Варицелла зостер вирус и центральная нервная система (конспект статьи)

Конспект статьи «Варицелла зостер вирус и центральная нервная система». (Ogunjimi B. et al. Varicella zoster virus and the central nervous system. Nature Reviews Microbiology 2026).

Подкаст статьи

Аннотация.

Вирус ветряной оспы (Varicella zoster virus, VZV) является возбудителем ветряной оспы, после перенесения которой он переходит в латентное (скрытое) состояние в нервных ганглиях. Реактивация VZV в организме приводит к развитию опоясывающего лишая (herpes zoster).

Несмотря на то, что воздействие вируса на периферическую нервную систему (ПНС) хорошо изучено, в научной литературе появляется все больше данных о потенциально разрушительном влиянии VZV на центральную нервную систему (ЦНС). Ряд эпидемиологических исследований указывает на то, что реактивация VZV достоверно связана с развитием инсульта, кроме того, в научном сообществе неуклонно растет интерес к потенциальной связи между VZV и развитием деменции.

Важным клиническим наблюдением последних 5–6 лет стали результаты обсервационных исследований, согласно которым вакцинация против опоясывающего лишая способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений (включая инсульт) и деменции. Однако авторы подчеркивают, что однозначная интерпретация этих выводов в настоящее время затруднена из-за ряда сложных методологических проблем в самих исследованиях.

Данный обзор предлагает междисциплинарный взгляд на взаимосвязь между VZV и ЦНС, уделяя особое внимание физиологии вируса и иммунному ответу хозяина. В работе обсуждаются сильные и слабые стороны опубликованных исследований и обозначаются ключевые пробелы, которые необходимо закрыть, прежде чем связи между VZV и патологиями ЦНС можно будет считать окончательно доказанными и применимыми в медицинской практике. В заключении интегрированы выводы о возможных последствиях этой взаимосвязи для общественного здравоохранения и стратегий здорового старения населения.

Введение.

1. Характеристика вируса и первичная инфекция. Вирус ветряной оспы (VZV), также классифицируемый как вирус герпеса человека 3 типа (HHV-3), представляет собой повсеместно распространенный (убиквитарный) герпесвирус. Жизненный цикл VZV в популяции имеет две ярко выраженные фазы, зависящие от возраста:

• Ветряная оспа: возникает преимущественно в детском возрасте как результат первичного инфицирования. Типично протекает как относительно легкое лихорадочное заболевание, которое характеризуется последовательной сменой стадий кожных высыпаний (папулы трансформируются в везикулы, а затем в корки). Тем не менее, у некоторых пациентов ветряная оспа может приводить к тяжелым осложнениям, включая бактериальные суперинфекции и пневмонию.
• Опоясывающий лишай: развивается преимущественно у лиц старше 60 лет. После выздоровления от ветряной оспы VZV навсегда остается в латентном состоянии в сенсорных ганглиях периферической нервной системы. При успешной реактивации вирус начинает распространяться по направлению к коже посредством антероградного аксонального транспорта. Это приводит к классической клинической картине опоясывающего лишая — местной болезненной сыпи, визуально напоминающей ветряную оспу, но имеющей строгое дерматомное распределение (по ходу пораженного нерва).

2. Вакцинопрофилактика. Для борьбы с VZV были разработаны профилактические вакцины:

• Живая аттенуированная (ослабленная) вакцина против ветряной оспы продемонстрировала очень высокую эффективность.
• Живая аттенуированная вакцина против опоясывающего лишая оказалась менее эффективной.
• Рекомбинантная вакцина против опоясывающего лишая (RZV), которая состоит из гликопротеина E (gE) оболочки вируса VZV и специальной адъювантной системы, показала высокую клиническую эффективность в предотвращении опоясывающего лишая.

3. VZV и осложнения со стороны ЦНС. Медицине давно известно, что первичная инфекция (ветряная оспа) может осложняться поражением ЦНС в виде острого энцефалита, острого церебеллита и даже инсульта, которые могут развиться в течение срока вплоть до 6 месяцев после острой фазы ветряной оспы.

Однако за последнее десятилетие фокус сместился на реактивированную форму инфекции: несколько крупных научных работ продемонстрировали связь между перенесенным опоясывающим лишаем и последующим инсультом. Параллельно с этим, исследователи начали активно высказывать предположения о том, что герпесвирусы (в том числе VZV) могут играть патогенетическую роль в развитии деменции.

4. Парадокс вакцинации и методологические ограничения. Интерес к проблеме подогревается недавними отчетами, показывающими снижение рисков как инсульта, так и деменции у взрослых пациентов, получивших прививку от опоясывающего лишая (живую или RZV). Эти данные наводят на мысль о потенциальной глобальной пользе массовой вакцинации взрослых. Тем не менее, авторы обзора призывают к осторожной интерпретации этих доказательств. Главной проблемой обсервационных исследований эффективности вакцин является так называемое «систематическое смещение из-за эффекта здорового вакцинированного» (healthy vaccinee bias) — феномен, при котором люди, обращающиеся за вакцинацией, в среднем изначально имеют лучшее здоровье, более высокий социально-экономический статус и приверженность здоровому образу жизни по сравнению с невакцинированными, что само по себе искажает (снижает) статистику развития у них тяжелых хронических заболеваний.
5. Структура и цели обзора. Данный обзор сфокусирован на влиянии инфекции VZV на ЦНС исключительно у взрослых старше 50 лет. В последующих разделах статьи будут детально разобраны:

• Биология VZV и патогенез заболевания с фокусом на механизмы проникновения вируса в ЦНС и причиняемый им ущерб.
• Критическая оценка накопленных эпидемиологических данных о взаимосвязи VZV с патологиями ЦНС (в первую очередь с инсультом и деменцией).
• Роль врожденных и адаптивных иммунных реакций в защите от VZV-индуцированных заболеваний ЦНС.
• Специфические врожденные дефекты иммунитета человека, которые предрасполагают к проникновению VZV в ЦНС.
• Вопрос о том, как именно вакцинация против опоясывающего лишая способна перестраивать  VZV-специфический иммунитет организма.

