Использование фосфомицина для лечения тяжелых трудно поддающихся лечению (DTR) грамотрицательных инфекций (конспект статьи)

Конспект статьи «Использование фосфомицина для лечения тяжелых трудно поддающихся лечению (DTR) грамотрицательных инфекций» (Koulenti D. & Timsit Jean-François. Fosfomycin Use in Treating Severe Difficult-to-Treat Gram-Negative Infections – A Comprehensive Review. Antibiotics 2026, 15, 234).

Подкаст статьи.

Абстракт.

• Фосфомицин охарактеризован как старый антимикробный препарат. Исторически он применялся преимущественно в своей пероральной форме для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей.
• В современном контексте неуклонно растущей антимикробной резистентности и крайне ограниченного выбора доступных антибактериальных опций, к фосфомицину возник возобновленный интерес со стороны научного и медицинского сообщества.

• Статья представляет собой всеобъемлющий обзор, полностью сфокусированный на внутривенном (IV) применении фосфомицина.
• Основное внимание уделяется пациентам в критическом состоянии, а также тяжелым инфекциям, возбудителями которых выступают трудно поддающиеся лечению (difficult-to-treat, DTR) грамотрицательные бациллы (GNB).

Абстракт выделяет несколько ключевых аспектов, подтверждающих высокий потенциал внутривенного фосфомицина в современной клинической практике:

1. Расширение сферы применения. Внутривенная форма препарата в настоящее время используется все шире, особенно при лечении пациентов в критическом состоянии, страдающих от инфекций, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) или трудно поддающимися лечению грамотрицательными бациллами (DTR-GNB).
2. Ключевые фармакологические преимущества.

• Уникальный механизм действия: препарат обладает уникальным механизмом антибактериального действия, что сводит к минимуму риск возникновения перекрестной резистентности  с другими классами антибиотиков.
• Широкий спектр активности: фосфомицин активен в отношении широкого спектра патогенов, охватывая как грамотрицательные, так и грамположительные микроорганизмы.
• Синергизм: препарат демонстрирует стабильный синергетический эффект при использовании в комбинации с множеством других базовых  антимикробных средств.

3. Фармакокинетика и фармакодинамика (ФК/ФД)

• Тканевое проникновение: профиль ФК/ФД оценивается как благоприятный. Фосфомицин отличается обширным проникновением в ткани организма, включая центральную нервную систему (ЦНС).
• Оптимальный ФК/ФД индекс: отношение площади под кривой «концентрация–время» к минимальной подавляющей концентрации патогена (AUC/MIC) считается наиболее оптимальным целевым показателем ФК/ФД для оценки эффективности фосфомицина.

4. Профиль безопасности

• Побочные эффекты (нежелательные явления) в большинстве случаев носят несерьезный характер.
• Наиболее часто встречающимися осложнениями являются нарушения электролитного баланса: гипернатриемия и гипокалиемия.
• Ограничения: авторы отмечают, что данные о безопасности применения препарата в схемах с более высокими дозировками на сегодняшний день остаются ограниченными.

5. Клинические доказательства и комбинированная терапия

• Накапливается все больше клинических данных, подтверждающих, что внутривенный фосфомицин является эффективным и хорошо переносимым компонентом комбинированной терапии.
• Он успешно применяется для лечения тяжелых инфекций у пациентов в критическом состоянии, в том числе инфекций, вызванных:
  • Энтеробактериями, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (ESBLs).
  • Энтеробактериями, продуцирующими карбапенемазы (CPE).
  • Трудно поддающимися лечению (DTR) неферментирующими грамотрицательными бациллами.

Несмотря на многообещающие клинические результаты, авторы подчеркивают важнейшую оговорку: как и в случае со многими другими “заново открытыми”  антибиотиками, расширенная роль фосфомицина требует обязательного подтверждения. Для более точного определения его истинной эффективности, оптимальных схем применения и профиля безопасности при лечении тяжелых DTR-GNB инфекций критически необходимо проведение строго спланированных  клинических испытаний.

Введение.

В последние десятилетия на глобальном уровне наблюдается экспоненциальный рост числа микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью (MDR), особенно среди грамотрицательных бацилл (GNB). Проблема антимикробной резистентности (АМР) стоит наиболее остро в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), что обусловлено комплексом факторов: высокой уязвимостью пациентов, широким использованием инвазивных устройств и массивным воздействием антибиотиков. Эти факторы создают порочный круг, в котором применение антибиотиков неизбежно ведет к дальнейшему развитию резистентности.

Стратегии борьбы с АМР и кризис разработки новых препаратов. Текущие глобальные стратегии по борьбе с антимикробной резистентностью включают:

1. Меры по предотвращению распространения резистентных патогенов.
2. Оптимизацию использования уже существующих противомикробных препаратов (в частности, оптимизацию дозирования на основе принципов фармакокинетики и фармакодинамики — ФК/ФД).
3. Разработку новых классов антибиотиков.
4. Создание альтернатив традиционным противомикробным препаратам (например, бактериофагов, антимикробных пептидов, антисмысловых терапевтических средств, терапии на основе микробиоты и антител).

Однако процесс создания новых антибиотиков сопряжен с длительными научными исследованиями, требует колоссальных финансовых вложений и занимает много времени до момента выхода препарата на рынок. В последние десятилетия образовалась своеобразная “пустота открытий”  новых классов антимикробных средств. Большинство новых (брендированных или находящихся в стадии разработки) препаратов представляют собой лишь модификации уже существующих классов или их комбинации, нацеленные на преодоление конкретных механизмов резистентности. В то же время альтернативные (не антибиотические) методы терапии, несмотря на их потенциал, в большинстве своем еще не дошли до стадии клинических испытаний и далеки от того, чтобы стать решением проблемы АМР в ближайшем будущем. Авторы сравнивают разработку новых противомикробных препаратов с “гонкой с высокими ставками”, где эволюция патогенов в настоящее время опережает нашу способность к инновациям.

Возрождение интереса к фосфомицину. В свете текущей ситуации с распространением АМР и крайне ограниченным выбором вариантов лечения, медицинское сообщество проявляет все больший интерес к переоценке и перепрофилированию старых противомикробных препаратов, таких как фосфомицин. Этот препарат был “заново открыт” благодаря его подтвержденной активности in vitro и in vivo против широкого спектра штаммов MDR и бактерий с широкой лекарственной устойчивостью (XDR).

Фосфомицин обладает широкой активностью практически против всех энтеробактерий, продуцирующих карбапенемазы (CPE). Особенную ценность ему придает тот факт, что большинство новейших антибиотиков демонстрируют ограниченную эффективность против штаммов, продуцирующих металло-бета-лактамазы (MBL), что делает фосфомицин крайне привлекательным терапевтическим выбором в таких сложных ситуациях. Накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что внутривенный (ВВ) фосфомицин является эффективным и безопасным компонентом комбинированной терапии для широкого спектра тяжелых инфекций у пациентов в критическом состоянии. Тем не менее, как и в случае со всеми “старыми” препаратами, которые были возвращены в практику в нашу эру АМР, требуется дополнительная доказательная база. Поскольку на момент своего первоначального выхода на рынок эти препараты могли не проходить столь же строгих исследований, как сегодня, их новая, расширенная роль требует тщательного научного обоснования.

Регуляторные одобрения (официальный статус).

• Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) уже одобрило внутривенный фосфомицин с показанием для лечения серьезных инфекций в тех случаях, когда другие методы лечения не подходят.
• Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) совсем недавно (22 октября 2025 года) официально одобрило внутривенный фосфомицин для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTIs) у взрослых пациентов, включая острый пиелонефрит, вызванный чувствительными изолятами Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae.

Цели данного обзора. В представленном всеобъемлющем обзоре авторы ставят перед собой цель дать общее описание внутривенного фосфомицина, детально разобрав его механизм действия, антимикробный спектр и ФК/ФД характеристики. Основной фокус статьи направлен на оценку текущей роли фосфомицина как части режимов комбинированной “терапии спасения” при инфекциях, вызванных трудно поддающимися лечению (DTR) грамотрицательными патогенами. В работе будут представлены результаты недавних клинических испытаний, данные реальной клинической практики, а также обобщены актуальные рекомендации, основанные на существующих доказательствах.

