Инфекционный мононуклеоз: быстрый обзор фактических данных (конспект статьи)

Конспект статьи “Инфекционный мононуклеоз: быстрый обзор фактических данных”. (Sylvester J. et al. Infectious Mononucleosis: Rapid Evidence Review. Am Fam Physician 2023;107:71).

1. Определение и причины.

Инфекционный мононуклеоз, также известный как железистая лихорадка (glandular fever), представляет собой вирусный синдром, характеризующийся триадой симптомов: лихорадка, фарингит и задняя шейная лимфаденопатия. Большинство случаев инфекционного мононуклеоза вызваны вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), хотя примерно 10% случаев вызваны цитомегаловирусом (ЦМВ). Другие вирусы, такие как вирус герпеса человека 6-го типа, аденовирус и вирус простого герпеса, могут вызывать заболевание, схожее с мононуклеозом.

2. Эпидемиология.

Инфекция ВЭБ наиболее распространена в детском и подростковом возрасте. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. В Соединенных Штатах две трети детей и подростков в возрасте от шести до 19 лет являются серопозитивными. В Соединенном Королевстве более 95% взрослых в возрасте от 20 до 25 лет серопозитивны. В более богатых странах инфекционный мононуклеоз чаще всего поражает подростков и молодых взрослых в возрасте от 15 до 24 лет (6-8 случаев на 1000 человеко-лет), особенно тех, кто живет в коллективных условиях, таких как общежития или военные казармы (11-48 случаев на 1000 человеко-лет).

3. Передача.

Основной путь передачи заболевания – тесный личный контакт с инфицированным человеком, в частности, через его слюну. Это включает совместное использование столовых приборов или бутылок с водой, поцелуи или половые контакты. Инкубационный период для инфекции ВЭБ составляет от 32 до 49 дней, в течение которых пациент заразен. Репликация вируса впервые обнаруживается в ротовой полости и также он выделяется из половых секретов.

4. Диагностика.

4.1 Клиническая картина.

Классическая триада симптомов – это лихорадка, фарингит и задняя шейная лимфаденопатия. Общие симптомы включают недомогание, потерю аппетита, усталость и симптомы инфекции верхних дыхательных путей (например, ринорея, заложенность носа). Также может возникать боль в животе. Тонзиллярный экссудат наблюдается у 50% людей с инфекционным мононуклеозом. Петехиальная сыпь на небе более характерна для инфекционного мононуклеоза, но встречается реже, чем тонзиллярный экссудат, и может также наблюдаться при стрептококковом фарингите. Воспаление миндалин является неспецифическим признаком. Инфекционный мононуклеоз классически проявляется задней шейной лимфаденопатией. Однако подмышечная и паховая лимфаденопатия также распространены и помогают отличить инфекционный мононуклеоз от других типов инфекционного фарингита. Недавний мета-анализ показал, что признаком или симптомом, который наиболее значимо предсказывает инфекционный мононуклеоз, является задняя шейная лимфаденопатия (положительный коэффициент правдоподобия (КП) 3.2).

Менее 5% людей с инфекционным мононуклеозом имеют макулопапуллезную, уртикарную или петехиальную сыпь. Сыпь обычно появляется при недавнем применении амоксициллина. У детей младше пяти лет часто наблюдаются лихорадка, фарингит и лимфаденопатия, но у них чаще, чем у подростков и взрослых, встречается сыпь, пальпируемая спленомегалия и симптомы инфекции верхних дыхательных путей.

Таблица 2 в оригинале источника показывает точность симптомов и признаков в диагностике клинически предполагаемого инфекционного мононуклеоза. В ней представлены чувствительность, специфичность, положительный и отрицательный коэффициенты правдоподобия  и диагностическое отношение шансов для различных симптомов и признаков, таких как тошнота/рвота, фарингит, головная боль, недомогание/усталость, миалгии/артралгии, задняя шейная лимфаденопатия, подмышечная/паховая лимфаденопатия, спленомегалия, тонзиллярный экссудат, палатальная петехиальная сыпь, передняя шейная лимфаденопатия, любая лимфаденопатия и лихорадка. Отмечается, что положительный, отрицательный коэффициенты правдоподобия или диагностическое отношение шансов значимо отличались от 1,0 для фарингита, головной боли, задней шейной лимфаденопатии, подмышечной/паховой лимфаденопатии, спленомегалии, тонзиллярного экссудата, палатальной петехиальной сыпи и любой лимфаденопатии.

