Обзор скрытой (оккультной) инфекции вируса гепатита B (ОВГВ) с акцентом на вакцинацию против ВГВ (конспект статьи)

Конспект статьи “Обзор скрытой (оккультной) инфекции вируса гепатита B (ОВГВ) с акцентом на вакцинацию против ВГВ” (Delghandi S. et al. An overview of occult hepatitis B infection (OBI) with emphasis on HBV vaccination. Helyon 2024; 10: e37097).

Аннотация:

• Актуальность. Хроническая инфекция вирусом гепатита В (ВГВ) угрожает жизни 257 миллионов человек по всему миру, приводя к циррозу печени или гепатоцеллюлярной карциноме. Вакцины наиболее эффективным методом профилактики. Однако растущую обеспокоенность вызывает появление скрытой инфекции ВГВ (ОВГВ) у вакцинированных лиц и сохраняющийся риск вертикальной передачи (от матери к ребенку), затрагивающий 10–30% младенцев, рожденных HBsAg-положительными матерями. Это вызывает сомнения в способности вакцин обеспечивать полный иммунитет.
• Цель исследования: Предложить всестороннее понимание влияния широкомасштабных инициатив по вакцинации ВГВ на ОВГВ, а также рассмотреть основные ограничения текущих вакцин.
• Методы: Поиск литературы по ОВГВ у вакцинированных когорт проводился в базах данных PubMed, Scopus и Web of Science. Было отобрано 76 подходящих исследований.
• Обсуждение: Многочисленные исследования подтвердили возникновение ОВГВ у полностью вакцинированных лиц, включая как общую популяцию, так и группы высокого риска (например, новорожденные от HBsAg-положительных матерей). Факторы, способствующие неэффективности вакцины, включают низкий уровень антител anti-HBs, высокую материнскую вирусную нагрузку при передаче от матери к ребенку, а также наличие мутантов ускользания от вакцины и гетерологичных генотипов ВГВ. Необходимы дальнейшие исследования для точного понимания влияния активной иммунизации на появление ОВГВ. Тем не менее, очевидно, что разработка более эффективных вакцин против ВГВ может привести к искоренению ВГВ.

1. Введение:

• Определение ОВГВ. Оккультная (скрытая) инфекция вируса гепатита B (ОВГВ) – это наличие репликационно-компетентной ДНК ВГВ в печени, даже если ДНК ВГВ не обнаруживается в крови стандартными методами.
• Характеристики. На этой стадии хронической инфекции ВГВ геномы ВГВ существуют в виде эписомальной ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccДНК) и демонстрируют низкую репликационную активность. Следовательно, ДНК ВГВ в сыворотке или плазме обнаруживается прерывисто, часто на уровнях ниже 200 международных единиц (МЕ)/мл.
• Вариабельность распространенности. Распространенность обнаруживаемой ДНК ВГВ в сыворотке у HBsAg-отрицательных носителей варьируется в зависимости от изучаемой популяции, чувствительности анализа и времени сбора образцов крови.

Категоризация ОВГВ.

• Серопозитивн-ый ОВГВ: У лиц с обнаруживаемыми антителами к ядерному антигену ВГВ (anti-HBc) и/или антителами к HBsAg (anti-HBs) в сыворотке. Составляет примерно 80% случаев ОВГВ.
• Серонегативный ОВГВ. У лиц, у которых отсутствуют все сывороточные маркеры ВГВ (включая anti-HBc и anti-HBs), но при этом имеется интрагепатоцитарная ДНК ВГВ (и иногда циркулирующая ДНК ВГВ).
• Причины ОВГВ. Первичная серонегативная оккультная инфекция наблюдалась в моделях сурков после инокуляции низким количеством вирионов гепаднавируса (менее 100). Некоторые случаи ОВГВ могут быть результатом генетических вариантов ВГВ с мутациями в S-гене, что приводит к не обнаруживаемому модифицированному HBsAg, несмотря на высокие уровни ДНК ВГВ в сыворотке. Интегрированные вирусные последовательности в геном хозяина при ОВГВ не способствуют репликации ВГВ, поскольку кольцевой геном ВГВ нарушается интеграцией. Ключевым фактором в диагностике ОВГВ остается наличие репликационно-компетентной ДНК ВГВ.