Биология и патогенез VZV.

В данном разделе подробно рассматриваются фундаментальные биологические свойства вируса ветряной оспы (VZV), его жизненный цикл и механизмы, с помощью которых он проникает в нервную систему человека, переходит в спящее состояние и впоследствии реактивируется.

Общая характеристика вируса и ограничения исследований.

VZV классифицируется как альфагерпесвирус (alphaherpesvirus), принадлежащий к роду Varicellovirus. Как и все герпесвирусы, VZV способен чередовать две формы существования: продуктивную (литическую) инфекцию и непродуктивную (латентную) фазу. Отличительной чертой VZV является то, что он представляет собой облигатный патоген человека. В отличие от многих других вирусов, он не вызывает заболеваний и не способен устанавливать стойкую латентность с возможностью последующей реактивации в моделях на мелких животных (даже у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом — SCID). Из-за этого наше понимание патогенеза VZV и механизмов ассоциированных с ним неврологических расстройств остается неполным и в основном опирается на клинические наблюдения, анализ образцов, полученных от пациентов, и современные данные in vitro моделей нейронов, полученных из стволовых клеток.

Схема 1. Структура и литический цикл репликации VZV (на основе рис. 1):

1. Структура вириона: состоит из линейного генома в виде двуцепочечной ДНК (dsDNA) размером около 125 000 пар оснований, упакованного в икосаэдрический капсид. Капсид окружен белковым слоем (тегументом) и липидной оболочкой, полученной от клетки-хозяина, которая содержит вирусные гликопротеины (всего 11 гликопротеинов, участвующих в прикреплении, слиянии и высвобождении вируса).
2. Генетический аппарат: геном кодирует как минимум 71 уникальную открытую рамку считывания (ORF), а также различные некодирующие и кольцевые РНК, но не содержит известных микроРНК.
3. Литический цикл (продуктивная инфекция):
   • Вирус связывается с гепарансульфатами на поверхности клетки, затем взаимодействует с рецепторами входа (включая рецепторы маннозо-6-фосфата, миелин-ассоциированный гликопротеин и нектин-1) для слияния мембран.
   • Белки тегумента высвобождаются в цитоплазму, модулируя пути хозяина для подавления противовирусной защиты.
   • Капсиды перемещаются к ядерным порам, вирусная ДНК впрыскивается в ядро и кольцуется (образует эписому).
   • Транскрипция идет каскадно: сверхранние (IE), ранние (E) и поздние (L) гены.
   • Вновь синтезированные геномы упаковываются в нуклеокапсиды, которые проходят первичную оболочку через ядерную мембрану, затем вторичную оболочку через комплекс Гольджи и высвобождаются на поверхность клетки (где остаются тесно связанными с клеткой in vitro).

Первичная инфекция VZV.

Передача VZV происходит преимущественно воздушно-капельным путем (через аэрозоли) или при прямом контакте.

• Путь вируса в организме: первичная вирусная репликация начинается в дыхательных путях и лимфоидной ткани глотки, что приводит к инфицированию лимфоцитов.
• Поражение кожи: VZV-инфицированные Т-клетки затем переносят вирус в кожу, где развивается генерализованная кожная сыпь — ветряная оспа.
• Проникновение в нервную систему: во время первичной инфекции VZV также проникает в нервные ганглии, где примерно через 13 дней после заражения устанавливается пожизненная латентная инфекция. Считается, что основным путем, по которому VZV достигает сенсорных нейронов, является прямое инфицирование нервных окончаний в пораженной коже или слизистых оболочках с последующим ретроградным аксональным транспортом к ганглиям. Роль виремии в этом процессе также возможна, но прямой нейрональный путь подтверждается тем, что опоясывающий лишай часто рецидивирует именно в местах предыдущей ветряночной сыпи или на месте введения вакцины.

Латентность и реактивация VZV.

1. Локализация латентного вируса. Латентный VZV сохраняется преимущественно в сенсорных нейронах дорсальных корневых ганглиев (DRG) и ганглиях тройничного нерва. Технически эти нейроны относятся к периферической нервной системе (ПНС), но функционально они находятся на границе между ПНС и центральной нервной системой (ЦНС): они имеют один аксон, который разделяется для проекции как на периферию (в кожу), так и в центр (в спинной или головной мозг). Помимо DRG и тройничного ганглия, клинически подтвержденными участками латентности являются коленчатый ганглий (связанный с синдромом Рамсея-Ханта) и сенсорные ганглии языкоглоточного и блуждающего нервов. ДНК VZV также была обнаружена в других вегетативных и черепных ганглиях, однако истинная латентность в них пока не доказана. Важно отметить: нет никаких доказательств того, что VZV способен устанавливать латентность в тканях самой ЦНС (головном мозге).
2. Молекулярно-генетические особенности латентности.

• Только от 2% до 5% нейронов тройничного ганглия содержат латентный VZV.
• В ядре одного пораженного нейрона находится примерно 5–7 копий генома VZV в виде кольцевых эписом.
• Эти эписомы связаны с хроматином хозяина и, вероятно, их активность подавлена эпигенетически (модификациями гистонов).
• Отличительный маркер латентности: во время латентной фазы транскрипция вируса строго ограничена экспрессией гена латентно-ассоциированного транскрипта (VLT) и двух сплайс-вариантов (VLT63-1 и VLT63-2). При этом VLT обнаруживается лишь в 0,49% нейронов, что говорит о том, что не все латентные геномы транскрипционно активны.

3. Процесс реактивации.

• Для выхода вируса из спящего состояния ключевую роль играет белок слияния VLT-ORF63, который перезапускает экспрессию генов VZV.
• Неясно, реактивируется ли VZV в одном или сразу в нескольких нейронах ганглия. Однако присутствие различных генотипов VZV в отдельных пузырьках сыпи у одного пациента и в спинномозговой жидкости (ликворе) при энцефалите указывает на то, что реактивация, вероятно, происходит в нескольких нейронах одновременно.
• После локальной репликации в ганглии вирус перемещается по направлению к коже посредством антероградного аксонального транспорта, что клинически проявляется как опоясывающий лишай.

