Лептоспироз (конспект статьи)

Конспект статьи «Лептоспироз» (Rajapakse S. et al. Leptospirosis. Nature Review Disease Primers 2025; 11:32).

Лептоспироз: обзор.

• Лептоспироз — это зоонозная бактериальная инфекция, распространенная на всех континентах.
• Вызывается патогенными спирохетами рода Leptospira.
• Заболевание может быть как бессимптомным, так и варьировать по тяжести от легкой до тяжелой формы.
• Тяжелая форма характеризуется желтухой и/или полиорганной дисфункцией и потенциально может привести к смерти.
• По оценкам, ежегодно в мире регистрируется около 1 миллиона случаев лептоспироза, приводящих примерно к 60 000 смертей.
• При тяжелом заболевании с полиорганной дисфункцией смертность может достигать 50%.
• Патогенез тяжелого лептоспироза до конца не изучен, но считается, что он включает взаимодействие генетической предрасположенности, вирулентности патогена и дисрегулированного иммунного ответа, вызывающего цитокиновый шторм с последующим параличем иммунной системы.
• Leptospira чувствительны к нескольким недорогим антибиотикам (бензилпенициллин, доксициклин, цефалоспорины, макролиды) при использовании на ранней фазе инфекции.
• Позднее заболевание с органной дисфункцией лечится поддерживающей терапией, польза антибиотиков на этой стадии сомнительна.
• Лишь немногие страны лицензировали вакцину для человека, и доступные вакцины защищают только от серогрупп, связанных с грызунами.
• Контроль воздействия путем изменения поведения и личных защитных мер являются основными профилактическими мерами.
• Эффективность профилактического приема антибиотиков (химиопрофилактики) не подтверждена в клинических испытаниях с высокой степенью уверенности.
• Необходимы дальнейшие исследования для точной оценки бремени лептоспироза, понимания патофизиологии тяжелого заболевания для разработки таргетных иммунотерапий и вакцин, а также для разработки экономически эффективной и точной экспресс-диагностики.

Возбудитель: род Leptospira.

• Leptospira — это свободноживущие, грамотрицательные, аэробные, жгутиковые бактерии.
• Имеют характерные крючкообразные концы, длину примерно 6–20 мкм и диаметр 0,1 мкм.
• Структура включает двойную мембрану (внешнюю и внутреннюю), окружающую слой пептидогликана.
• Внешние мембранные белки (OMP) и связанные с ними липополисахариды (LPS) играют важную роль в патогенезе и тяжести заболевания.
• Таксономия рода Leptospira включает 68 видов, разделенных на две клады (P и S) и четыре подклады (P1, P2, S1, S2) на основе геномики.
• Патогенные серовары включены в подкладу P1, а серовары с промежуточной или неопределенной патогенностью — в подкладу P2. Сапрофитные серовары находятся в кладе S.
• Винтообразная подвижность придает Leptospira уникальную способность проникать через вязкие среды, такие как соединительная ткань, поврежденная кожа и эндотелий.
• Некоторые гены OMP, такие как lipl32 и lig (кодирующие LigA, LigB, LigC), присутствуют только у патогенных видов Leptospira и считаются важными для инвазии тканей и адгезии к клеткам хозяина. LigB встречается у всех известных патогенных видов.
• OMP LipL32 ингибирует активность миелопероксидазы нейтрофилов. Loa22 взаимодействует с TLR2, вызывая выработку провоспалительных цитокинов. OmpL37 связывается с эластином, фибронектином, фибриногеном.
• Патогенные Leptospira уклоняются от иммунного разрушения, взаимодействуя  с путями комплемента макроорганизма (классическим, альтернативным, лектиновым) и ингибируя формирование мембраноатакующего комплекса. Они также могут вмешиваться в приобретенный иммунитет.
• Геномы патогенных и сапрофитных видов различаются, выявлены предполагаемые белки, определяющие вирулентность, такие как гемолизины и молекулы адгезии. Ген сфингомиелиназы C (sphA), его гомолог sphH и ген sph2 потенциально кодируют белки, определяющие вирулентность, опосредуя цитотоксические свойства, гемолиз и/или повреждение эндотелия.

Эпидемиология.

• Лептоспироз регистрируется по всему миру, с высокой заболеваемостью с тропических и субтропических странах с низким и средним уровнем доходов.
• Недооценивается из-за низкой осведомленности, отсутствия систем надзора и доступа к здравоохранению.
• Клинические признаки неспецифичны и совпадают с симптомами других болезней (малярия, денге), что затрудняет диагностику.
• По оценкам ВОЗ, ежегодная заболеваемость составляет 1,03 миллиона случаев, приводящих к 58 900 смертям. Океания и Юго-Восточная Азия имеют самую высокую заболеваемость.
• Смертность от лептоспироза выше, чем от лихорадки денге.
• Страны с низким уровнем дохода непропорционально аффектированы из-за неготовности, недоступности диагностики/лечения, проблем с инфраструктурой.
• Массовая миграция может увеличивать заболеваемость.
• Факторы риска: профессиональные (фермерство, горнодобывающая промышленность, работники санитарией, военный персонал, мясокомбинатчики), рекреационные (водные виды спорта), жилищные (плохое жилье, перенаселенность, плохая санитария, наводнения).
• Географическое положение, урбанизация, ожидаемая продолжительность жизни и проживание на тропическом острове связаны с вариабельностью заболеваемости.
• Естественные резервуары — более 160 видов млекопитающих, выделяющих патоген с жидкостями организма (моча), загрязняя воду и почву. Люди — случайные хозяева.