Таблица 1 в источнике оригинала представляет дифференциальный диагноз инфекционного мононуклеоза. Она перечисляет состояния, которые могут быть ошибочно приняты за инфекционный мононуклеоз, и их ключевые отличительные признаки. К ним относятся: острая ВИЧ-инфекция (слизисто-кожные поражения, сыпь, потеря веса, диарея, тошнота, рвота), другие вирусные фарингиты (боль в горле, лихорадка, аденопатия и тонзиллярный экссудат менее вероятны), стрептококковый фарингит (боль в горле без гепатомегалии или спленомегалии; усталость менее выражена), и токсоплазмоз (недавняя история употребления недожаренного мяса или чистки кошачьего лотка; токсоплазмоз может вызвать ложноположительный результат гетерофильного теста, поэтому следует использовать серологию на иммуноглобулин M к VCA ВЭБ).

4.2 Лабораторные исследования.

Лабораторные исследования имеют решающее значение для подтверждения инфекционного мононуклеоза. Хогландовские критерии, часто используемые для помощи в диагностике, включают обнаружение в ОАК более 50% лимфоцитов и 10% атипичных лимфоцитов при наличии лихорадки, фарингита и аденопатии, с подтверждающим серологическим тестированием. Хогландовские критерии специфичны, но не чувствительны для мононуклеоза. Первоначальное тестирование на острый инфекционный мононуклеоз должно включать общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и быстрый тест на гетерофильные антитела. Тестирование на стрептококковый фарингит следует рассмотреть при наличии показаний. Чем больше процент атипичных лимфоцитов, тем выше вероятность инфекционного мононуклеоза:

• более 10% атипичных лимфоцитов – положительный коэффициент правдоподобия (ПКП) 9,0
• более 20% – ПКП 28
• более 40% – ПКП 50.

Быстрый тест на гетерофильные антитела (моноспот) является недорогим, быстрым тестом с чувствительностью 87% и специфичностью 91% по данным систематического обзора. Однако дизайн исследования, вероятно, привел к более высоким показателям чувствительности и специфичности, чем наблюдается в рутинной офисной практике, особенно на ранних стадиях заболевания. Тестирование на гетерофильные антитела имеет ограничения. Оно может давать ложноотрицательные результаты у 25% взрослых в первую неделю симптомов, имеет высокие показатели ложноотрицательных результатов у детей младше пяти лет, и положительные результаты могут сохраняться до одного года после начальной ВЭБ инфекции. Другие состояния могут вызывать ложноположительные результаты, включая аутоиммунные заболевания, вирусный гепатит и ВИЧ-инфекцию. Отсутствие атипичного лимфоцитоза подтверждает точность отрицательного результата теста на гетерофильные антитела.

 Наличие повышенных уровней печеночных ферментов увеличивает клиническое подозрение на инфекционный мононуклеоз при отрицательном результате теста на гетерофильные антитела. Госпитализированные пациенты с инфекционным мононуклеозом демонстрировали повышенные уровни печеночных трансаминаз. В меньших амбулаторных исследованиях данные были более вариабельны; у 58%–100% пациентов с инфекционным мононуклеозом наблюдаются повышенные печеночные ферменты.

Таблица 3 в оригинале публикации представляет точность диагностических лабораторных тестов для инфекционного мононуклеоза. В ней указаны чувствительность, специфичность, положительные и отрицательные прогностические коэффициенты для различных гематологических параметров (например, >50% лимфоцитов и >10% атипичных лимфоцитов) и серологических тестов (гетерофильный антитела, антитела к вирусным капсидным антигенам ВЭБ или ассоциированным с ВЭБ ядерным антигенам).