4. Субклиническая реактивация. Ученые предполагают, что VZV может реактивироваться субклинически (без образования сыпи), особенно у пожилых людей, лиц со сниженным иммунитетом или в состоянии стресса. На это косвенно указывают колебания уровня специфических антител (IgG и IgM) в сыворотке крови и обнаружение вирусной ДНК в слюне или крови у людей без симптомов опоясывающего лишая. Однако реальный вклад такой скрытой реактивации в развитие заболеваний ЦНС до сих пор остается предметом дискуссий и требует дальнейшего изучения.

Проявления VZV в ЦНС.

Клинически значимая инфекция центральной нервной системы (ЦНС) может развиваться как в ходе первичного заражения VZV, так и при его реактивации. Хотя реактивированный вирус чаще всего вызывает осложнения в периферической нервной системе (ПНС), он также способен распространяться по центральным ветвям аксонов ганглиев задних корешков (DRG) в спинной мозг, спинномозговую жидкость (ликвор) и непосредственно в ЦНС.

Врезка 1: Вирус ветряной оспы в периферической нервной системе.

Симптомная реактивация VZV, известная как опоясывающий лишай (herpes zoster), возникает примерно у трети населения. К установленным факторам риска относятся старение (и связанное с ним иммуностарение), женский пол, депрессия, а также состояния иммуносупрессии, вызванные заболеваниями или лечением.

Наиболее тяжелым осложнением со стороны ПНС является постгерпетическая невралгия (ПГН), при которой боль, вызванная опоясывающим лишаем, сохраняется на протяжении месяцев или даже лет.

• Механизм ПГН: первоначально предполагалось, что ПГН возникает из-за продолжающейся репликации вируса в ганглиях. Однако контролируемые испытания не показали клинической пользы противовирусной терапии для таких пациентов, а иммуногистологические исследования не выявили антигенов VZV в DRG пациентов с ПГН. Хотя ДНК VZV может сохраняться в слюне после разрешения сыпи, ее уровни одинаковы у лиц с ПГН и без нее. Данные МРТ и патоморфологии указывают на то, что в развитии ПГН главную роль играет остаточное воспаление спинного мозга и структурное повреждение нервов, а не продолжающаяся вирусная репликация.
• Поражение черепных нервов: реактивация VZV может затрагивать блуждающий нерв (X пара), вызывая проблемы с гортанью и голосом. Поражение лицевого нерва (VII пара) приводит к параличу Белла, а преддверно-улиткового нерва (VIII пара) — к синдрому Рамсея-Ханта (нарушения слуха и равновесия). Тела нейронов этих нервов лежат глубоко в черепных ганглиях или в самом мозге.

Острые осложнения со стороны ЦНС.

К острым воспалительным осложнениям инфекции VZV в ЦНС относятся энцефалит, менингит, церебеллит и миелит.

• Сроки и патогенез: эти состояния могут быть связаны как с первичной ветряной оспой, так и с опоясывающим лишаем, и обычно развиваются в течение нескольких недель после появления кожных высыпаний. Вирус способен центростремительно распространяться по аксонам из DRG и тройничного ганглия, достигая спинного мозга и ствола мозга, где его репликация может вызывать прямую гибель клеток (цитопатологию) или провоцировать косвенное иммуноопосредованное повреждение нейронов.
• Диагностика: в спинномозговой жидкости (ликворе) пациентов часто обнаруживают ДНК VZV и специфические антитела к вирусу, синтезированные непосредственно внутри оболочек мозга.
• Ограничения данных: прямых гистопатологических доказательств репликации вируса в тканях ЦНС (при миелите, острой васкулопатии или энцефалите) крайне мало. Это связано с редкостью биопсий, а также с тем, что ткани мозга умерших пациентов с VZV-энцефалитом обычно исследуются только после длительной госпитализации и массивного лечения противовирусными препаратами. Установлено, что в пораженных тканях ЦНС ярко выражено воспаление, которое, вероятно, является главным драйвером осложнений (возможно, наряду с аутоантителами, индуцированными VZV).

Васкулопатия ЦНС (поражение сосудов мозга): острое поражение сосудов может приводить к транзиторным ишемическим атакам и инсультам, которые могут возникать как остро, так и спустя месяцы или годы после эпизода ветряной оспы или опоясывающего лишая.

• Механизмы проникновения: предполагается, что очаги VZV персистируют в мозговых артериях, стимулируя локальное воспаление. Вирус может проникать в артерии через кровь (виремия) или, что более вероятно, через аксоны нейронов тройничного ганглия, которые иннервируют наружную оболочку (адвентицию) артерий. Примечательно, что тела нейронов, иннервирующих мозговые артерии, и нейронов, иннервирующих кожу, расположены рядом в глазной ветви тройничного ганглия, что может способствовать внутриганглионарному распространению вируса.
• Альтернативные гипотезы: васкулопатия может быть вызвана не прямым проникновением вируса в сосуды, а системными воспалительными изменениями, ведущими к глобальной дисфункции эндотелия и гиперкоагуляции (склонности к тромбозам). Также рассматривается роль выброса внеклеточных везикул из зараженных клеток в циркуляцию ЦНС.

Хронические осложнения со стороны ЦНС.

В научном сообществе растет интерес к возможной роли VZV в развитии хронических состояний, таких как деменция. Учитывая, что известные модифицируемые факторы риска объясняют возникновение деменции лишь у 45% пациентов, поиск новых, потенциально предотвратимых триггеров является приоритетом.