1.1. Биология ОВГВ.

• Стабильность cccДНК. ОВГВ характеризуется стабильностью хроматинизированных эписом cccДНК ВГВ в ядрах гепатоцитов, что обеспечивает длительное персистирование вируса.
• Подавление HBsAg. Несмотря на присутствие cccДНК, у пациентов с ОВГВ не обнаруживается HBsAg из-за подавления экспрессии и репликации генов ВГВ эпигенетическими механизмами и иммунным контролем.
• Мутации. Исследования показывают, что у пациентов с ОВГВ может быть больше мутаций в пре-S/S-регионе, что потенциально влияет на обнаружение или выработку HBsAg. Тем не менее, cccДНК при ОВГВ остается полностью репликационно-компетентной.
• Передача и реактивация. Передача через переливание крови и трансплантацию органов может привести к явной инфекции ВГВ у реципиентов. ОВГВ может реактивироваться во время иммуносупрессии.
• Факторы хозяина и эпигенетическая регуляция. Факторы хозяина, вероятно, играют решающую роль в развитии ОВГВ. Низкие концентрации cccДНК в ядрах гепатоцитов приводят к минимальной транскрипции ВГВ и экспрессии белков, что делает HBsAg не обнаруживаемым. Эпигенетическая регуляция, включая паттерны метилирования и посттрансляционные модификации гистонов, может способствовать этому феномену, хотя прямые доказательства у пациентов с ОВГВ ограничены. Иммунный ответ на ВГВ также косвенно влияет на ОВГВ, о чем свидетельствует реактивация во время иммуносупрессии.

1.2. Диагностика ОВГВ.

• Основа диагностики. Диагностика ОВГВ основана на обнаружении ДНК ВГВ в образцах крови или печени у лиц, отрицательных по HBsAg.
• “Золотой стандарт” и его ограничения. Биопсия печени является “золотым стандартом” для обнаружения, но редко используется из-за ее инвазивности.
• Роль анти-HBc. Антитела anti-HBc часто используются вместо обнаружения ДНК ВГВ, но могут быть отрицательными в случаях серонегативного ОВГВ.
• Комбинированный подходр. Для точной диагностики необходима комбинация обнаружения ДНК ВГВ и HBsAg. Не точные результаты могут быть связаны с недостаточно чувствительными анализами для обнаружения HBsAg, что приводит к ошибочной диагностике ОВГВ.
• Высокочувствительные методы. В последние годы внедрены высокочувствительные анализы на HBsAg, такие как Lumipulse HBsAg-HQ, с чувствительностью 0,005 МЕ/мл, что примерно в десять раз выше, чем у обычных анализов (0,05 МЕ/мл). Эти анализы могут более эффективно выявлять комплексы HBsAg/anti-HBs, обнаруживая от 1% до 48% образцов, которые были отрицательными при предыдущих методах исследования.
• Ультрачувствительные анализы. Более недавняя разработка – полностью автоматизированный Lumipulse Presto HBsAg-HQ с такой же чувствительностью, что и HBsAg-HQ, который способен обнаруживать HBsAg у пациентов с реактивацией ВГВ раньше, чем обычные анализы. Ультрачувствительные анализы HBsAg с чувствительностью 0,0005 МЕ/мл помогают предотвращать ложноотрицательные результаты. Например, ICT-CLEIA более эффективен для обнаружения реактивации ВГВ у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, проходящих химиотерапию, по сравнению с обычными анализами.
• Мутанты ускользания. Высокочувствительные и ультрачувствительные анализы HBsAg также сыграли важную роль в выявлении мутантов ускользания в S-гене ВГВ, что важно для точной диагностики ОВГВ. Рекомендуется использовать мультивалентные анти-HBs антитела в анализах на HBsAg для надлежащего обнаружения этих вариантов.
• Осторожность с ультрачувствительными методами. Необходимо учитывать потенциал ложноположительных результатов при использовании ультрачувствительных методов HBsAg; рекомендуется подтверждать эти данные с помощью альтернативных анализов или тестирования на ДНК ВГВ.
• Уровни ДНК ВГВ в сыворотке. ОВГВ часто обнаруживается при исследовании образцов сыворотки из-за ограниченной доступности процедур биопсии печени. При наличии ОВГВ количество ДНК ВГВ в сыворотке обычно очень низкое, обычно ниже 200 МЕ/мл. HBsAg-отрицательные лица с постоянными уровнями ДНК ВГВ ниже 200 МЕ/мл идентифицируются как истинные ОВГВ.
• Чувствительность коммерческих анализов на ДНК ВГВ. Коммерческие анализы на ДНК ВГВ обычно обнаруживают уровень репликации до 10–20 МЕ/мл, и важна их согласованность между генотипами и подтипами ВГВ. Из-за низких и непостоянных уровней ДНК ВГВ при ОВГВ рекомендуется тестировать образцы крови из нескольких временных точек и извлекать ДНК из не менее 1 мл сыворотки или плазмы для диагностики ОВГВ.
• NAT-анализы. Анализы на нуклеиновые кислоты (NAT), используемые при переливании крови, имеют 99,9% специфичность и обнаруживают 2–4 МЕ/мл ДНК ВГВ. Однако при объединении нескольких донаций чувствительность снижается из-за разбавления.