Общее описание.

Молекула.

• Химическая природа и происхождение: фосфомицин (цис-1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота; C3H7O4P) был открыт в конце 1960-х годов. Первоначально его получали из культур бактерий рода Streptomyces, однако в настоящее время препарат производится путем лабораторного синтеза.
• Классовая принадлежность: на сегодняшний день фосфомицин является единственным коммерчески доступным антимикробным препаратом из класса фосфоновых кислот.
• Формы выпуска:
  • Изначально препарат был выпущен на рынок для перорального приема в форме фосфомицина кальция.
  • Позже стандартом для перорального применения стал фосфомицина трометамол, так как он обладает лучшей биодоступностью.
  • Для внутривенного (ВВ) введения была разработана форма фосфомицина динатрия, которая и является основным предметом данного обзора.

Механизм действия.

Фосфомицин является бактерицидным  антибиотиком с уникальным механизмом действия, заключающимся в необратимом ингибировании  самой первой стадии синтеза бактериальной клеточной стенки.

• Основная мишень – фермент фосфоенолпируваттрансфераза (MurA), который играет критическую роль — он катализирует первый шаг биосинтеза пептидогликана (основного структурного компонента клеточной стенки бактерий).
• Патогенез разрушения клетки: после того как фосфомицин проникает в бактериальную цитоплазму, он необратимо связывается с остатком цистеина в активном центре фермента MurA. Это предотвращает катализацию образования предшественника пептидогликана (UDP-N-ацетилмурамовой кислоты). В результате процесс синтеза клеточной стенки прерывается, что приводит к ее разрушению, последующему клеточному лизису и гибели бактерии.
• Дополнительный механизм: было обнаружено, что фосфомицин также способствует снижению уровня пенициллин-связывающих белков (ПСБ) в клетке.
• Синергизм: благодаря своему уникальному механизму действия, фосфомицин демонстрирует выраженный синергизм (взаимное усиление эффекта) при совместном применении с другими классами антибиотиков, такими как бета-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны и оксазолидиноны. Этот синергизм in vitro также документально подтвержден для трудно поддающихся лечению (DTR) штаммов энтеробактерий (Enterobacterales) и синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa).

В статье представлена наглядная схема (Рисунок 1), подробно иллюстрирующая механизм антибактериальной активности фосфомицина на клеточном уровне:

1. Транспорт в клетку: фосфомицин (изображенный в виде красных треугольников) активно транспортируется внутрь бактериальной клетки через специальные бактериальные белки-транспортеры GlpT (транспортер глицерол-3-фосфата) и UhpT (транспортер гексозофосфата).
2. Структурная мимикрия: оказавшись внутри клетки, фосфомицин действует как структурный аналог (имитатор) молекулы фосфоенолпирувата (PEP).
3. Блокада фермента: препарат прочно и необратимо связывается с ферментом MurA (УДФ-N-ацетилглюкозамин енолпирувилтрансферазой).
4. Остановка синтеза: эта блокада препятствует реакции конденсации молекулы UDP-N-ацетилглюкозамина с PEP. Таким образом, останавливается формирование N-ацетилмурамовой кислоты (раннего предшественника пептидогликана).
5. Финал: нарушение биосинтеза пептидогликана вызывает необратимое разрушение клеточной стенки бактерии, что ведет к её лизису и смерти.

Противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства.

Интересной и клинически значимой особенностью фосфомицина является то, что помимо антибактериальных свойств, он обладает выраженным противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, в частности, способен изменять функции лейкоцитов (преимущественно нейтрофилов).

• Влияние на нейтрофилы: экспериментально доказано, что инкубация нейтрофилов с фосфомицином приводит к:
  • Усилению их бактерицидной (убивающей) способности.
  • Повышению внутриклеточной концентрации кальция.
  • Увеличению выработки внеклеточных активных форм кислорода (АФК).
  • Снижению хемотаксиса (направленного движения клеток), при этом препарат не влияет на хемокинез (общую подвижность).
• Влияние на другие иммунные клетки и регенерацию: в экспериментальных моделях in vitro было показано, что фосфомицин влияет на выработку иммуноглобулинов В-лимфоцитами, оказывает супрессивное (подавляющее) воздействие на Т-лимфоциты, а также изменяет продукцию цитокинов Т-клетками. Кроме того, препарат способствует регенерации тканей: он стимулирует отложение коллагена, ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов) и ускоряет заживление ран.

3. Антимикробный спектр.

Фосфомицин обладает чрезвычайно широким спектром антибактериальной активности, который охватывает как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы.

Активность против грамположительной флоры

Грамположительный спектр активности фосфомицина включает клинически значимые резистентные патогены:

• Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA).
• Ванкомицин-резистентный энтерококк (VRE).

Активность против грамотрицательной флоры.

• Энтеробактерии (Enterobacterales): фосфомицин проявляет активность в отношении большинства энтеробактерий, продуцирующих карбапенемазы (CPE), таких как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, а также виды Citrobacter и другие. Для них характерны низкие значения минимальной подавляющей концентрации в диапазоне от 0,25 до 16 мг/л. Однако для некоторых из этих видов приобретенная резистентность может стать проблемой (наблюдаются значения МПК до 64 мг/л, при том, что порог резистентности по стандартам EUCAST составляет 32 мг/л).
• Неферментирующие грамотрицательные бактерии: Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка) и Acinetobacter baumannii демонстрируют лишь умеренную чувствительность к фосфомицину (МПК в диапазоне 16–64 мг/л). Важно отметить, что активность препарата в отношении штаммов с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) непредсказуема и сильно варьируется в зависимости от фенотипа. Некоторые виды Acinetobacter вообще нечувствительны к данному антибиотику.

Природная резистентность.

Ряд микроорганизмов обладает природной устойчивостью к фосфомицину. К ним относятся:

• Грамположительные: Staphylococcus saprophyticus и Streptococcus pyogenes.
• Аэробные грамотрицательные: Morganella morganii (относится к энтеробактериям).
• Неферментирующие бактерии: Stenotrophomonas maltophilia.
• Другие: Legionella pneumophila, виды Bacteroides (анаэробы).
• Атипичные патогены: виды Chlamydia, Chlamydophila и Mycoplasma.

Активность против штаммов с множественной (MDR) и широкой (XDR) лекарственной устойчивостью.

Многочисленные исследования in vitro и in vivo подтверждают активность фосфомицина против MDR и XDR штаммов грамотрицательных бацилл.

• Продуценты БЛРС (ESBLs): препарат демонстрирует хорошую активность против энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, хотя значения MIC90 могут различаться в разных географических регионах.
• Продуценты карбапенемаз (CPE) и металло-бета-лактамаз (MBL): фосфомицин активен против CPE, в том числе тех, которые вырабатывают MBL. В некоторых отчетах указывается, что фосфомицин был активен против >90% энтеробактерий-продуцентов MBL. Однако его реальная активность значительно варьируется, и результаты разных исследований трудно сравнивать из-за неоднородности методов тестирования чувствительности и различий в используемых пороговых значениях МПК.

Проблемы лабораторного тестирования чувствительности.

Авторы обзора делают критически важное замечание: ни диско-диффузионный метод, ни метод микроразведений в бульоне не дают достоверных результатов при тестировании чувствительности к фосфомицину.

• В качестве «золотого стандарта» для этой цели Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) и Институт клинических и лабораторных стандартов США (CLSI) рекомендуют использовать метод разведений в агаре.
• Из-за этих неопределенностей известные пограничные значения для фосфомицина были в значительной степени снижены комитетом EUCAST.

Гетерорезистентность и необходимость комбинированной терапии.