• Противоречивые доказательства: убедительные данные, напрямую связывающие VZV с хроническими заболеваниями мозга, пока скудны. Обнаружение ДНК или РНК вируса в мозге людей с деменцией непоследовательно, как и выявление биомаркеров деменции в ликворе пациентов с VZV-инфекцией ЦНС.
• Роль амилоида-β (Aβ): высказывались предположения, что белки VZV могут способствовать агрегации амилоида-β, связанного с несколькими формами деменции. Тем не менее, лабораторные исследования на культурах нейронов и глии, выращенных из стволовых клеток, а также анализ мозговых тканей пациентов с VZV-энцефалитом, не выявили усиления фосфорилирования тау-белка или аномального накопления Aβ на фоне инфекции VZV.
• Сосудистая деменция: доказанная связь VZV с сосудистыми патологиями (васкулопатиями) предоставляет более логичное обоснование потенциальной роли вируса именно в развитии сосудистой деменции.
• Трудности изучения: исследования хронических эффектов VZV сильно осложняются строгой видоспецифичностью вируса (он поражает только людей). Это делает невозможным использование мелких лабораторных животных, таких как трансгенные мыши с моделями болезни Альцгеймера, для прямого изучения роли VZV в развитии деменции.

Резюме раздела: хотя латентность и реактивация VZV в DRG и тройничных ганглиях хорошо задокументированы, доказательства истинной латентности в других черепных ганглиях и значимость субклинической реактивации остаются спорными. Первичная и реактивированная инфекции VZV способны вызывать острые, хронические и отсроченные заболевания ЦНС, однако точные механизмы проникновения вируса в мозг и пути формирования неврологических осложнений (особенно деменции) требуют дальнейшего тщательного изучения.

Эпидемиологическая перспектива.

Данный раздел анализирует данные популяционных исследований, демонстрирующих, как первичная инфекция VZV и реактивация вируса влияют на неврологическое здоровье.

Острые осложнения со стороны ЦНС.

Острые осложнения встречаются относительно редко по сравнению с классической постгерпетической невралгией (ПГН), однако они несут серьезную угрозу.

• Эпидемиология энцефалита и менингита: глобальная ежегодная заболеваемость VZV-энцефалитом составляет около 0,2–0,4 на 100 000 человек (чаще из-за реактивации, а не первичной инфекции). В Дании ежегодная заболеваемость VZV-менингитом оценивается в 0,7 на 100 000 человек.
• Общая частота острых осложнений:
  • Когортное исследование в Великобритании (178 964 взрослых) показало, что 0,48% пациентов переносят неврологические осложнения (помимо ПГН) в течение 3 месяцев после эпизода опоясывающего лишая.
  • В США этот показатель составил 0,77% для невакцинированных лиц старше 50 лет.
  • Анализ электронных медкарт в Германии (442 979 пациентов с опоясывающим лишаем) выявил: энцефалит/миелит — у 0,3%, васкулопатию VZV — у 0,7%, латеральный гемипарез (вероятно, из-за инсульта) — у 1,2%. Для сравнения, ПГН развилась у 27,0% пациентов.

Связь с инсультом (анализ графика 3 из статьи). Инсульт является наиболее детально изученным осложнением реактивации VZV. Систематический обзор 18 когортных исследований показал сводный относительный риск (ОР/RR) инсульта 1,22 (95% ДИ 1,12–1,34) после перенесенного опоясывающего лишая. Риск имеет четко выраженный временной градиент (убывает со временем):

1. В течение 14 дней после диагноза опоясывающего лишая риск максимален: RR 1,80 (95% ДИ 1,42–2,29).
2. В течение 90 дней риск снижается: RR 1,45 (95% ДИ 1,33–1,58).
3. Через 1 год риск падает: RR 1,27 (95% ДИ 1,15–1,40).
4. Спустя более чем год риск перестает быть статистически значимо повышенным.

Что касается ветряной оспы (первичной инфекции), качественное исследование из Великобритании (560 человек) показало 4-кратное увеличение риска инсульта у детей в течение 6 месяцев после ветрянки и 2-кратное увеличение (RR 2,13) у взрослых за тот же период.

Хронические осложнения со стороны ЦНС (деменция).

Доказательства связи между VZV и деменцией крайне противоречивы.

• Отсутствие связи: крупные когортные исследования (Великобритания, Дания, США) и исследования «случай-контроль» (Великобритания, Корея) не нашли ассоциации между опоясывающим лишаем и риском деменции. Одно менделевское рандомизированное исследование даже указало на защитный эффект генетических вариантов, связанных с VZV, от болезни Альцгеймера.
• Положительная связь: в то же время когорты из Кореи, Тайваня, Германии, Дании, Италии и США показывают повышение риска деменции с размером эффекта от 1,08 до 2,97.

Причины противоречий (методологические проблемы):

1. Тяжесть заболевания: исследования, изучающие тяжелый или осложненный опоясывающий лишай (госпитализированные пациенты, пациенты с VZV ДНК в ликворе или глазным герпесом), чаще находят связь с деменцией.
2. Эффект неспецифического тяжелого заболевания: любой перенесенный энцефалит (в т.ч. VZV) резко повышает риск когнитивных нарушений (RR 3,07) и деменции (RR 2,66). Инсульт (который может быть спровоцирован VZV) также ведет к деменции (у 34% пациентов после тяжелого инсульта). Аналогично, госпитализация по поводу любой тяжелой инфекции повышает риск деменции. Следовательно, деменция может быть следствием общего тяжелого состояния, а не специфического действия самого VZV.
3. Ошибки в систематических обзорах: авторы обзоров часто ошибочно объединяют (пулируют) данные пациентов с тяжелым осложненным лишаем и данные пациентов с легкой формой, что искажает результаты.

Роль вакцин в предотвращении осложнений со стороны ЦНС.

Клинические испытания доказывают, что вакцины (живые ослабленные [ZVL] и рекомбинантные [RZV]) эффективны для снижения заболеваемости опоясывающим лишаем. Возникла гипотеза, что вакцинация может напрямую защищать от инсульта и деменции.

Данные в пользу вакцин: анализ реальных данных (RWE) показывает значительное снижение риска у вакцинированных лиц старше 50 лет:

• Для инсульта: отношение рисков (HR) составляет от 0,58 до 0,76.
• Для деменции: HR составляет от 0,65 до 0,90.