Механизмы и патофизиология.

• После проникновения Leptospira попадают в кровоток (лептоспиремия), которая длится первые 8 дней инфекции. Высокая бактериальная нагрузка связана с более тяжелым заболеванием.
• Патогенез включает прямое повреждение и неблагоприятные иммунные реакции.
• Дисрегуляция иммунного ответа хозяина, ведущая к гиперцитокинемии (цитокиновый шторм), играет ключевую роль в тяжелом лептоспирозе.
• Иммунная система распознает Leptospira через паттерн-распознающие рецепторы (TLRs, NLRs) на макрофагах, что приводит к активации сигнальных путей и выработке цитокинов/хемокинов (провоспалительные TNF, IL-8, IL-6, IL-1β; противовоспалительные IL-10, TGFβ).
• При тяжелом заболевании наблюдается неконтролируемая выработка провоспалительных цитокинов, приводящая к цитокиновому шторму, который в последующем запускает паралич иммунной системы через высокие уровни противовоспалительных цитокинов, особенно IL-10 и TGFβ. Соотношение IL-10 к TNF выше при тяжелом заболевании, и доминирование IL-10 подавляет защитный приобретенный иммунный ответ.
• Макрофаги и нейтрофилы участвуют в фагоцитозе. Эффективный фагоцитоз сопровождается выработкой реактивных форм кислорода (ROS) и азота (RNS), но лептоспира может сопротивляться ROS-индуцированному киллингу. Избыточная выработка ROS и RNS приводит к окислительному стрессу и повреждению тканей.
• Генетический полиморфизм хозяина могут влиять на тяжесть заболевания. Полиморфизмы в генах, связанных с иммунным ответом (IL-1β, TLR, HLA), ассоциированы с восприимчивостью или вероятностью органной дисфункции.

Клиническая картина и оценка риска.

• Симптоматические инфекции могут быть легкими (неосложненная лихорадка) или тяжелыми.
• Тяжелое заболевание включает полиорганную дисфункцию: острую почечную недостаточность, желтуху (болезнь Вейля), легочное кровотечение.
• Атипичные проявления, хотя и редки, могут приводить к диагностическим задержкам. Они включают гастроинтестинальные, гематологические, неврологические и офтальмологические проявления.
• Лептоспироз при беременности ассоциирован с неблагоприятными исходами, такими как выкидыш и мертворождение.
• Оценка клинического риска используется для идентификации пациентов с высокой вероятностью лептоспироза (при отсутствии тестов) или с высокой вероятностью развития тяжелой формы.
• Разработаны системы оценки на основе клинических симптомов и лабораторных данных (анамнез контакта, креатинин, билирубин, тромбоциты, нейтрофилы, гипотензия, желтуха, миалгия, ОПП, низкий гемоглобин, электролиты, протеинурия, гематурия). Однако их точность недостаточна для надежного исключения диагноза, а предикторы могут быть специфичными для определенного региона.
• Системы оценки для прогнозирования тяжести/смертности (например, SPiRO, Quicklepto) также имеют ограниченную обощаемость вследствие не консистентных данных в разных исследованиях.

Диагностика.

• Может быть прямой (обнаружение патогена/его компонентов) или непрямой (обнаружение антител).
• В ресурсоограниченных условиях часто основывается на клинических подозрениях из-за недоступности точных и своевременных тестов.
• Прямые методы:
  • Культура: требует специфической среды, рост занимает недели, не подходит для принятия решений о лечении. Полезна для эпидемиологических исследований.
  • Обнаружение нуклеиновых кислот (ПЦР, количественная ПЦР, LAMP, секвенирование): кПЦР для гена lipL32 высоко чувствительна и специфична. Геномные методы становятся более доступными, но все еще дороги для ресурсоограниченных условий. Клиническая метагеномика используется в исследованиях.
• Непрямые методы (обнаружение антител):
  • Микроскопическая реакция агглютинации (МАТ): “золотой стандарт” диагностики лептоспироза во многих странах. Требует парных сывороток для выявления роста титра. Трудоемка, ограничена референс-лабораториями, требует поддержания коллекции сероваров.
  • ИФА для IgM: широко используется, чувствительность 78–86%, специфичность 90–91%. Ограничения включают низкую чувствительность на ранней стадии, длительную персистенцию антител, вариабельность точности в разных регионах, кросс-реактивность.
  • Экспресс-тесты (RDT) для IgM: популярны в ресурсоограниченных условиях, недороги, просты. Производительность ниже, чем у МАТ/ИФА, чувствительность 51–69%. Оценки с использованием байесовского моделирования предполагают, что RDT могут быть более чувствительными, но менее специфичными, чем МАТ. RDT для обнаружения антигенов пока недоступны.
• Бактерии обычно обнаруживаются в крови на 1-й неделе, в ЦСЖ до 10 дня. Антитела IgM обычно появляются между 6 и 10 днями и достигают плато к 3-й неделе.
• Бессимптомная инфекция существует, подтверждено исследованиями в группах высокого риска, но данные скудные и ограничены исследованиями малого объема. У животных большинство инфекций бессимптомны.