Из-за наличия базовой гетерорезистентности и частого повышения измеряемой МПК во время лечения, настоятельно рекомендуется не использовать фосфомицин в качестве монотерапии при большинстве тяжелых бактериальных инфекций, включая те, что вызваны энтеробактериями-продуцентами MBL. В отношении штаммов K. pneumoniae, продуцирующих MBL типа Нью-Дели (NDM), фосфомицин демонстрирует выраженный синергизм при применении совместно с карбапенемами и/или колистином. Активность препарата против карбапенем-резистентной P. aeruginosa (CRPA) также остается вариабельной.

Таблица 1. Потенциальная активность фосфомицина in vitro против карбапенем-резистентных грамотрицательных бацилл.

Мульти- или карбапенем-резистентные грамотрицательные бациллы (GNB)*	Активность фосфомицина in vitro
ESBLs (продуценты БЛРС)	ДA (YES)
CRE non-CP (CRE, не продуцирующие карбапенемазы)	+/-
CRE-KPC (CRE, продуцирующие KPC)	+/-
CRE-OXA-48 (CRE, продуцирующие OXA-48)	+/-
CRE-MBL (CRE, продуцирующие металло-бета-лактамазы)	+/-
CRPA non-MBL (CRPA, не продуцирующие MBL)	+/-
CRAB (Карбапенем-резистентный A. baumannii)	НЕТ (NO) **

Примечание к таблице: CRE: карбапенем-резистентные энтеробактерии; CRPA: карбапенем-резистентная Pseudomonas aeruginosa; ESBLs: бета-лактамазы расширенного спектра. (*) Morganella morganii обладает природной резистентностью к фосфомицину. (**) Совместное применение (комбинация) фосфомицина с базовым антибиотиком предполагается на основе когортных исследований (см. дальнейшие разделы).

4. Резистентность.

В данном разделе подробно рассматриваются механизмы, с помощью которых бактериальные патогены развивают устойчивость (резистентность) к фосфомицину, а также важнейшие клинические последствия этого явления. Понимание этих процессов критически необходимо для правильного назначения препарата и предотвращения потери его эффективности.

Типы и генетическая основа резистентности.

Устойчивость бактерий к фосфомицину классифицируется на две основные категории:

1. Врожденная (природная) резистентность — свойственна определенным видам микроорганизмов изначально.
2. Приобретенная резистентность — возникает у изначально чувствительных штаммов в процессе эволюции или под воздействием антибиотика.

С генетической точки зрения приобретенная устойчивость может развиваться двумя путями:

• За счет хромосомных мутаций (изменений в собственной ДНК бактерии).
• За счет передачи генов резистентности через плазмиды (мобильные генетические элементы, которыми бактерии могут обмениваться между собой).

Основные механизмы защиты бактерий от фосфомицина.

В ходе исследований были выделены три главных механизма, с помощью которых бактериальная клетка нейтрализует действие фосфомицина:

1. Снижение проницаемости клеточной стенки (хромосомный механизм): спонтанные мутации в хромосомах могут приводить к нарушению работы или полному отключению специфических транспортных белков (таких как транспортеры GlpT и UhpT). В результате бактериальная клетка перестает захватывать фосфомицин из окружающей среды. Препарат просто не может проникнуть внутрь в концентрации, достаточной для убийства клетки.
2. Модификация мишени действия (хромосомный механизм): другой тип спонтанных мутаций приводит к структурным изменениям фермента MurA (главной мишени фосфомицина). Из-за этих изменений молекула антибиотика теряет способность прочно связываться с активным центром фермента, и синтез бактериальной стенки продолжается беспрепятственно.
3. Ферментативная инактивация (плазмидный механизм): бактерии, получившие плазмиды с генами резистентности, начинают вырабатывать специфические гидролитические ферменты. Эти ферменты химически расщепляют и полностью инактивируют молекулу фосфомицина еще до того, как она успеет достичь своей мишени внутри клетки.

Уникальное преимущество: отсутствие перекрестной резистентности.

Авторы обзора делают особый акцент на исключительном свойстве фосфомицина. Поскольку препарат имеет абсолютно уникальный, одноэтапный механизм действия (блокада самого первого этапа синтеза пептидогликана), в медицинской науке не зарегистрировано ни одного случая перекрестной резистентности с какими-либо другими классами антибактериальных препаратов. Это означает, что, если бактерия стала устойчивой к карбапенемам, цефалоспоринам или фторхинолонам, она с высокой вероятностью сохранит чувствительность к фосфомицину.

Динамика развития резистентности: парадокс in vitro и in vivo.

Существует интересное различие в скорости формирования устойчивости в зависимости от условий:

• В лабораторных условиях (in vitro) устойчивость бактерий к препарату развивается очень быстро.
• Однако в реальных клинических условиях, внутри организма пациента (in vivo), развитие резистентности происходит значительно медленнее. Это часто связывают с тем, что мутации, защищающие от фосфомицина, одновременно делают бактерию слабее и менее жизнеспособной в условиях иммунного ответа хозяина — так называемая «биологическая цена» мутации.

Опасность монотерапии.

Несмотря на медленное развитие резистентности in vivo, клиническая практика выявила критическую угрозу. При использовании фосфомицина в качестве единственного препарата (монотерапии) были зафиксированы случаи стремительного развития устойчивости прямо в процессе лечения. Это особенно характерно для следующих супербактерий:

• Энтеробактерии, продуцирующие БЛРС (ESBL-producing E. coli, K. pneumoniae).
• Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка).
• Ванкомицин-резистентные энтерококки (VRE).
• Карбапенем-резистентные энтеробактерии (CRE).

Клинический вывод: из-за высокого риска быстрой потери эффективности настоятельно рекомендуется (и пропагандируется в руководствах) использовать фосфомицин исключительно в комбинации с другими активными антибиотиками при лечении инфекций, вызванных патогенами с множественной лекарственной устойчивостью (MDR).

Специфичность резистентности у разных видов (Pseudomonas vs Enterobacterales).

Авторы подчеркивают, что сами механизмы формирования резистентности к фосфомицину существенно различаются между P. aeruginosa и энтеробактериями.

• Это биологическое различие объясняет, почему для синегнойной палочки традиционно фиксируются более высокие значения минимальной подавляющей концентрации по сравнению с энтеробактериями.
• Важное правило для лабораторий и врачей: клинические пограничные значения МПК (breakpoints), которые установлены для оценки чувствительности E. coli, категорически нельзя экстраполировать (применять по аналогии) для оценки чувствительности Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокинетические и фармакодинамические (ФК/ФД) характеристики.

Для успешного применения фосфомицина, особенно у пациентов в критическом состоянии, необходимо глубокое понимание его фармакокинетического и фармакодинамического профиля. Препарат обладает рядом уникальных свойств, определяющих его распределение в организме и эффективность.

Базовые фармакокинетические (ФК) параметры

• Физико-химические свойства: фосфомицин представляет собой гидрофильную (водорастворимую) молекулу с очень низкой молекулярной массой (138,059 г/моль).
• Распределение: препарат имеет низкий объем распределения (Vd), составляющий 0,4–0,5 л/кг, что означает, что он распределяется исключительно во внеклеточной жидкости организма.
• Связывание с белками: связывание фосфомицина с белками плазмы является ничтожно малым (менее 5%). Благодаря этому его фармакокинетика абсолютно не зависит от уровня альбумина в крови пациента.
• Метаболизм и выведение: препарат практически не метаболизируется в организме. Он выводится преимущественно через почки: 70–80% введенной дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде.
• Период полувыведения: при нормальной функции почек период полувыведения внутривенного фосфомицина составляет 2,8 ± 0,6 часа. В случае почечной недостаточности этот показатель пропорционально увеличивается в зависимости от степени нарушения функции почек.

Особенности ФК у пациентов в критическом состоянии (в ОРИТ).

Вследствие своего низкого объема распределения (Vd) и почечного пути выведения, концентрация фосфомицина в крови крайне подвержена влиянию физиологических сдвигов, типичных для реанимационных пациентов. У критически больных часто наблюдается увеличение объема распределения (из-за отеков, массивной инфузионной терапии, капиллярной утечки), а также феномен усиленного почечного клиренса (ARC) или, наоборот, острое повреждение почек. Это приводит к значительной фармакокинетической вариабельности фосфомицина в популяции пациентов ОРИТ. Также стоит отметить, что хотя пероральная форма (фосфомицина трометамол) имеет хорошую биодоступность, внутривенное введение (фосфомицина динатрий) позволяет достичь несравнимо более высоких пиковых концентраций препарата в крови.