1.3. Серология ОВГВ:

• Классификация. Серологические маркеры используются для классификации ОВГВ на серопозитивные или серонегативные случаи.
• Серопозитивный ОВГВ. Составляет 80% случаев, характеризуется наличием anti-HBc и/или anti-HBs в сыворотке.
• Серонегативный ОВГВ. Отсутствуют оба этих антитела, что затрудняет диагностику, так как ДНК ВГВ в сыворотке является единственным обнаруживаемым маркером. Первичная серонегативная оккультная инфекция наблюдалась у сурков, инфицированных низким количеством вирусных частиц.
• Особые паттерны. Обнаружение положительной ДНК ВГВ в сыворотке наиболее вероятно у лиц, которые являются anti-HBc положительными, но anti-HBs отрицательными. Результаты anti-HBc отрицательные/anti-HBs положительные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они могут указывать на активную/пассивную иммунизацию, если только ДНК ВГВ не становится положительной.

1.4. Эпидемиология ОВГВ.

• Глобальная вариабельность. Глобальная эпидемиология ОВГВ варьируется из-за таких факторов, как чувствительность анализа, факторы риска ВГВ, программы вакцинации и распространенность заболеваний печени.
• Популяции исследования. Исследования распространенности ОВГВ часто проводятся среди доноров крови и пациентов с заболеваниями печени, что может не полностью отражать общую популяцию.
• Географическое распространение. Хотя ОВГВ чаще встречается в регионах, где гепатит В является эндемичным, некоторые азиатские и африканские районы с высокой распространенностью ВГВ сообщили о низких показателях ОВГВ.
• Высокие группы риска. ОВГВ более распространена в группах высокого риска, таких как потребители инъекционных наркотиков, лица с коинфекциями ВГС или ВИЧ, и пациенты, проходящие диализ. Более высокие показатели ОВГВ также наблюдаются у пациентов с заболеваниями печени, такими как гепатоцеллюлярная карцинома, криптогенный цирроз, или у тех, кто перенес трансплантацию печени.
• НАЖБП: Исследования также обнаружили ОВГВ у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, с различными сообщаемыми показателями распространенности.
• Доноры крови. ОВГВ редко обнаруживается у доноров крови, при этом ДНК ВГВ обнаруживается у небольшого процента HBsAg-отрицательных/anti-HBc-положительных лиц.

1.5. Передача ВГВ при ОВГВ:

1) Переливание крови. Исследования показали, что ОВГВ-положительные доноры могут передавать ВГВ через переливание крови, что приводит к развитию гепатита В у реципиентов. Риск передачи от донора с ОВГВ зависит от нескольких факторов, включая объем переливаемой плазмы, иммунный статус реципиента и серологический статус ВГВ обеих сторон. Недавние исследования показали необходимость более чувствительного скрининга, так как минимальная инфицирующая доза ВГВ (3,0 МЕ/мл) ниже, чем ранее предполагалось (20 МЕ/мл). Для предотвращения передачи ВГВ через переливание чувствительность теста на нуклеиновые кислоты (NAT) должна быть снижена до 0,15 МЕ/мл с 3,4 МЕ/мл.