Методологические ловушки и парадоксы: авторы призывают к крайней осторожности в интерпретации этих цифр из-за эффекта «систематической ошибки здорового вакцинированного»  и «ошибки отбора по слабости». Люди, следящие за своим здоровьем, чаще прививаются и изначально имеют меньший риск деменции. Слишком ослабленные люди (frail) не вакцинируются. Это искусственно завышает эффективность вакцины.

• Парадокс 1: вакцины от гриппа, гепатита А, брюшного тифа, АКДС и пневмококка показывают точно такое же защитное действие против деменции. Одно исследование даже показало “защиту” от деменции с помощью вакцин для путешественников (что является обратной причинно-следственной связью: люди с начинающейся деменцией просто перестают путешествовать).
• Парадокс 2: идея о том, что прививка в возрасте 79–80 лет может оказать массивное влияние на деменцию, биологически неправдоподобна, так как деменция формируется десятилетиями.
• Парадокс 3: в одном исследовании живая вакцина (ZVL) показала лучшую защиту от деменции, чем RZV, хотя ZVL хуже защищает от самого вируса VZV.

Альтернативные механизмы (неспецифическое действие вакцин): если вакцина от VZV действительно защищает от деменции, это может работать через механизмы, не связанные с вирусом:

1. Иммуномодуляция адъювантами: вакцина RZV содержит адъюванты MPL (агонист TLR4) и QS21 (сапонин, активирующий инфламмасомы).
2. Тренированный иммунитет: эти адъюванты (а также живые вакцины, такие как БЦЖ) вызывают эпигенетические изменения в моноцитах, формируя так называемый тренированный (обученный) иммунитет.
3. Влияние на микроглию: поскольку микроглия мозга (ключевой фактор болезни Альцгеймера) происходит от моноцитоподобных клеток, системная иммуномодуляция вакцинами может изменять ее фенотип с агрессивного на нейропротекторный.
4. Половые различия: в некоторых исследованиях (Уэльс, Австралия) вакцина снижала риск деменции только у женщин. Это может быть связано с тем, что у женщин выше уровень таупатии, более выражена активация микроглии при Альцгеймере, а также имеются дозовые эффекты генов Х-хромосомы (например, TLR7), что делает женский иммунный ответ на вакцины более сильным.

Иммунные реакции против VZV.

В данном разделе рассматривается, как механизмы врожденного иммунитета защищают организм от вируса ветряной оспы (VZV), и как специфические генетические дефекты иммунной системы делают пациентов крайне уязвимыми перед тяжелыми поражениями центральной нервной системы (ЦНС).

Врожденные нарушения иммунитета.

1. Роль интерферонов (ИФН) I и III типов. Распознавание организмом хозяина генома VZV (в виде двуцепочечной ДНК) или промежуточных продуктов репликации вируса (в виде одно- или двуцепочечной РНК) запускает врожденные иммунные реакции и стимулирует созревание адаптивного иммунитета посредством выработки интерферонов (ИФН) I и III типов.

Наглядным доказательством важнейшей противовирусной роли этих интерферонов служат клинические отчеты о тяжелой диссеминированной инфекции VZV у представителей народа инуитов. У этих пациентов, имеющих гомозиготный дефицит субъединицы 2 рецептора ИФН I типа (IFNAR2), тяжелая реакция развивалась после введения живых аттенуированных (ослабленных) вакцин против VZV. Аналогичные тяжелые фенотипы наблюдались у коренных жителей Полинезии с генетическими дефектами субъединицы 1 рецептора ИФН I типа (IFNAR1) после вакцинации живыми вакцинами. Примечательно, что инуиты с гомозиготным дефицитом IFNAR2 также подвержены риску тяжелых или даже фатальных исходов после введения живых вакцин против кори, паротита и краснухи (MMR), а также при естественном заражении вирусом гриппа, SARS-CoV-2 и вирусом простого герпеса (HSV) 1 или 2 типов.

2. Дефекты РНК-полимеразы III (Pol III). Крупным прорывом в понимании врожденного иммунитета к VZV стало выявление аутосомно-доминантного дефекта РНК-полимеразы III (Pol III) у четырех ранее совершенно здоровых детей, перенесших тяжелую VZV-инфекцию ЦНС или легких.

• Функция Pol III: этот мультисубъединичный белковый комплекс выполняет базовые функции по транскрипции транспортных РНК (тРНК) и малых РНК в ядре клетки. Однако Pol III также служит важнейшим цитозольным сенсором: он распознает богатую парами аденин-тимин (АТ-богатую) ДНК и преобразует ее в 5′-трифосфорилированные РНК. Эти РНК, в свою очередь, индуцируют сенсор двуцепочечной РНК RIG-I (DDX58), что приводит к выработке ИФН I типа.
• Генетические мутации: у пострадавших детей были обнаружены редкие гетерозиготные миссенс-мутации в генах POLR3A или POLR3C, кодирующих различные компоненты комплекса Pol III. В лабораторных условиях лейкоциты всех четырех детей продемонстрировали нарушенную индукцию ИФН-α/β и ИФН-ʎ в ответ как на синтетическую АТ-богатую ДНК, так и на инфицирование VZV, что в совокупности приводило к нарушению контроля над репликацией вируса.
• Проявления у взрослых: позже мутации в гене POLR3F были выявлены у монозиготных взрослых близнецов, страдавших от повторяющихся эпизодов васкулита ЦНС (с клиникой инсульта: гемипарезом, сенсорным дефицитом и головной болью), который был диагностирован как рецидивирующая реактивация VZV. Мутации POLR3A и POLR3C также были обнаружены у взрослых пациентов с VZV-энцефалитом или острым некрозом сетчатки, возникшим из-за реактивации альфагерпесвирусов (VZV и HSV-1).