Профилактика.

• Основные меры: избегание контакта с инфицированными животными и загрязненной средой, использование СИЗ, вакцинация животных, борьба с грызунами, соответствующие меры утилизации отходов и  правильное отведение сточных вод.
• Большинство рекомендаций основаны на мнении экспертов вследствие недостатка опубликованных исследований по контрольным мерам.
• Химиопрофилактика антибиотиками показано для групп высокого риска, хотя результаты по ее эффективности крайне ограничены.
• Вакцины для животных эффективны и могут косвенно снизить заболеваемость у людей.
• Нет безопасной и эффективной универсальной вакцины для человека. Вакцины-кандидаты часто малоэффективны и не обладают кросс-реактивностью. Испытывались убитые цельноклеточные вакцины и вакцины с наружной оболочкой.
• Разработки в области геномики, транскриптомики и протеомики способствуют поиску кандидатов для вакцин.

Лечение.

• Антибиотики рекомендуются на ранней стадии инфекции, так как Leptospira чувствительны к многим стандартным антибиотикам (пенициллины, цефалоспорины, доксициклин, макролиды, фторхинолоны). Раннее лечение, как правило, приводит к полному излечению.
• На поздней стадии с органной дисфункцией антибиотики применяются, но их польза неясна. Систематический обзор РКИ по антибиотикотерапии показал очень низкий уровень уверенности доказательств и отсутствие убедительных данных для поддержки использования антибиотиков в данной стадии.
• Должна учитываться возможность реакции Яриша-Герксгеймера после инициации антибиотиков (лихорадка, озноб, гипотензия).
• Лечение органной дисфункции — поддерживающая терапия в условиях интенсивной терапии. Острая почечная недостаточность часто требует гемодиализа. Важен тщательный мониторинг баланса жидкости и электролитов. Непрерывная ЗПТ предпочтительна при гемодинамической нестабильности. Пациенты с признаками органной недостаточности должны быть переведены в центры более высокого уровня.
• Эффективность кортикостероидов неясна, один обзор показал пользу только при раннем назначении в случае вовлечения в болезнь легких.
• N-ацетилцистеин не показал пользы для улучшения функции почек в РКИ.
• Плазмообмен, плазмаферез, ЭКМО используются клиницистами при тяжелом лептоспирозе, но их эффективность в РКИ не подтверждена.

Влияние на качество жизни и экономика.

• Лептоспироз часто недодиагностируется. В низко- и среднедоходных странах может составлять значительную долю неосложненных лихорадок.
• Тяжелый лептоспироз составляет 5–15% диагностированных случаев.
• Ежегодное глобальное бремя оценивается в 2,9 миллиона DALYs. Большая часть бремени обусловлена смертностью.
• Влияние на животных (потери в животноводстве) усугубляет экономическое бремя.
• Оценочные глобальные ежегодные потери производительности составляют 29,3 миллиарда долларов США, диспропорционально аффектируя страны с низким и средним уровнем доходов.
• Часть выживших развивают хроническую болезнь почек (ХБП). Лептоспироз может быть фактором хронической болезни почек неясного генеза. У серопозитивных лиц функция почек может быть снижена в долгосрочной перспективе. Патологический механизм включает почечный фиброз.

Перспективы и пробелы в знаниях.

• Существуют серьезные пробелы в знаниях о патофизиологии тяжелого лептоспироза.
• Несмотря на значительное бремя, лептоспироз не включен в список забытых тропических болезней ВОЗ, что приводит к недостатку финансирования, надзора и исследований.
• Изменение климата и урбанизация, вероятно, повлияют на эпидемиологию.
• Приоритетные области исследований:
  • Актуализация данных о глобальном бремени заболевания и смертности.
  • Изучение эко-эпидемиологии и прогнозирование изменений при изменении климата.
  • Лучшее понимание минимальной инфицирующей дозы, патогенеза тяжелой формы, иммунологической памяти, кросс-защиты и генетических факторов.
  • Разработка точных, дешевых point-of-care диагностических тестов, включая детекцию антигенов.
  • Разработка универсальной, эффективной и безопасной вакцины для человека.
  • Проведение высококачественных РКИ для оценки эффективности антибиотиков.
  • Разработка таргетных иммунотерапий для лечения цитокинового шторма/иммунопаралича при тяжелом лептоспирозе.
• Признание лептоспироза как забытой тропической болезни и разработка глобального плана действий на основе подхода “Единое здоровье” необходимы для снижения заболеваемости и смертности.