2) Трансплантация печени. Существует признанный риск передачи ВГВ от серопозитивного донора печени с ОВГВ восприимчивому, серонегативному реципиенту, что может привести к гепатиту В. Для предотвращения этого рекомендуется долгосрочная противовирусная терапия нуклеозидными (т)аналогами (NUC), такими как энтекавир или тенофовир. Тем не менее, даже профилактика NUC не может полностью предотвратить возникновение ОВГВ у реципиента. Пациенты, перенесшие трансплантацию печени из-за ВГВ, подвержены риску развития ОВГВ в трансплантате печени, даже при противовирусной профилактике. Поэтому всем реципиентам трансплантата печени рекомендуется пожизненная терапия NUC для предотвращения развития ОВГВ.

3) Передача от матери к ребенку (ПМР): Несмотря на надлежащую активную/пассивную иммунопрофилактику при рождении, HBsAg-положительные матери все еще могут передавать ОВГВ новорожденным. Обнаружение anti-HBc, а не HBsAg, после года указывает на то, что, хотя инфекция ВГВ не была полностью предотвращена, прогрессирование хронической инфекции ВГВ было успешно избегнуто.

1.6. Факторы риска для ОВГВ:

• Ключевые факторы риска:
  • пациенты с анамнезом инфекций В
  • лица с ко-инфекциями ВГС или ВИЧ
  • реципиенты органов
  • доноры крови
  • пациенты с талассемией или гемофилией
  • лица с криптогенным гепатитом, циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой
  •  лица, проходящие гемодиализ
  • пациенты, получающие такие препараты, как ламивудин или интерферон
  • дети в регионах с высокой распространенностью ВГВ
  • иммунокомпрометированные пациенты, получающие биологическое лечение или химиотерапию (в частности, терапию анти-CD20).
• Ко-инфекция ВГС. Возникновение ОВГВ относительно часто встречается у пациентов с ко-инфекцией ВГС из-за общих путей передачи. Различные исследования показывают, что распространенность ОВГВ среди пациентов с ВГС варьируется от 0 до 52%. Распространенность ОВГВ у пациентов с ко-инфекцией ВГС может быть связана с мутациями гена HBsAg или низкой репликацией ВГВ. Сосуществование геномов ВГВ и ВГС в одной и той же клетке печени может ингибировать репликацию ВГВ через интерференцию молекул ВГС. Присутствие ОВГВ у этих пациентов может быть связано с более тяжелым поражением печени, циррозом и более высокой частотой рака печени. Однако клиническое влияние ОВГВ на хронических пациентов с ВГС остается неопределенным.
• Ко-инфекция ВИЧ. Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ являются еще одной группой, восприимчивой к ОВГВ из-за общих путей передачи с ВГВ. Распространенность ОВГВ в этой группе также варьирует от 0% до 15%. Влияние этой коинфекции на клинические исходы недостаточно изучено.
• Доноры крови. Что касается доноров крови, распространенность ОВГВ очень низка. Однако для предотвращения передачи ВГВ через переливание крови были рекомендованы тесты на нуклеиновые кислоты (NAT) за их более высокую чувствительность в обнаружении ДНК ВГВ.
• Пациенты на гемодиализе. Пациенты на гемодиализе имеют более высокий риск инфекций ВГВ. Поэтому рекомендуется рутинный скрининг на ВГВ и ОВГВ у этих пациентов.
• Криптогенные заболевания печени. ОВГВ был идентифицирован у пациентов с криптогенными заболеваниями печени, характеризующимися неизвестной этиологией. Рекомендуется проводить определение ДНК ВГВ с помощью высокочувствительных молекулярных анализов до того, как у пациента появятся признаки цирроза или рака печени.
• Роль вакцинации.  Несмотря на национальные программы вакцинации, несколько продольных исследований сообщили о появлении ОВГВ у вакцинированных лиц.