3. Новая концепция поддержания латентности. В совокупности эти данные доказывают, что врожденный иммунитет (опосредованный распознаванием АТ-богатого генома VZV и выработкой ИФН I/III типов) вносит огромный вклад в противовирусную защиту. Более того, исследователи предполагают, что Pol III и интерфероны критически важны не только для защиты от первичных VZV-инфекций ЦНС, но и для предотвращения реактивации вируса путем жесткого поддержания его латентного состояния в сенсорных ганглиях периферической нервной системы. Эту гипотезу подтверждает описание рецидивирующего глазного опоясывающего лишая у пациента с аутосомно-доминантным TLR3-зависимым дефицитом ИФН I типа.
4. Данные моделей на стволовых клетках (iPSC). Разработка человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), способных дифференцироваться в нейроны и иммунные клетки (макрофаги, астроциты), значительно продвинула изучение патобиологии VZV. Ко-культуры этих клеток позволили ученым детально исследовать процесс инфицирования. Удивительным открытием стало то, что интерфероновые реакции не запускаются в VZV-инфицированных монокультурах iPSC-нейронов, ко-культурах нейронов и макрофагов, а также в нейросфероидах (содержащих нейроны и астроциты). Отсутствие выработки интерферона в этих моделях in vitro, вероятно, обусловлено механизмами иммунного уклонения вируса. Это свидетельствует о том, что для полноценной генерации ИФН I и III типов в ответ на воздействие VZV организму требуются дополнительные (иные) типы иммунных клеток.

За пределами интерферон-опосредованного иммунитета. Несмотря на важность интерферонов, иммунный ответ на VZV опирается и на другие клеточные механизмы. Полноэкзомное секвенирование ДНК в больших когортах пациентов с различными инфекциями ЦНС (включая энцефалит, менингоэнцефалит, инсульт и острый некроз сетчатки) выявило потенциально патогенные варианты генов в путях, не связанных с классическими ИФН.

• Альтернативные молекулярные пути: были обнаружены мутации, затрагивающие процессы клеточной гибели, убиквитинирования, активации пути ядерного фактора «каппа-би» (NF-κB), воспаления и аутофагии.
• Особая роль аутофагии: было убедительно показано, что в нейрональных клеточных линиях, несущих варианты генов аутофагии (выявленные у пациентов с тяжелыми глазными и мозговыми VZV-инфекциями), наблюдается сниженная аутофагия и паралелльно усиленная репликация VZV in vitro.
• Нейропротекторный эффект: эти наблюдения предполагают, что аутофагия оказывает раннее (нейро)протекторное противовирусное действие. Она способна ограничивать чрезмерное воспаление и иммунопатологические реакции, тем самым поддерживая нормальный гомеостаз как отдельных нейронов, так и ЦНС в целом.

Результаты этих непредвзятых полноэкзомных исследований формируют фундаментальную базу знаний, необходимую для дальнейших функциональных исследований того, какие именно молекулярные пути защищают мозг человека от тяжелого поражения вирусом ветряной оспы.

VZV-специфический адаптивный иммунитет.

Ряд клинических наблюдений убедительно свидетельствует о том, что специфический адаптивный иммунитет (формируемый Т- и В-лимфоцитами) играет решающую роль в предотвращении осложнений со стороны ЦНС. В частности, повышенная частота VZV-энцефалитов у ВИЧ-инфицированных лиц с CD4+ Т-клеточной лимфопенией и у других пациентов с иммуносупрессией доказывает защитную функцию приобретенного иммунитета. Кроме того, при аутопсии пациента с VZV-ассоциированным васкулитом ЦНС была обнаружена выраженная инфильтрация различных слоев крупных мозговых артерий CD8+ и CD4+ Т-клетками, В-клетками и клетками врожденного иммунитета.

1. Специфичность и функция антител (В-клеточный иммунитет).

• Антигенный спектр: геном VZV кодирует около 70 белков, и большинство из них способны стимулировать выработку иммуноглобулинов (антител) после гипериммунизации. Анализ поликлональных человеческих сывороток показывает сильные реакции на гликопротеины оболочки VZV, капсидные белки, а также на другие клеточно-ассоциированные белки.
• Картирование эпитопов: хотя полные микрочипы для исследования всего протеома VZV (как это сделано для вируса простого герпеса — HSV) еще не опубликованы, использование фаговых дисплеев с сывороткой пациентов, перенесших VZV-энцефалит, выявило связывание IgG с огромным количеством еще не идентифицированных коротких линейных белковых фрагментов VZV.
• Свойства моноклональных антител: исследование антител, полученных от реконвалесцентов, вакцинированных лиц, а также в моделях in vitro, показало, что они преимущественно распознают гликопротеины оболочки вируса:
  • Антитела к гликопротеину E (anti-gE): обладают мощной комплемент-зависимой нейтрализующей активностью против свободного вируса.
  • Антитела к гетеродимеру gH–gL: обладают сильной нейтрализующей активностью даже без участия комплемента.
  • Антитела к главному белку слияния (gB) и gH–gL: ингибируют слияние клеток — важнейший путь распространения VZV in vivo.
• Нерешенные вопросы: известно, что В-клетки инфильтрируют сенсорные ганглии, пораженные артерии мозга и кожу при инфекции, однако до сих пор неясно, являются ли эти В-клетки специфичными именно к VZV. Также неизвестно, отличаются ли антитела, защищающие непосредственно ЦНС, от тех, что вырабатываются при других формах VZV-инфекции.
• Диагностическая проблема: исторически для выявления VZV-реактивных антител в спинномозговой жидкости (ликворе) при энцефалитах применялись неочищенные, клеточно-ассоциированные вирусные антигены. Текущий переход коммерческих лабораторий на использование очищенного гликопротеина gE может непредсказуемо повлиять на точность иммунологических индексов при диагностике VZV-инфекций ЦНС.

2. Специфичность и функция Т-клеток.

Исследования Т-клеточного ответа выявили сложную картину взаимодействия VZV с другими герпесвирусами на уровне клеточного иммунитета.