Рисунок 1 в оригинале публикации иллюстрирует лабораторный подход к диагностике инфекционного мононуклеоза. Алгоритм начинается с подозрения на инфекционный мононуклеоз, затем получения теста на гетерофильные антитела и общего анализа крови с лейкоцитарной формулой. Если абсолютное число лимфоцитов > 4000 на мм³, или > 50% лимфоцитов, или > 10% атипичных лимфоцитов, и результат теста на гетерофильные антитела положительный, это поддерживает диагноз инфекционного мононуклеоза, вызванного ВЭБ. При положительном результате гетерофильного теста следует рассмотреть подтверждающее тестирование на вирусный капсидный антиген IgM у пациентов с аутоиммунным заболеванием или ВИЧ-инфекцией. Если тест на гетерофильные антитела отрицательный, следует провести тест на вирусный капсидный антиген IgM. Положительный результат VCA IgM при отрицательном гетерофильном тесте подтверждает инфекционный мононуклеоз, вызванный ВЭБ. Отрицательный результат VCA IgM при отрицательном гетерофильном тесте может указывать на мононуклеозоподобное заболевание (см. таблицу 1 в оригинале публикации) или требовать определения IgM антител к цитомегаловирусу. Если абсолютное число лимфоцитов < 4000 на мм³ и < 10% атипичных лимфоцитов, следует рассмотреть альтернативные диагнозы.

4.3 Последующее лабораторное обследование.

Тестирование на вирусный капсидный антиген (VCA) иммуноглобулин G (IgG) и IgM может быть полезным, если результаты теста на гетерофильные антитела отрицательные, но клиническое подозрение высокое. Тестирование на антитела к VCA более специфично и чувствительно, чем тестирование на гетерофильные антитела, хотя оно дороже и занимает больше времени. VCA IgM является ранним маркером инфекции и присутствует в течение четырех-шести недель. VCA IgG появляется через две недели после инфекции и сохраняется пожизненно. Антитела к ядерному антигену ВЭБ (EBNA IgG) обычно становятся определяемыми через шесть-восемь недель после инфекции.

VCA IgM без антител к ядерному антигену ВЭБ указывает на первичную инфекцию ВЭБ. VCA IgG с антителами к ядерному антигену ВЭБ предполагает перенесенную инфекцию. Тестирование на VCA может быть полезным, когда точный диагноз особенно важен, например, у соревнующихся спортсменов и беременных пациенток. Симптомы первичного мононуклеоза, вызванного ЦМВ, почти неотличимы от симптомов инфекционного мононуклеоза, вызванного ВЭБ. Положительная серология IgM является лучшим способом диагностики мононуклеоза, вызванного ЦМВ (гетерофильно-отрицательного).

4.4 Визуализирующие исследования.

Рутинное проведение визуализирующих исследований не показано для диагностики инфекционного мононуклеоза. Ультрасонография является надежным методом обнаружения и характеристики увеличения селезенки. Однако увеличение селезенки происходит почти у всех пациентов с инфекционным мононуклеозом. Физикальное обследование ненадежно для выявления спленомегалии и имеет широкий диапазон чувствительности (20%-70%) и специфичности (69%-100%). Травма селезенки является редким, но серьезным осложнением инфекционного мононуклеоза и должна рассматриваться у пациентов с заболеванием, которые имеют острую или ухудшающуюся боль в животе. Контрастная компьютерная томография является предпочтительным методом для выявления травмы селезенки. Источники рекомендуют избегать рутинного назначения ультрасонографии брюшной полости у спортсменов с инфекционным мононуклеозом.

5. Лечение.

Лечение инфекционного мононуклеоза является поддерживающим, с наблюдением за возможными осложнениями. Важно поддержание достаточной гидратации организма. Физическая нагрузка противопоказана, поскольку любое напряжение может вызвать разрыв селезенки. Текущие рекомендации предписывают три недели ограничения физических упражнений. Целесообразно использовать ацетаминофен для симптоматического облегчения лихорадки и фарингита. Пациентам следует избегать чрезмерного употребления алкоголя, ацетаминофена и других гепатотоксичных препаратов. Аспирин следует избегать у детей и подростков.

Кокрейновский обзор не выявил достаточных доказательств в поддержку использования кортикостероидов у пациентов с неосложненным инфекционным мононуклеозом. Кортикостероиды могут быть рассмотрены у пациентов с обструкцией дыхательных путей и тяжелым заболеванием.

Другой Кокрейновский обзор показал недостаточность доказательств для рекомендации рутинного использования противовирусных препаратов у пациентов с неосложненным инфекционным мононуклеозом. Рутинное использование антибиотиков не обосновано. Использование бета-лактамных антибиотиков, в частности амоксициллина, в течение 10 дней, предшествующих появлению симптомов, вызывает макулопапуллезную экзантему у 90%-100% пациентов.

6. Прогноз и осложнения.