Тканевое проникновение.

Фосфомицин отличается превосходной способностью проникать в различные ткани и среды организма.

• Центральная нервная система (ЦНС): препарат способен проникать через гематоэнцефалический барьер. При выраженном воспалении мозговых оболочек (менингите) его проникновение в спинномозговую жидкость достигает 50–70% от концентрации в плазме крови (при невоспаленных или умеренно воспаленных оболочках — около 27%).
• Дыхательная система: проникновение в ткань легких составляет 30–50%. Недавнее исследование с участием 37 здоровых добровольцев детально изучило этот процесс: после введения третьей дозы 6 г (каждые 8 часов) концентрация фосфомицина в жидкости, выстилающей эпителий (ELF), составила от 15,7 до 82 мкг/мл (степень проникновения 30,8%), а внутри альвеолярных макрофагов — от 14,8 до 32 мкг/мл (проникновение 16,8%). Построенная ФК/ФД модель показала, что таких концентраций в ELF достаточно для подавления Pseudomonas aeruginosa с минимальной подавляющей концентрацией (МПК/MIC) равной 16 мг/л. Однако для штаммов с МПК 32–64 мг/л потребуется увеличение дозы до 8 г каждые 8 часов.
• Другие ткани: проникновение в подкожную клетчатку составляет около 40%, в костную ткань — 20%, а во внутриглазную жидкость — 15%.
• Дополнительные преимущества: важными и клинически значимыми особенностями фосфомицина являются его способность проникать через бактериальные биопленки и осуществлять внутриклеточное бактерицидное действие (уничтожать бактерии, спрятавшиеся внутри клеток макроорганизма).

Фармакокинетические и фармакодинамические (ФК/ФД) мишени.

Фосфомицин демонстрирует предсказуемый ФК-профиль, пропорциональный введенной дозе.

• Эволюция индексов: изначально ранние исследования предполагали, что лучшим предиктором эффективности фосфомицина является время, в течение которого концентрация свободного препарата превышает МПК возбудителя (индекс fT/MIC). Однако более поздние и точные исследования доказали, что оптимальным ФК/ФД индексом, коррелирующим с эффективностью, является отношение площади под кривой «концентрация свободного препарата–время» к МПК патогена (индекс fAUC/MIC).
• Мишени для Enterobacterales: предлагаемым целевым показателем для достижения бактерицидной активности является соотношение AUC за 24–48 часов к МПК более 83,3 (AUC24–48/MIC > 83,3) при одновременном поддержании времени выше МПК более 69% (fT24–48/MIC > 69).
• Мишени для Pseudomonas aeruginosa: Для достижения гибели бактерий на 1 логарифм (1-log kill) необходимо превышение отношения AUC/MIC значений 15,6 или 40,8. Однако для полного подавления развития резистентности у синегнойной палочки в моделях in vitro требовалось колоссальное отношение AUC/MIC — от 489 до 1024. Авторы подчеркивают, что достичь таких высоких показателей мишени (AUC/MIC 489-1024) в реальной клинической практике в рамках безопасного диапазона дозирования невозможно. Это дополнительно обосновывает необходимость применения фосфомицина против синегнойной палочки только в составе комбинированной терапии.

6. Дозирование.

Эффективное дозирование фосфомицина имеет решающее значение для достижения фармакокинетических мишеней и оптимальных клинических исходов, в особенности у пациентов в критическом состоянии с инфекциями, вызванными патогенами с множественной лекарственной устойчивостью (MDR). Несмотря на то, что целевые показатели ФК/ФД для обеспечения эффективности уже предложены, схемы дозирования фосфомицина, обеспечивающие максимальную активность при наименьшей токсичности (особенно при почечной недостаточности), все еще не до конца охарактеризованы.

Официальные рекомендации по дозированию (США и Европа).

Рекомендации FDA (США):

• Для пациентов с расчетным клиренсом креатинина (CrCl) > 50 мл/мин рекомендованная доза внутривенного (ВВ) фосфомицина составляет 6 г каждые 8 часов в виде 1-часовой инфузии.
• При CrCl < 50 мл/мин требуются корректировки дозы (см. Таблицу 2).
• Рекомендуемая продолжительность лечения составляет до 14 дней, что определяется тяжестью инфекции и оценкой клинического статуса пациента.

Рекомендации EMA (Европа):

• Для пациентов с нормальной функцией почек (CrCl ≥ 80 мл/мин) доза варьируется от 12 до 24 г/сут в зависимости от типа инфекции. Максимальная доза 24 г/сут рекомендована при инфекциях центральной нервной системы (ЦНС) или при MDR-патогенах. Суточная доза делится на 2–3 введения (максимум 8 г на одну дозу).
• При CrCl < 40 мл/мин требуются процентные снижения дозы.
• Особое предупреждение: для пациентов с CrCl от 40 до 80 мл/мин в инструкции не указана необходимость корректировки, однако EMA настоятельно рекомендует соблюдать осторожность при использовании доз на верхней границе разрешенного диапазона. Это связано с тем, что баланс между эффективностью и токсичностью в этом диапазоне почечной функции четко не установлен. Аналогичная неопределенность касается пациентов, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ), так как клиренс препарата сильно зависит от модальности и настроек аппарата ЗПТ.

Оптимизация дозирования: данные популяционной фармакокинетики.

С появлением новых данных понимание связи между экспозицией фосфомицина и клиническим ответом у сложных пациентов постепенно улучшается.

Исследование Wangchinda et al. В недавнем исследовании использовалась однокамерная популяционная ФК-модель (симуляции Монте-Карло) для определения оптимальной дозы фосфомицина против MDR грамотрицательных бацилл (GNB) с учетом функции почек пациента.

• Было установлено, что клиренс фосфомицина зависит от CrCl и пола пациента.
• Модель предложила использовать минимальную дозу, способную достичь вероятности достижения цели (PTA) ≥ 90% в соответствии с пороговыми значениями EUCAST.
• Для пациентов с нормальной функцией почек (CrCl 91–120 мл/мин) доза 15 г/сут оказалась эффективной против E. coli и K. pneumoniae с МПК ≤32 мг/л, однако авторы отметили, что для P. aeruginosa могут потребоваться более высокие дозы.
• Интересно, что предложенные моделью дозы для пациентов с почечной недостаточностью оказались в целом ниже тех, что обычно используются в клинической практике, что может способствовать лучшей переносимости лечения.

Исследование Götz et al. Это новейшее исследование популяционной ФК использовало двухкамерную модель (клиренс организма и клиренс диализа) на основе данных четырех проспективных когорт критически больных пациентов (без ЗПТ, на продленной перемежающейся ЗПТ [ПИЗПТ/PIRRT] или постоянной ЗПТ [ПЗПТ/CRRT]).

• Для оценки функции почек использовалась формула eGFRMDRD (однако у пациентов с анурией системный клиренс был исключен во избежание переоценки).
• Было установлено, что у пациентов с острым повреждением почек на ЗПТ значимыми ковариатами, влияющими на ФК фосфомицина, были: eGFR, скорость потока диализата и время от первой дозы до взятия образца.
• Выводы по дозированию: для критически больных с тяжелой почечной недостаточностью на CRRT/PIRRT (eGFR ≤ 30) или без ЗПТ (eGFR ≤ 60), доза 5 г каждые 8 часов может быть достаточной для бактерицидной активности (при МПК = 32 мг/л).
• Для пациентов с улучшающейся функцией почек (eGFR ≤90) может потребоваться доза 8 г каждые 8 часов для оптимизации терапии против MDR-патогенов.
• Критический нюанс: для штаммов с МПК = 64 мг/л даже максимальная доза 8 г/8 ч оказывает лишь бактериостатическое (а не бактерицидное) действие, а при МПК = 124 мг/л она обеспечивает только минимальную бактериостатическую активность.