• Феномен ко-инфекции и воспаления в ганглиях: у взрослых людей тройничные ганглии практически всегда содержат ДНК VZV, при этом часть из них одновременно инфицирована HSV-1 (вирусом простого герпеса 1 типа).
  • В ганглиях с двойной инфекцией (VZV+ и HSV-1+) инфицированные нейроны воспалены и окружены «розетками» из лейкоцитов (включая CD4+ и CD8+ Т-клетки), экспрессирующих маркеры цитотоксичности.
  • Напротив, в ганглиях, инфицированных только VZV (VZV+), воспаление вокруг нейронов отсутствует, а резидентные Т-клетки не имеют маркеров цитотоксичности.
• Т-клеточная перекрестная реактивность: протеомный анализ показал, что многие Т-клетки в ганглиях с двойной инфекцией реагируют на пептиды HSV-1. Однако часть этих HSV-1-реактивных клеток способна распознавать идентичные или слегка отличающиеся пептиды VZV. Эта перекрестная реактивность характерна для всех альфагерпесвирусов человека (VZV, HSV-1 и HSV-2).
• Ответ в ЦНС: в крови молодого пациента с VZV-энцефалитом было зафиксировано выраженное размножение высокоактивных цитотоксических CD8+ Т-клеток. Примечательно, что эти клетки были нацелены на консервативный эпитоп, перекрестно реагирующий не только с VZV, но и с антигенами HSV и вируса Эпштейна-Барр (EBV). Также наблюдался небольшой ответ CD4+ Т-клеток.
• Тканевая память в коже: анализ Т-клеток в образцах кожи после разрешения опоясывающего лишая показал, что:
  • CD4+ Т-клетки в основном реагируют на вакцинный антиген (гликопротеин gE).
  • CD8+ Т-клетки реагируют преимущественно на вирусный белок VZV ORF9.
  • Так называемые тканево-резидентные Т-клетки памяти (TRM) сохраняются в коже до 1 года после выздоровления, при этом именно VZV-специфичные CD8+ TRM-клетки присутствуют там в высокой концентрации.
• Предикторы заболевания: генетическое секвенирование Т-клеточных рецепторов (TCR) показало, что пробелы (“дыры”) в репертуаре VZV-специфичных TCR играют важную роль в повышении восприимчивости человека к опоясывающему лишаю. Проспективные исследования естественного течения инфекции подтверждают: именно слабый Т-клеточный ответ является гораздо более точным предиктором развития опоясывающего лишая, чем низкий титр антител в крови.

Профилактическая эффективность вакцин.

В данном разделе подробно рассматривается, как существующие вакцины против VZV влияют не только на предотвращение кожных проявлений (ветряной оспы и опоясывающего лишая), но и на риски развития осложнений со стороны центральной нервной системы (ЦНС).

1. Вакцины и их влияние на острые осложнения ЦНС.

В современной медицинской практике применяются два основных типа вакцин: живые аттенуированные (ослабленные) вакцины, которые эффективны как против ветряной оспы, так и против опоясывающего лишая, и рекомбинантная вакцина против опоясывающего лишая (RZV), которая в настоящее время лицензирована только для профилактики реактивации вируса.

• Эффект при ветряной оспе: VZV-ассоциированный энцефалит на фоне ветряной оспы встречается редко, однако наблюдательные исследования подтверждают, что плановая педиатрическая вакцинация существенно снижает его заболеваемость.
• Эффект при опоясывающем лишае: энцефалит и менингит, связанные с опоясывающим лишаем, также являются нечастыми явлениями. Из-за их редкости существующие клинические испытания вакцин против опоясывающего лишая не обладали достаточной статистической мощностью, чтобы достоверно выявить прямой защитный эффект вакцинации именно против этих острых осложнений ЦНС.

2. Иммунологические корреляты защиты.

Механизмы, с помощью которых вакцины обеспечивают защиту, различаются в зависимости от типа препарата:

• Живая аттенуированная вакцина (ветряная оспа): у реципиентов этой вакцины было установлено, что фактором, коррелирующим с защитой от опоясывающего лишая, является не сам базовый титр антител, а именно кратность его повышения (fold rise) в сыворотке крови после иммунизации. В частности, в подгруппе с самой высокой эффективностью вакцины (90%) наблюдалось наибольшее (в 5,26 раза) увеличение титра антител.
• Рекомбинантная вакцина (RZV): у пациентов, получивших RZV, уровни VZV-специфических антител и CD4+ Т-клеток постепенно снижаются с течением времени. Это снижение происходит параллельно с небольшим увеличением риска развития опоясывающего лишая, что становится наиболее заметным через 10 лет после вакцинации. Однако наличие прямой причинно-следственной связи между этими временными изменениями пока остается неясным.
• Сложность интерпретации RZV: RZV вызывает сильное и длительное повышение уровней как CD4+ Т-хелперов 1 типа (TH1), так и VZV-специфических иммуноглобулинов, из-за чего ученым крайне сложно детализировать конкретные механизмы, лежащие в основе ее защитного эффекта.
• Клеточная память: эпитоп-специфические исследования Т-клеточных рецепторов (TCR) показали, что после введения RZV VZV-специфичные TH1-ориентированные CD4+ клетки памяти рекрутируются (набираются) как из пула наивных клеток, так и из предсуществующего пула клеток памяти. При этом запрограммированные фенотипические изменения в Т-клетках, стимулированных вакциной, сохраняются гораздо дольше, чем длится фаза острого активационного стресса, а сами VZV-специфичные TCR демонстрируют схожесть (конвергенцию) у разных людей с одинаковыми HLA-антигенами. Тем не менее, точные анатомические зоны (в ганглиях, ПНС или, возможно, в ЦНС), в которых действуют эти вызванные вакциной иммунные реакции, до сих пор неизвестны.

3. Педиатрическая вакцинация и отложенные риски.

Потенциальная связь между VZV и заболеваниями ЦНС заставляет задуматься о стратегии здорового старения, которая может начинаться еще в детстве с плановой иммунизации.