1.7. Вакцинация против ВГВ: от разработки до недостатков:

• Активная иммунизация. Важный этап в профилактике заболеваний, вызванных гепатитом В.
• Поколения вакцин:
  • Первое поколение. Разработано с 1969 года, включало экстракцию HBsAg из плазмы хронических носителей ВГВ. Эти плазменные вакцины были неудовлетворительными из-за опасений, что с течением времени их использование уменьшит количество носителей HBsAg, делая ресурс вакцин недоступным.
  • Второе поколение. Дрожжевые вакцины, разработанные в 1980-х годах, заменили вакцины первого поколения во многих странах. К концу 2018 года 189 стран ввели национальную вакцинацию против гепатита В для младенцев, а охват вакцинацией ВГВ после третьей дозы составил 84%.
• Успехи универсальной иммунизации. Внедрение универсальной программы иммунизации ВГВ доказало свою эффективность в снижении как острых инфекций ВГВ, так и частоты носительства среди вакцинированных когорт. Долгосрочные исследования на Тайване показали значительное снижение распространенности HBsAg у детей до 15 лет с 9,8% в 1984 году до 0,7% в 1999 году. Аналогично, в Гамбии, Малайзии и на Гавайях распространенность HBsAg у детей снизилась до менее 1% к 2004 году.
• Профилактика рака. Вакцина против ВГВ является первым примером профилактики рака путем вакцинации у человека. На Тайване заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой у детей 6–9 лет значительно снизилась с 0,52/105 до 0,13/105 после внедрения универсальной программы вакцинации.
• Недостатки вакцин. Несмотря на драматическое снижение заболеваемости новыми инфекциями ВГВ и последующего развития гепатоцеллюлярной карциномы, существуют опасения относительно недостатков текущих вакцин.
• Факторы, влияющие на ответ. Ответ на вакцину варьирует от человека к человеку в зависимости от пола и возраста. Некоторые факторы, способствующие нарушению ответа, включают ожирение и курение, а также различные состояния, такие как диабет, гемодиализ, заболевание почек, целиакию и ВИЧ-инфекция, которые вызывают более слабый ответ из-за ослабленной иммунной системы.
• “Незащищенные неответчики”. Через четыре недели после последней дозы вакцины реципиенты с уровнем anti-HBs менее 10 МЕ/мл считаются “незащищенными неответчиками”, а те, у кого титры выше 10 МЕ/л, считаются достаточно защищенными от заболевания ВГВ.
• Неполный иммунитет. С момента разработки первых вакцин ученым было известно, что вакцинированные люди не обладают полным иммунитетом к инфекции ВГВ. Однако недавние данные относительно ОВГВ привели к большей неопределенности относительно эффективности текущих вакцин.

1.8. Появление ОВГВ у вакцинированных когорт:

• Бессимптомные прорывы. В последние годы сообщалось о нескольких бессимптомных прорывах у полностью вакцинированных людей. Поэтому ОВГВ больше не может игнорироваться в вакцинированных популяциях.
• Примеры исследований:
  • Тайвань: 25-летнее наблюдение показало увеличение частоты ОВГВ (HBsAg-отрицательные, anti-HBc-положительные субъекты) на 3,1% после всеобщей иммунизации младенцев.
  • Китай. В недавнем китайском исследовании, проведенном на 2028 вакцинированных донорах крови, было зарегистрировано 20 случаев ОВГВ. Авторы отметили, что вакцинация не смогла предотвратить инфекцию ВГВ у значительной части доноров.
  • Египет. Египетские исследователи обнаружили доказательства прорывной инфекции ВГВ у 0,39% полностью вакцинированных детей. В той же литературе авторы сообщили о anti-HBs > 100 МЕ/л у пяти детей, упомянув, что эти успешно вакцинированные лица впоследствии подверглись воздействию ВГВ.
• Таблица 1 в оригинале публикации перечисляет различные исследования, документирующие ОВГВ у вакцинированных лиц, демонстрируя вариабельность распространенности (от 0% до 66% в разных исследованиях и странах).