7. Терапевтический лекарственный мониторинг.

В настоящее время терапевтический лекарственный мониторинг (ТДМ) для фосфомицина не имеет широкого применения в рутинной клинической практике. Тем не менее, его потенциальная роль активно изучается, особенно в контексте прогнозирования возможных токсических эффектов у тяжелых пациентов.

Анализ единственного крупного исследования по ТДМ фосфомицина. В обзоре приводится детальный разбор одноцентрового ретроспективного исследования, в котором оценивались нежелательные явления на фоне применения внутривенного фосфомицина в когорте из 224 пациентов. В рамках этой когорты была выделена целевая подгруппа из 68 пациентов (30,4%), для которых были доступны данные ТДМ, что позволило изучить роль мониторинга в прогнозировании побочных эффектов.

• Характеристика пациентов: из общей когорты 36,2% находились в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), 15,7% находились в состоянии септического шока, а наиболее частым фокусом инфекции были нижние дыхательные пути (55,4%).
• Методология ТДМ: исследователи оценивали остаточные концентрации препарата (минимальная концентрация — Cmin) у 40 пациентов, получавших прерывистые инфузии, и равновесные концентрации (Css) у 38 пациентов, получавших непрерывные инфузии фосфомицина. Главной целью было оценить, могут ли эти показатели достоверно предсказать развитие нежелательных явлений в течение ≤ 5 дней после взятия анализа.
• Временные рамки и уровни препарата: медиана времени взятия образцов для ТДМ составила 3,5 дня (межквартильный размах [IQR] 2,5–6,0) с момента начала терапии фосфомицином. Медианное значение Cmin составило 171,5 мг/л (IQR 68,5–244,5), тогда как медианное значение Css находилось на уровне 188,8 мг/л (IQR 138,0–329,0).

Профиль безопасности и факторы риска в когорте.

• В целом результаты подтвердили хороший профиль безопасности препарата: терапия фосфомицином была полностью прекращена лишь у 17% пациентов когорты, однако авторы отмечают, что это было связано с крайней тяжестью их основного заболевания, а не с применением самого фосфомицина.
• Как минимум одно нежелательное явление было зафиксировано у 42,4% пациентов. Медиана времени до их развития составила 4 дня (IQR 2–7 дней) от начала приема препарата, при этом подавляющее большинство из них носили несерьезный характер.
• Наиболее частыми осложнениями были электролитные и желудочно-кишечные нарушения: гипернатриемия (23,7%), гипокалиемия (23,2%), диарея (21,1%), тошнота (12,6%) и повышение уровня печеночных трансаминаз (12,6%).
• Факторы риска: факторами, достоверно повышающими риск развития побочных эффектов, оказались госпитализация в ОРИТ, наличие септического шока и локализация инфекции в нижних дыхательных путях. Примечательно, что общая назначенная суточная доза фосфомицина не была статистически связана с частотой развития нежелательных явлений.

Прогностическая ценность ТДМ (результаты AUROC). Анализ подтвердил, что измеренная концентрация препарата в крови способна предсказывать развитие побочных эффектов. Точность прогноза оценивалась по площади под ROC-кривой (AUROC):

• Для всех нежелательных явлений в целом: значение AUROC продемонстрировало умеренную точность и составило 0,65 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,44–0,86) для Cmin и 0,67 (95% ДИ: 0,39–0,95) для Css.
• Для гипернатриемии (специфически): ТДМ показал исключительно высокую прогностическую ценность. Для показателя Cmin значение AUROC достигло 0,91 (95% ДИ: 0,79–1,0), что говорит об отличной предсказательной способности, а для Css составило 0,76 (95% ДИ: 0,52–1,0).

Выводы по разделу: хотя количество пациентов, которым в этом исследовании проводился ТДМ, было относительно небольшим (мониторинг не был рутинным и запрашивался индивидуально, обычно через ≥ 48 часов после начала терапии), полученные данные дают четкий сигнал. Существует реальный клинический потенциал использования терапевтического лекарственного мониторинга для прогнозирования нежелательных явлений, связанных с фосфомицином (в первую очередь опасной гипернатриемии), в период времени, непосредственно следующий за измерением. Авторы обзора подчеркивают, что эта концепция заслуживает пристального внимания и требует обязательного изучения в дальнейших, более масштабных проспективных исследованиях.

8. Клинические исследования и данные реальной клинической практики.

В этом разделе обобщены данные основных завершенных и текущих рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), а также масштабных наблюдательных исследований, оценивающих эффективность и безопасность внутривенного фосфомицина.

Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ).

Исследование FOREST. В этом РКИ изучалось, не уступает ли внутривенный фосфомицин цефтриаксону (или меропенему, если бактерия резистентна к цефтриаксону) в целенаправленном лечении бактериемических инфекций мочевыводящих путей (ИМП), вызванных E. coli с множественной лекарственной устойчивостью (MDR). В исследовании приняли участие 143 пациента.

• Результаты: критерий “не меньшей эффективности” (non-inferiority) не был достигнут. Это произошло из-за высокой частоты отмены фосфомицина на фоне нежелательных явлений: у 6 пациентов (8,5%) в группе фосфомицина развилась сердечная недостаточность по сравнению с 0 пациентов в группе сравнения (p = 0,006).
• Дополнительные данные: однако среди тех пациентов, которые полностью завершили курс лечения, клиническая неудача составила лишь 14,3% в группе фосфомицина против 19,7% в контрольной группе. Кроме того, в группе фосфомицина реже наблюдалась новая колонизация прямой кишки грамотрицательными бациллами, устойчивыми к цефтриаксону или меропенему. Апостериорный анализ показал, что наилучшая вероятность благоприятного исхода при применении фосфомицина наблюдалась у пациентов без хронических заболеваний сердца и почечной недостаточности.

Исследование ZEUS. В данном РКИ (фаза 2/3) внутривенный фосфомицин (6 г в виде прерывистых инфузий каждые 8 часов) сравнивался с пиперациллином-тазобактамом у госпитализированных пациентов с подозреваемой или микробиологически подтвержденной осложненной ИМП (cUTI), включая пиелонефрит. Было рандомизировано 465 пациентов (менее 10% из них имели бактериемию).

• Результаты: в микробиологической модифицированной популяции (362 пациента) внутривенный фосфомицин доказал свою не меньшую эффективность: клинический успех составил 64,7% против 54,5%. Именно эти результаты послужили основой для одобрения внутривенной формы препарата FDA в США.
• Ограничение РКИ: авторы обзора отмечают, что ни FOREST, ни ZEUS не были изначально спланированы для получения убедительных данных по лечению пациентов в критическом состоянии или инфекций, вызванных трудно поддающимися лечению грамотрицательными бациллами (DTR-GNB).

Продолжающиеся РКИ.

• CAVIFOS (Фаза 3): двойное слепое многоцентровое РКИ сравнивает монотерапию цефтазидимом или цефтазидимом-авибактамом с их комбинацией с внутривенным фосфомицином у взрослых с подозрением на тяжелые грамотрицательные инфекции.
• TREAT-GNB: платформенное испытание в Малайзии, Таиланде и Сингапуре, сравнивающее цефтазидим-авибактам в монотерапии и в комбинации с фосфомицином при инфекциях, вызванных карбапенем-резистентной синегнойной палочкой и энтеробактериями (CPE).

Данные реальной клинической практики (Real-World Data).

Немецко-австрийское многоцентровое исследование. Проспективное исследование оценило применение внутривенного фосфомицина у 209 пациентов, из которых 93% находились в отделениях реанимации (ОРИТ).

• Параметры терапии: средняя доза составляла 13,7 ± 3,5 г в сутки в течение 12,4 ± 8,6 дней. В 99% случаев фосфомицин применялся в составе комбинированной терапии.
• Инфекции и патогены: наиболее частыми показаниями были инфекции ЦНС (21,5%), пневмонии (CAP, HAP, VAP — 15,3%), инфекции костей и суставов (11%), внутрибрюшные инфекции (11%) и бактериемия (10,5%). В 24,4% случаев был выделен как минимум один MDR-патоген.
• Исходы: общий клинический успех составил 81,3%, а в подгруппе пациентов с MDR-инфекциями — 84,8%.