• Защита и прорывные инфекции: глобальные эпидемиологические данные подтверждают, что две дозы живой вакцины против ветряной оспы обеспечивают высокий уровень защиты и радикально снижают циркуляцию дикого вируса в популяции. Однако VZV-специфический адаптивный иммунитет со временем ослабевает. Заражение диким типом VZV может происходить у ранее вакцинированных детей (так называемая «прорывная ветряная оспа») — она встречается почти у 10% детей, получивших только одну дозу вакцины. Важно отметить, что даже при прорывной инфекции дикий штамм VZV способен устанавливать пожизненную латентность в организме.
• Риски вакцинного штамма (острые): сам по себе живой ослабленный вирус VZV, используемый в вакцинах, может (хотя и крайне редко) вызывать тяжелые острые осложнения, включая энцефалит. Вакцинные штаммы способны инфицировать сенсорные ганглии in vivo, устанавливать там пожизненную латентную инфекцию и иногда реактивироваться, вызывая опоясывающий лишай у привитых людей. Известны также редчайшие случаи менингита, вызванного реактивацией вакцинного вируса ветряной оспы.
• Снижение вероятности лишая: несмотря на эти риски, клиническая реактивация VZV у привитых людей чаще всего является следствием воздействия дикого, а не вакцинного штамма. Вакцинированные дети имеют на 78% более низкую вероятность развития опоясывающего лишая в течение жизни. У вакцинированных детей частота развития лишая, вызванного вакцинным штаммом, и лишая от дикого типа VZV примерно одинакова, что, вероятно, отражает сниженную способность вакцинных штаммов к реактивации (но не к уходу в латентность).
• Хронические риски неизвестны: потенциальное влияние реактивации вакцинного вируса ветряной оспы на хронические осложнения со стороны ЦНС (в долгосрочной перспективе) остается совершенно неизученным.

4. Гипотеза экзогенного бустеринга.

Исторически высказывалось предположение, что повсеместная вакцинация от ветряной оспы приведет к временному всплеску заболеваемости опоясывающим лишаем среди взрослых. Логика этой гипотезы  заключалась в том, что из-за резкого снижения циркуляции дикого вируса взрослые перестанут сталкиваться с больными ветрянкой детьми, лишатся «естественного стимулирования» (бустеринга) своего иммунитета и станут более уязвимы к реактивации собственного дремлющего вируса. Однако авторы обзора подчеркивают, что обоснованность этой гипотезы в настоящее время подвергается серьезнейшим сомнениям и опровергается как эпидемиологическими, так и иммунологическими исследованиями.

Выводы и будущие перспективы.

1. Эпидемиологические итоги: инсульт и деменция.

Авторы подчеркивают принципиальную разницу в уровне доказательности для различных неврологических осложнений, связанных с инфекцией вирусом ветряной оспы (VZV).

• Инсульт: существуют убедительные и веские доказательства, триангулированные на основе эпидемиологических исследований с различным дизайном, из разных баз данных и клинических условий, которые однозначно указывают на то, что перенесенный опоясывающий лишай способен приводить к развитию инсульта.
• Деменция: в отличие от инсульта, доказательства связи между опоясывающим лишаем и риском развития деменции остаются крайне противоречивыми. Как правило, исследования, фокусирующиеся на тяжелых острых осложнениях VZV со стороны ЦНС (например, энцефалите) или на тяжелом системном течении инфекции, чаще демонстрируют ассоциацию с повышенным риском деменции. Однако авторы предостерегают, что эти эффекты могут быть неспецифичными именно для VZV, а являться общим следствием любого тяжелого инфекционного или воспалительного стресса.
• Эффективность вакцин: несмотря на то, что ряд недавних обсервационных (наблюдательных) исследований сообщает о значительном защитном эффекте вакцинации против опоясывающего лишая в отношении развития деменции, до сих пор остается неясным, смогли ли исследователи адекватно учесть и устранить все потенциальные источники систематических ошибок (например, эффект “здорового вакцинированного”). Механизмы такой гипотетической защиты также остаются совершенно нераскрытыми. Эти неопределенности подчеркивают острую необходимость в проведении более надежных исследований влияния герпесной вакцинации на будущее здоровье мозга.

2. Проникновение в ЦНС и новые лабораторные модели.

Результаты множества приведенных в обзоре работ подтверждают фундаментальную предпосылку: вирус ветряной оспы действительно способен проникать в центральную нервную систему и вызывать там прямое повреждение и патологические изменения. Тем не менее, точный анатомический маршрут транспортировки VZV в структуры мозга все еще остается предметом активных научных дебатов. Для преодоления этих пробелов в знаниях авторы рекомендуют в будущих исследованиях сделать упор на разработку органоидов (миниатюрных моделей органов), выращенных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC). Это позволит проводить глубокие и детальные исследования того, как именно VZV взаимодействует с клетками ЦНС и вызывает патологию на молекулярном уровне.

3. Иммунология и механизмы защиты.

Изучение когорт пациентов с врожденными дефектами как врожденного (например, мутации РНК-полимеразы III), так и адаптивного иммунитета убедительно доказало: когда защитные механизмы организма-хозяина ослаблены или скомпрометированы, VZV способен беспрепятственно достигать ЦНС и провоцировать в ней тяжелое воспаление. В то же время, наука пока не может точно ответить на вопрос, каким именно образом вакцинация против опоясывающего лишая помогает предотвращать инсульты и (возможно) деменцию. Этот терапевтический эффект потенциально может быть обусловлен тремя разными механизмами:

1. Прямым защитным эффектом за счет количественного и качественного увеличения пула VZV-специфических Т-клеток.
2. Перекрестной реактивностью между вновь образованными VZV-специфическими Т-клетками и Т-клетками, направленными против вируса простого герпеса (HSV).
3. Эффектами “тренированного иммунитета” — длительной неспецифической активацией клеток врожденного иммунитета (например, моноцитов и микроглии) под воздействием вакцинных адъювантов.

4. Финальное резюме.

Авторы приходят к окончательному выводу о том, что активное участие VZV в развитии острых заболеваний ЦНС можно считать доказанным медицинским фактом, однако роль этого вируса в формировании хронических заболеваний мозга (таких как деменция) требует дальнейшего тщательного и критического изучения. Учитывая катастрофические последствия эпидемии деменции для стремительно стареющего населения планеты, медицинскому сообществу срочно необходимы рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), специально разработанные для объективной оценки того, способна ли рекомбинантная вакцина против опоясывающего лишая (RZV) реально смягчать последствия или предотвращать развитие когнитивных нарушений.