1.9. Бремя передачи от матери к ребенку (ПМР):

• Приоритет ВОЗ – предотвращение инфекции ВГВ у детей в возрасте до пяти лет. Младенцы, рожденные HBsAg-положительными матерями, которые заражаются через вертикальную передачу, играют важную роль в поддержании эндемичности инфекции ВГВ. До 90% инфицированных новорожденных склонны к развитию хронической инфекции ВГВ, основной причины цирроза и ГЦК, с риском смерти 15–25%.
• Рекомендации по профилактике. Для предотвращения ПМР рекомендуется первая доза вакцинации в сочетании с иммуноглобулином против гепатита В (ИГВ) в течение 24 часов после рождения, за которой следуют еще 2–3 дозы через один и шесть месяцев.
• Неполная защита. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что даже комбинация пассивной и активной иммунизации не может гарантировать полную защиту от перинатальной передачи, так как 10–30% новорожденных развивают хроническую инфекцию ВГВ.
• Возможные объяснения неэффективности:
  • Высокая вирусная нагрузка матери. Крайне высокая вирусная нагрузка в крови HBeAg-положительных матерей.
  • Низкий уровень anti-HBs. Низкий уровень anti-HBs антител у младенцев, что приводит к ограниченной нейтрализующей способности.
  • Мутанты ускользания от вакцины: Обнаружены мутанты ускользания от вакцины (например, мутация S143L).
• Задержка вакцинации в Африке. В многих африканских странах с высокой распространенностью инфекции ВГВ дети вакцинируются в возрасте шести недель, а не при рождении. Задержка вакцинации потенциально может способствовать распространенности ОВГВ в регионе.
• Роль ИГВ. Некоторые исследователи считают, что использование ИГВ в программах вакцинации может не только вызвать иммунное давление, но и способствовать отбору вариантов вакцины. Согласно результатам исследования 2013 года, ОВГВ чаще встречалась у младенцев, получавших ИГВ, чем у тех, кто его не получал.
• Таблица 2 в оригинале публикации суммирует результаты нескольких исследований распространенности ОВГВ в случаях ПМР.
• “Транзиторный” ОВГВ. Последующие исследования показали, что у некоторых вакцинированных младенцев ДНК ВГВ, обнаруженная на ранней стадии жизни, не была стойкой, то есть исчезала через несколько месяцев после первоначального обнаружения. Например, в иранском отчете 2012 года распространенность ОВГВ у иммунизированных детей, рожденных HBsAg-положительными матерями, оценивалась в 28% . Через три года Sadeghi et al. обнаружили, что 94% детей стали отрицательными по ДНК ВГВ через 54 месяца. Успешное клиренс ОВГВ у некоторых младенцев может быть связано с адекватными титрами anti-HBs.
• Рекомендации по лечению. Для решения проблемы ПМР рекомендуется использовать тенофовир вместо ламивудина или телбивудина для противовирусной терапии у матерей, так как он безопаснее для плода и менее склонен вызывать лекарственную устойчивость.

1.11. Возможные причины неэффективности вакцины:

1) Генотипы ВГВ:

• • Несоответствие генотипов. Текущие рекомбинантные вакцины основаны на серологическом подтипе генотипа ВГВ А2. Однако большинство случаев ОВГВ было зарегистрировано в странах с высокой распространенностью, таких как Китай, Таиланд и Тайвань (Таблица 3 в оригинале публикации), где наиболее распространены генотипы ВГВ В и С.
  • Отсутствие кросс-защиты. Хотя предполагается, что вакцины на основе А2 обеспечивают кросс-защиту против других субгенотипов ВГВ, недавнее исследование доноров крови в Американском Красном Кресте поставило под сомнение это утверждение. В этом исследовании из шести вакцинированных доноров с ОВГВ у пяти были обнаружены не-А генотипы ВГВ, что указывает на то, что гетерологичные генотипы ВГВ являются основной причиной неэффективности вакцины.