Европейское исследование FORTRESS. Крупнейшее реальное исследование, нацеленное на оценку применения IV фосфомицина у 1500 пациентов. В обзоре представлены промежуточные результаты по 718 пациентам.

• Характеристика когорты: 51,7% находились в ОРИТ; средний балл по шкале APACHE II составил 18,3; 5,9% находились в состоянии септического шока; общая внутрибольничная летальность составила 10,6%.
• Терапия: медиана суточной дозы — 15 г/день; средняя продолжительность лечения — 13,6 дней. В 90,2% случаев применялась комбинированная терапия.
• Патогены и резистентность: MDR-патогены присутствовали в 34,6% случаев, при этом карбапенем-резистентность среди видов Klebsiella достигала 48%.
• Исходы: общий клинический успех к концу лечения составил 75,3%, а микробиологическое излечение — 82,4%. В группе MDR-патогенов успех составил 78%, а в крайне сложной подгруппе карбапенем-резистентных GNB — 81,8%. Авторы сделали вывод, что внутривенный фосфомицин является эффективным компонентом комбинаций при тяжелых глубоких инфекциях.

Фосфомицин при трудно поддающихся лечению (DTR) инфекциях и бактериемии.

• Когорта Abdallah et al.: ретроспективное исследование 30 пациентов с DTR-GNB инфекциями (в основном карбапенем-резистентные K. pneumoniae и E. coli), получавших медианную дозу 18 г/день. Эрадикация бактерий достигнута у двух третей больных, 30-дневная летальность составила 23%.
• Крупное ретроспективное исследование бактериемий (с поправкой IPTW): оценено 363 эпизода грамотрицательных инфекций кровотока (BSI) (34% пациентов с септическим шоком; 36% штаммов — карбапенем-резистентные). Комбинация с фосфомицином использовалась в 98 случаях (27%). Применение фосфомицина было связано со значительно лучшими показателями: 14-дневная смертность была ниже (9% против 20%), микробиологическая эрадикация выше (90% против 79%). Скорректированное отношение рисков (HR) для 30-дневной летальности составило 0,53 (p = 0,022) в пользу фосфомицина. Однако нежелательные явления, приведшие к отмене, в группе фосфомицина встречались чаще (12% против 5%).
• Бактериемии, вызванные карбапенем-резистентными энтеробактериями (CRE): в когорте из 134 пациентов (86% инфекций вызваны K. pneumoniae с механизмами NDM-1/OXA-48) 23 пациента получали комбинации с фосфомицином. Многофакторный анализ выявил, что схема на основе фосфомицина являлась независимым фактором защиты от 14-дневной летальности.

Фосфомицин в лечении Acinetobacter baumannii (CRAB).

Инфекции, вызванные карбапенем-резистентным A. baumannii (CRAB), остаются одной из самых сложных проблем интенсивной терапии.

• Проспективное исследование (Италия): оценено 180 пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией (VAP), вызванной CRAB (97,6% изолятов были XDR – с широкой лекарственной устойчивостью). 44 пациента получали внутривенный фосфомицин в комбинации. Общая 30-дневная летальность составила 56,1%. Регрессионный анализ Кокса (после поправки) показал, что назначение схемы с фосфомицином было ассоциировано с лучшей 30-дневной выживаемостью.
• Ретроспективная когорта (Италия): включила 102 пациента (90% в ОРИТ) с тяжелыми инфекциями CRAB. Фосфомицин комбинировали в основном с цефидероколом, колистином или ампициллином/сульбактамом. Клиническая неудача составила 57%. Схемы на основе колистина ассоциировались с более высокой смертностью, а на основе цефидерокола — с более низкой.
• Серия случаев из Греции: у 20 пациентов ОРИТ с бактериемией CRAB (устойчивой даже к колистину) выживаемость составила 50%. Использование режимов, содержащих фосфомицин (8 случаев), было достоверно связано с лучшей выживаемостью (7 из 8 пациентов, p = 0,02) и 100% эрадикацией бактерий.
• Текущие испытания по CRAB: в Таиланде идет открытое РКИ, сравнивающее монотерапию колистином с комбинацией “колистин + фосфомицин”. Также проводится исследование фазы 4 (TheraCRAB), где пациенты ОРИТ рандомизируются для получения внутривенного колистина в комбинации либо с сульбактамом, либо с эравациклином, либо с внутривенным фосфомицином.

9. Нежелательные явления.

В данном разделе подробно рассматривается профиль безопасности внутривенного фосфомицина, основанный на данных как клинических испытаний, так и наблюдений в реальной клинической практике. В целом, препарат характеризуется приемлемым профилем безопасности, однако имеет ряд специфических побочных эффектов, требующих тщательного мониторинга.

Наиболее частые нежелательные явления.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты фосфомицина (с частотой возникновения ≥ 2%) включают:

• Электролитные нарушения: гипернатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия  и гипофосфатемия.
• Повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).
• Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, диарея.
• Неврологические: головная боль.
• Гематологические: нейтропения (снижение количества нейтрофилов в крови).

Электролитные нарушения и натриевая нагрузка.

Электролитные сдвиги являются визитной карточкой побочных эффектов внутривенного фосфомицина.

• Гипокалиемия: снижение уровня калия в крови возникает из-за его повышенной секреции (выведения) с мочой. Этот эффект является полностью обратимым после прекращения приема препарата.
• Высокое содержание натрия (натриевая нагрузка): внутривенная форма препарата содержит значительное количество натрия. 1 грамм внутривенного фосфомицина (что эквивалентно 1,32 г фосфомицина динатрия) содержит 0,32 г (14 ммоль) натрия. Это составляет примерно 16% от рекомендуемой максимальной суточной нормы потребления натрия для человека.
  • Клиническое значение: из-за такой высокой солевой нагрузки риск развития опасной гипернатриемии должен тщательно оцениваться у уязвимых групп пациентов. К ним относятся больные с сердечной недостаточностью, нарушением функции почек, артериальной гипертензией, гиперальдостеронизмом, а также пациенты в критическом состоянии с черепно-мозговой травмой.

Данные по безопасности из рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ).

• Исследование FOREST: в этом испытании был выявлен тревожный сигнал со стороны сердечно-сосудистой системы. У 8,6% пациентов в группе, получавшей фосфомицин, развилась сердечная недостаточность, тогда как в контрольной группе (получавшей меропенем) этот показатель составил всего 1,4%. В связи с этим было выпущено предупреждение о необходимости соблюдать крайнюю осторожность при назначении фосфомицина пациентам с уже существующей сердечной недостаточностью.
• Исследование ZEUS: в данном испытании как минимум одно нежелательное явление было зафиксировано у 42,1% пациентов в группе фосфомицина и у 32% пациентов в группе пиперациллина/тазобактама. Важно отметить, что в ходе испытания не было зарегистрировано ни одного летального исхода, связанного с препаратом, а большинство побочных эффектов носили легкий и преходящий характер (в основном бессимптомные лабораторные отклонения и желудочно-кишечные реакции). Серьезные нежелательные явления встречались редко: 2,1% в группе фосфомицина против 2,6% в контрольной группе.

Данные по безопасности из реальной клинической практики (Real-World Data).