Инфекционный мононуклеоз обычно самоограничивается, симптомы длятся от трех дней до восьми недель. Некоторые пациенты сообщают о стойкой усталости в течение шести месяцев или дольше. Госпитализация происходит менее чем в 1% случаев. Во французском наблюдательном исследовании 38 пациентов были госпитализированы по поводу острых осложнений инфекционного мононуклеоза за 14 лет, включая тяжелый гепатит (n = 12), тяжелую дисфагию или обструкцию дыхательных путей (n = 15) и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (n = 5).

В Таблице 4 оригинала публикации представлены возможные острые осложнения инфекционного мононуклеоза. К ним относятся: острый интерстициальный нефрит, гемолитическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, менингоэнцефалит, миокардит и нарушения сердечной проводимости, тяжелая дисфагия, тяжелый гепатит, разрыв селезенки, тромбоцитопения и обструкция верхних дыхательных путей (чаще у маленьких детей).

Повреждения селезенки происходит у 0,1%-0,2% людей с инфекционным мононуклеозом. Эти повреждения обычно нетравматические (80%-86%) и имеют смертность до 9%. Большинство случаев разрыва селезенки происходят в течение 21 дня с момента появления симптомов (73,8%), при этом 90% происходят к 31 дню. Однако разрывы селезенки были диагностированы до восьми недель после начала заболевания.

Инфекция ВЭБ может приводить к тяжелым и потенциально смертельным осложнениям у пациентов с иммунодефицитом, включая X-связанный лимфопролиферативный синдром. Реципиенты трансплантатов находятся в повышенном риске развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания в условиях инфекции ВЭБ, со смертностью 50%.

ВЭБ был связан с двумя предзлокачественными лимфопролиферативными заболеваниями и девятью типами рака. В Соединенных Штатах ВЭБ ассоциирован с лимфомой Ходжкина, неходжкинской лимфомой и назофарингеальной карциномой.

Данные свидетельствуют о том, что предшествующая инфекция ВЭБ увеличивает риск аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз, системную красную волчанку и ревматоидный артрит. Недавнее крупное проспективное исследование случай-контроль среди военнослужащих США выявило, что у тех, кто перенес инфекцию ВЭБ, риск развития рассеянного склероза был в 32 раза выше.

7. Возвращение к спортивной активности.

Текущие рекомендации советуют ограничивать всю спортивную активность в течение трех недель после появления симптомов, чтобы снизить риск разрыва селезенки. Спортсмены должны чувствовать себя клинически хорошо и быть без лихорадки, прежде чем вернуться к занятиям спортом. Возобновление спортивной активности должно быть постепенным, начиная с легкой, бесконтактной активности. Совместное принятие решений имеет решающее значение при определении сроков возвращения к активности, особенно к контактным видам спорта. Нет убедительных доказательств в поддержку использования ультрасонографии для ускорения возвращения пациента к спорту.

8. Основные рекомендации для практики.

Публикация включает ключевые рекомендации для практики с рейтингом доказательности:

• Пациентов, предъявляющих жалобы на лихорадку, фарингит, усталость, увеличение миндалин или при наличии экссудативного тонзиллита, лимфаденопатии (задней шейной, подмышечной или паховой), петехиальной сыпи на небе, особенно в возрасте от 15 до 24 лет, следует тестировать на инфекционный мононуклеоз. Рейтинг доказательности: B (систематические обзоры).
• Первоначальное тестирование на острый инфекционный мононуклеоз должно включать общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и быстрый тест на гетерофильные антитела. Эти тесты быстрые и недорогие, а быстрый тест на гетерофильные антитела высоко специфичен, хотя и не чувствителен в первую неделю заболевания. Рейтинг доказательности: C (мнение консенсуса, систематический обзор и менее качественные рандомизированные контролируемые исследования).
• Кортикостероиды и противовирусные препараты не следует использовать при неосложненном инфекционном мононуклеозе. Рейтинг доказательности: A (Кокрейновский обзор).
• Лица с инфекционным мононуклеозом не должны заниматься спортивной активностью в течение трех недель после появления симптомов, чтобы снизить риск разрыва селезенки, начиная с легких, бесконтактных упражнений. Спортсмены должны вернуться к занятиям спортом только тогда, когда они чувствуют себя клинически хорошо и у них нет лихорадки. Совместное принятие решений следует использовать для определения сроков возвращения к спорту. Рейтинг доказательности: C (текущие рекомендации и два крупных ретроспективных исследования серий случаев, оценивающих редкое, но опасное осложнение — разрыв селезенки).