2) Мутанты ускользания от вакцины:

• • “a” детерминанта. Наиболее важным антигенным регионом HBsAg является “a” детерминанта, которая является мишенью антител, вызванных вакцинами против ВГВ. Мутации, изменяющие первичную структуру “a” детерминанты и антигенность HBsAg, могут препятствовать нейтрализации вируса антителами, индуцированными вакциной.
  • Мутация G145R. Самый известный мутант иммунного ускользания в “a” детерминанте – это замена глицина на аргинин или G145R, впервые обнаруженная у итальянского ребенка, рожденного от матери-носителя HBsAg, несмотря на получение как активной, так и пассивной иммунизации.
  • Механизм ускользания. Мутанты могут не иметь специфических эпитопов, на которые направлены индуцированные вакциной антитела, что приводит к их отбору из вирусной популяции и неэффективности вакцины.
  • Рост распространенности мутантов. Hsu et al. сообщили о примерно 15%-ном увеличении распространенности мутантов ускользания через 15 лет после универсальной программы вакцинации на Тайване, что было выше у полностью вакцинированных лиц по сравнению с не вакцинированными.
  • Связь с ОВГВ. Мутанты ускользания от вакцины часто ассоциируются с появлением ОВГВ у людей, получивших полную вакцинацию (Таблица 3 в оригинале публикации). Одной из основных причин ОВГВ является возникновение мутаций в различных регионах генома ВГВ, приводящих к необнаружению HBsAg.
  • Реактивация ОВГВ. Случаи, такие как реактивация ОВГВ у пациента, получавшего цитотоксическую химиотерапию, демонстрируют, что скрытая инфекция, вызванная мутантами ускользания, может реактивироваться после иммуносупрессии. Этот случай также показывает, как вакцины против гепатита В могут не защищать как от не-А генотипов, так и от мутантов ускользания.
  • Природные мутации. Хотя некоторые мутанты ускользания индуцированы вакциной, большое количество мутаций, приводящих к ОВГВ, может возникать естественным путем, что подчеркивает необходимость в более совершенных вакцинах, поскольку текущие не способны обеспечить полную защиту от множества мутировавших вариантов.

2. Обсуждение.