• Крупное европейское исследование FORTRESS: в этом масштабном наблюдении серьезные побочные реакции составили 8,2%, а несерьезные — 33,9%.
  • Гипокалиемия была зарегистрирована у 26,4% пациентов (в том числе тяжелая у 6,9% и умеренная у 41.8% из числа случаев гипокалиемии). Это осложнение привело к отмене фосфомицина в 5,8% случаев возникновения гипокалиемии.
  • Гипернатриемия наблюдалась у 15,2% пациентов (тяжелая у 3,7%, умеренная у 22% из числа случаев гипернатриемии) и стала причиной отмены препарата у 11% пациентов, у которых она развилась.
• Итальянское ретроспективное исследование: при средней продолжительности лечения в 11 дней препарат продемонстрировал хороший общий профиль безопасности. Хотя нежелательные явления фиксировались часто (как минимум одно у 42,4% пациентов), они были несерьезными и привели к прекращению лечения менее чем в 20% случаев. Самыми частыми проблемами снова стали гипернатриемия (23,7%) и гипокалиемия (9,8%).
• Немецко-австрийское многоцентровое исследование: сообщается, что 16,3% пациентов столкнулись с одним или несколькими побочными эффектами. Однако подавляющее большинство из них были несерьезными; доля серьезных нежелательных явлений составила ничтожные 1,4%.

Предупреждения со стороны сердечной проводимости (Интервал QT).

В инструкции по применению внутривенного фосфомицина содержится важное предупреждение о его способности вызывать потенциальное удлинение интервала QT на электрокардиограмме у некоторых пациентов. В связи с этим препарата следует избегать:

• У пациентов с известным удлинением интервала QT.
• У пациентов с желудочковыми аритмиями или эпизодами пируэтной тахикардии (torsade de pointes) в анамнезе.
• При совместном назначении  с другими лекарственными препаратами, которые также способны удлинять интервал QT.

Рекомендации клинических руководств.

В этом разделе обобщены актуальные позиции ведущих международных и национальных медицинских сообществ по инфекционным заболеваниям относительно места внутривенного фосфомицина в клинической практике.

1. Рекомендации Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMID, 2022 год)

Руководство ESCMID 2022 года по лечению инфекций, вызванных грамотрицательными бациллами с множественной лекарственной устойчивостью (MDR GNB), дает следующие указания:

• Осложненные инфекции мочевыводящих путей (cUTI): дается сильная рекомендация к использованию внутривенного фосфомицина у пациентов с cUTI без септического шока. В качестве условной альтернативы предлагаются аминогликозиды.
• Комбинированная терапия: дается условная рекомендация (conditional recommendation) использовать фосфомицин исключительно в комбинации с другими активными in vitro противомикробными препаратами для лечения инфекций, вызванных карбапенем-резистентными энтеробактериями (CRE) или карбапенем-резистентной синегнойной палочкой (CRPA), в ситуациях, когда другие терапевтические опции недоступны.
• Монотерапия CRE: ESCMID не дает никаких рекомендаций ни за, ни против использования внутривенного фосфомицина в качестве монотерапии при инфекциях CRE. Комитет отмечает, что потенциальная эффективность монотерапии описана лишь в исследованиях in vitro и небольших сериях случаев, и четких клинических доказательств пока не существует.

Таблица 3. Сводка рекомендаций руководства ESCMID по лечению MDR GNB, в которых упоминается фосфомицин (адаптировано из)

Рекомендация	Сила рекомендации	Уровень доказательности
Для лечения осложненных ИМП (cUTI) у пациентов без септического шока рекомендуется внутривенный фосфомицин или, условно, аминогликозиды (при активности in vitro) короткими курсами.	Сильная для фосфомицина Условная для аминогликозидов	Высокий для фосфомицина Умеренный для аминогликозидов
Для лечения CRE нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать применение или отказ от монотерапии имипенемом-релебактамом и внутривенным фосфомицином (на момент написания руководства).	Нет рекомендации	–
Для лечения тяжелых инфекций, вызванных CRE, с чувствительностью in vitro только к полимиксинам, аминогликозидам, тигециклину или фосфомицину (или в случае недоступности ингибиторов бета-лактамаз), предлагается использование двух активных in vitro препаратов, без рекомендации конкретной комбинации.	Условная	Умеренный
Для лечения тяжелых инфекций, вызванных CRPA, с помощью полимиксинов, аминогликозидов или фосфомицина, предлагается использование двух активных in vitro препаратов, без рекомендации конкретной комбинации.	Условная	Очень низкий

(Примечание: BL/BLI — бета-лактам/ингибитор бета-лактамаз; CRE — карбапенем-резистентные энтеробактерии; CRPA — карбапенем-резистентная P. aeruginosa; cUTI — осложненная инфекция мочевыводящих путей; IV — внутривенный)

2. Рекомендации Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA, 2024 год)

Позиция американского сообщества в отношении фосфомицина является более консервативной:

• Acinetobacter baumannii: руководство IDSA 2024 года по лечению антимикробно-резистентных грамотрицательных инфекций заявляет, что фосфомицин не предлагается в качестве компонента комбинированной терапии для лечения инфекций, вызванных карбапенем-резистентным A. baumannii (CRAB).
• ИМП (Пиелонефрит и cUTI): руководство также не предлагает фосфомицин для лечения пиелонефрита или cUTI. Важная оговорка от авторов обзора: данные рекомендации были выпущены до того, как FDA в октябре 2025 года официально одобрило внутривенный фосфомицин по этому конкретному показанию.

3. Совместные предложения Итальянского и Французского обществ (SIMIT и SPILF, 2024 год).

Эксперты Итальянского общества инфекционных и тропических болезней (SIMIT) и Французского общества инфекционных заболеваний (SPILF) предложили более специфические, практические подходы к комбинированной терапии трудно поддающихся лечению (DTR) инфекций:

• Инфекции ЦНС: они предлагают использовать фосфомицин в обязательной комбинации с цефтазидимом-авибактамом при инфекциях центральной нервной системы, вызванных DTR P. aeruginosa (это напрямую связано с превосходным проникновением фосфомицина через гематоэнцефалический барьер).
• Инфекции нижних дыхательных путей: в случаях инфекций нижних дыхательных путей, вызванных DTR P. aeruginosa, которая не чувствительна к цефтолозану-тазобактаму, эксперты предлагают комбинировать фосфомицин с цефидероколом или наиболее активным препаратом из группы “бета-лактам/ингибитор бета-лактамаз” (BL/BLI).

11. Назначение фосфомицина при лечении трудно поддающихся лечению грамотрицательных инфекций у пациентов в критическом состоянии.

Текущий клинический контекст и проблемы.

Управление инфекциями, вызванными трудно поддающимися лечению грамотрицательными бациллами (DTR-GNB) у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), остается сложнейшей задачей.

• Энтеробактерии: хотя для энтеробактерий, продуцирующих карбапенемазы классов A и D по классификации Ambler, появились новые эффективные препараты, лечение инфекций, вызванных продуцентами металло-бета-лактамаз (МБЛ / класс B), остается огромной проблемой из-за крайне ограниченного выбора альтернатив.
• Синегнойная палочка: аналогичным образом, для DTR P. aeruginosa, которая стала устойчивой к новым базовым препаратам (таким как цефтолозан-тазобактам), доступные терапевтические опции весьма скудны.
• Acinetobacter baumannii: карбапенем-резистентный A. baumannii (CRAB) представляет собой еще одну серьезную угрозу из-за высокой ассоциированной смертности, нехватки новых эффективных агентов и растущей резистентности к препаратам резерва — колистину и тигециклину.

В этих критических условиях антибиотики с отличным проникновением в ткани и высоким потенциалом синергизма с существующими базовыми препаратами могут сыграть значимую роль. Особенно это актуально в ситуациях с высокой бактериальной нагрузкой (например, при вентилятор-ассоциированной пневмонии — VAP) или там, где диффузия лекарств затруднена (например, при инфекциях центральной нервной системы — ЦНС).

