токсичности, а также учитывающая оптимизацию антибиопленочной активности и TDM во время лечения.
Клинических данных для обоснования строгих рекомендаций по наилучшему антибиотикотерапии для PJI, вызванной MDR-GNB, мало, поскольку большинство данных основаны на обсервационных и экспериментальных исследованиях.
Рекомендуемая первая линия – это оптимизированное внутривенное введение высоких доз β-лактамов в CI/EI.
Комбинированная терапия рекомендуется для повышения антибиотической активности, особенно в случаях, управляемых DAIR, но также в отдельных случаях, управляемых удалением протеза.
Колистин с β-лактамами является терапией с большим опытом, хотя врачи могут также рассмотреть триметоприм-сульфаметоксазол, фосфомицин или тигециклин.
Необходимы хорошо проведенные крупномасштабные исследования для изучения наилучших доступных терапевтических вариантов для каждого сценария и микроорганизма.