• Успехи и цели ВОЗ. Активная иммунизация является ключевой стратегией профилактики инфекции ВГВ. Глобальный охват третьей дозой вакцины против гепатита В достиг 84% в 2015 году, что привело к значительному снижению заболеваемости хронической инфекцией ВГВ в первые пять лет жизни. Многие эксперты выдвинули перспективу искоренения вирусного гепатита к 2030 году за счет 90%-го и 65%-го снижения новых инфекций и смертности соответственно.
• ОВГВ как препятствие. Однако, признавая появление ОВГВ у вакцинированных популяций, возникает вопрос, будет ли достигнута эта цель ВОЗ.
• Клиническое значение ОВГВ. ОВГВ вызывает значительный интерес, поскольку установлено, что она играет роль в нескольких клинических состояниях, включая передачу через переливание крови и трансплантацию органов, а также реактивацию у пациентов, проходящих иммуносупрессию.
• Неэффективность вакцин. Имеются убедительные доказательства того, что ОВГВ может возникать у полностью вакцинированных лиц. Некоторые эксперты ставят под сомнение, не способствуют ли текущие вакцины появлению и увеличению ОВГВ. Вакцины не обеспечивают адекватного уровня иммунитета у меньшинства людей, и это не является незначительным, по крайней мере, для лиц из групп высокого риска.
• Пример ПМР. Pande et al. показали, что в случаях ПМР младенцы с адекватными титрами anti-HBs успешно избавлялись от скрытой инфекции через несколько месяцев, в то время как младенцы со слабым иммунным ответом на вакцины – нет. Это подчеркивает необходимость в более иммуногенных вакцинах.
• Комплексность проблемы. Случай вакцинированного донора с очень высоким уровнем anti-HBs (более 1000 МЕ/л), но с ОВГВ, вызванной генотипом D и мутацией P120T, подчеркивает два недостатка текущих вакцин: проблемы с генотипами ВГВ и мутантами ускользания.
• Необходимость бустерной дозы. Исследования доноров крови в Китае указывают на необходимость бустерной дозы для борьбы с ОВГВ среди молодых, вакцинированных доноров крови. Это предложение, однако, является предметом дебатов и широко не рекомендуется.
• Улучшение текущих вакцин. Существует явная необходимость в улучшении текущих вакцин.
  • Стратегии:
    • Охват генотипов. Производство вакцин, охватывающих основные генотипы ВГВ.
    • Вакцины третьего поколения. Некоторые эксперты рассматривают третье поколение вакцин, произведенных с пре-S эпитопами в сочетании с иммуногенными частицами кора ВГВ, как многообещающий вариант.
    • Heplisav-B (Hep-CpG). Одобрен в США в 2017 году, сочетает малый S-белок с адъювантом цитозин-фосфогуанином (CpG). Его двухдозовый режим быстрее, чем у стандартных вакцин, и обеспечивает длительную защиту, особенно в группах с низким ответом.
    • PreHevbrio (Sci-B-Vac). Одобрен в 2021 году, включает малый S-белок, а также большие и средние белки. Трехдозовый режим PreHevbrio продемонстрировал схожие показатели серопротекции со стандартными вакцинами у взрослых. Будущие исследования могут изучить, как применение вакцинации третьего поколения влияет на распространенность ОВГВ.
• Недостатки текущих исследований по ОВГВ.
  • Недостаточность исследований. ОВГВ часто игнорировалась в дискуссиях о вакцинации против ВГВ. Лишь ограниченное количество исследований было направлено на изучение ДНК ВГВ у HBsAg-отрицательных лиц для определения распространенности ОВГВ после программ универсальной вакцинации.
  • Географические ограничения. Большинство исследований проводились в странах с высокой эндемичностью (Тайвань, Китай и т. д.), что ограничивает наши знания о регионах с низкой или умеренной эндемичностью.
  • Противоречивые результаты. Противоречивые результаты предыдущих исследований могут быть связаны с различиями в методологии и чувствительности тестов.
  • Отсутствие последующего наблюдения. Многие предыдущие исследования распространенности ОВГВ у вакцинированных младенцев не включали последующее наблюдение для определения стойкости скрытой инфекции.
  • Необходимость филогенетического анализа. Для определения происхождения ОВГВ у младенцев от HBsAg-положительных матерей крайне важно проводить секвенирование и филогенетический анализ, так как возможны и другие источники инфекции.
• Лечение случаев ПМР. Управление случаями ПМР остается серьезной проблемой, так как отсутствует консенсус относительно того, должны ли эти младенцы получать комбинацию вакцины ВГВ и ИГВ или только вакцину. Некоторые отчеты показали, что ИГВ может способствовать оккультной инфекции ВГВ, поскольку он может способствовать иммунному давлению, что приводит к отбору мутаций в вирусе.
• ОВГВ у беременных женщин. Другой аспект исследований вакцинированных детей, который широко игнорируется, – это возможность передачи от скрыто инфицированных матерей. Беременные женщины с ОВГВ часто пропускаются при рутинных скрининговых методах и классифицируются как здоровые лица. Поэтому их новорожденным будет введен менее эффективный протокол вакцинации ВГВ.
• Отсутствие данных по группам высокого риска. Опубликовано мало исследований распространенности ОВГВ в других группах высокого риска вакцинированных популяций, таких как медицинские работники, подвергающиеся риску контакта с инфицированной кровью и биологическими жидкостями.

Заключение:

• Несмотря на значительный успех универсальной программы вакцинации против ВГВ, ОВГВ является перспективным препятствием на пути к достижению конечной цели ВОЗ — искоренению вирусного гепатита к 2030 году.
• Необходимо провести больше ретроспективных когортных исследований в странах с низкой, умеренной или высокой распространенностью инфекции ВГВ, чтобы уточнить точное влияние активной иммунизации на появление ОВГВ в вакцинированной популяции.
• Продольные исследования в группах высокого риска полезны для исключения случаев транзиторной ОВГВ.
• Наконец, разработка новых, улучшенных вакцин станет решающим фактором в борьбе с вирусным гепатитом.