1. Главные преимущества внутривенного фосфомицина

На основании всеобъемлющего анализа литературы авторы выделяют следующие ключевые преимущества препарата:

1. Очень широкий антибактериальный спектр: препарат охватывает как чувствительные, так и резистентные формы энтеробактерий и P. aeruginosa, а также грамположительные патогены, включая MRSA (метициллин-резистентный золотистый стафилококк) и виды Enterococcus.
2. Отличное проникновение в ткани: в частности, способность достигать высоких концентраций в центральной нервной системе.
3. Уникальный механизм действия: благодаря ему риск возникновения перекрестной резистентности  с другими классами антибиотиков остается низким.
4. Выраженная синергетическая активность: фосфомицин стабильно демонстрирует синергизм при комбинировании с несколькими ключевыми семействами антибиотиков.
5. Хорошо изученная фармакокинетика: это позволяет безопасно использовать дозы до 24 г/сутки (у пациентов с нормальной функцией почек) в условиях ОРИТ. При таких высоких дозах вероятность достижения бактерицидных мишеней (PTA) превышает 90% для изолятов с минимальной подавляющей концентрацией (МПК/MIC) ≤ 32 мг/л.
6. Приемлемый профиль безопасности и обнадеживающие клинические исходы: Добавление внутривенного фосфомицина к другим активным препаратам при тяжелых инфекциях DTR-GNB способно повысить шансы на клинический успех и бактериологическую эрадикацию.

2. Основные ограничения препарата.

Авторы также подчеркивают ряд серьезных барьеров, ограничивающих широкое применение молекулы:

1. Побочные эффекты, связанные с натриевой нагрузкой: риск гипернатриемии возрастает при использовании высоких доз. Требуется тщательная оптимизация дозы, что особенно сложно в ОРИТ из-за выраженных колебаний функции почек у пациентов и частого применения заместительной почечной терапии (RRT).
2. Лабораторные и диагностические трудности: отсутствуют стандартизированные пограничные значения (breakpoints) для многих DTR-GNB. Существуют серьезные технические сложности в точном определении МПК фосфомицина, а также высокий риск гетерорезистентности. (Авторы отмечают, что в ретроспективных исследованиях, показавших пользу фосфомицина, МПК часто вообще не указывались или составляли ≤ 32 мг/л).
3. Потребность в высоких дозировках: для штаммов с МПК 16–32 мг/л или выше требуются максимальные дозы для достижения целевых показателей ФК/ФД. После введения нагрузочной дозы поддерживающая доза должна ювелирно корректироваться в зависимости от функции почек.
4. Обязательность комбинированной терапии: монотерапия фосфомицином у тяжелобольных пациентов с высокой вероятностью окажется недостаточной и приведет к развитию резистентности.
5. Дефицит качественных доказательств: остро не хватает хорошо спланированных проспективных клинических испытаний, оценивающих фосфомицин именно при тяжелых DTR-GNB инфекциях.
6. Ограниченность данных по популяции ОРИТ: большая часть имеющихся доказательств для пациентов в критическом состоянии получена из ретроспективных серий случаев, которые подвержены значительным информационным и публикационным систематическим ошибкам.

Предлагаемая позиция фосфомицина в схемах лечения.

Авторы статьи предлагают наглядный алгоритм, структурирующий подход к лечению тяжелых DTR-GNB в ОРИТ и место фосфомицина в нем.

Логическая цепочка принятия решений:

1. Тип патогена (DTR GNB):
   • Энтеробактерии, продуцирующие карбапенемазы (CPE).
   • Pseudomonas aeruginosa.
   • Карбапенем-резистентный A. baumannii (CRAB).
2. Выбор базового препарата:
   • Для CPE: Новые комбинации “бета-лактам/ингибитор бета-лактамаз” (BL/BLI) или цефидерокол (CFDC) согласно тестам на чувствительность (AST) и руководствам.
   • Для P. aeruginosa: Цефтолозан-тазобактам (C-T), цефтазидим-авибактам (CZA), имипенем-релебактам (IMIREL) или цефидерокол.
   • Для CRAB: Сульбактам-дурлобактам (SUL-DUR), колистин (COL), сульбактам (SUL) или циклины.
3. Оценка необходимости комбинации:
   • Для CPE: комбинированная терапия обычно не рекомендуется, если доступны новые активные BL/BLI.
   • Для P. aeruginosa: роль комбинированной терапии остается предметом дискуссий.
   • Для CRAB: комбинированная терапия должна рассматриваться как обязательная.
4. Возможное добавление фосфомицина к комбинации:
   • Для CPE: рассмотреть комбинацию с аминогликозидами (AG), колистином (COL), тигециклином (TIG) или фосфомицином (FOS) только в случае недоступности новых BL/BLI.
   • Для P. aeruginosa: комбинировать базовый препарат с AG, COL или FOS для усиления бактерицидной активности и/или улучшения проникновения в ткани.
   • Для CRAB: комбинация должна состоять как минимум из 2 активных базовых молекул. FOS можно рассматривать только после определения его МПК и только в некоторых специфических обстоятельствах.

Пошаговое проведение терапии фосфомицином:

• Шаг 1: Старт (FOS Start). Используется как таргетная (целенаправленная) терапия. Всегда только в комбинации. Обязательно запросить у лаборатории точное значение МПК. Помнить о строгих предупреждениях при сердечной недостаточности пациента.
• Шаг 2: Дозирование (FOS Dose). Лечение всегда должно начинаться с адекватной нагрузочной дозы. Далее использовать предложенные схемы дозирования (с поправкой на клиренс). ВАЖНО: Рассмотреть отмену препарата, если выясняется, что МПК патогена > 32–64 мг/л.
• Шаг 3: Наблюдение (FOS follow-up). Требуется ежедневная адаптация (корректировка) дозы в соответствии с меняющейся функцией почек. Врач должен проявлять крайнюю настороженность в отношении формирующейся резистентности. Тщательный мониторинг нежелательных явлений (электролиты). Если доступно, использовать терапевтический лекарственный мониторинг (TDM).
• Шаг 4: Остановка (FOS Stop). Оптимальная продолжительность такой комбинированной терапии на сегодняшний день остается неизвестной и определяется индивидуально.

Выводы и направления будущих исследований.

Место препарата в современной терапии.

Внутривенный фосфомицин представляет собой ценную и экономически выгодную опцию «терапии спасения» для лечения тяжелых инфекций, вызванных трудно поддающимися лечению (DTR) грамотрицательными бактериями. Его максимальная клиническая полезность достигается при использовании именно в комбинации с другими активными противомикробными агентами. Благодаря своему уникальному механизму действия и исключительно широкому спектру активности in vitro, препарат является крайне привлекательным кандидатом для применения в качестве терапии «последнего резерва» в критических ситуациях.

Барьеры для широкого применения.

Несмотря на очевидные преимущества и возобновившийся интерес, более широкое и повсеместное внедрение фосфомицина в повседневную клиническую практику на данный момент сдерживается несколькими серьезными факторами:

• Дефицит данных: острое отсутствие высококачественных клинических испытаний (в первую очередь, крупных рандомизированных проспективных исследований).
• Микробиологическая непредсказуемость: значительная вариабельность паттернов (профилей) чувствительности бактериальных штаммов.
• Фармакологические требования: необходимость применения высоких дозировок для достижения адекватных целевых показателей в очаге инфекции.
• Риск устойчивости: высокий потенциал и опасность быстрого развития антимикробной резистентности в процессе лечения (особенно при попытках использовать препарат в монотерапии).

Принципы использования в реальной клинической практике.

С учетом вышеперечисленных ограничений, авторы формулируют строгое практическое правило: на сегодняшний день назначение внутривенного фосфомицина должно резервироваться исключительно для тщательно отобранных пациентов. Его применение в клинике должно в обязательном порядке сопровождаться:

1. Тщательным и непрерывным микробиологическим мониторингом.
2. Неукоснительным соблюдением принципов рационального управления антимикробной терапией, чтобы сохранить эффективность препарата для будущих пациентов.

Направления будущих исследований.

Для того чтобы окончательно закрепить и научно обосновать законное место внутривенного фосфомицина в современном терапевтическом арсенале против DTR грамотрицательных патогенов, медицинскому сообществу необходимо решить две главные задачи:

• Провести дополнительные масштабные проспективные исследования, фокусирующиеся именно на тяжелых пациентах ОРИТ.
• Разработать более четкие и однозначные клинические руководства по фармакокинетике и фармакодинамике (PK/PD), особенно в отношении оптимизации доз при различных степенях почечной недостаточности и использовании заместительной почечной терапии.