Вирусные инфекции у пациентов с иммунодефицитом: от открытий к новым методам терапии (обзор сессии ESCMID Global 2026)

Обзор сессии ESCMID Global 2026 «Вирусные инфекции у пациентов с иммунодефицитом: от открытий к новым методам терапии» (KN136 – Viral infection in the immunocompromised: from discovery to emerging therapies).

Модераторы (сопредседатели) секции:

Мелена Джанелла (Melena Janella) — врач-консультант по инфекционным заболеваниям, Университет Болоньи, Больница Сант-Орсола (Италия).
Профессор Моника Славин (Monica Slavin) — руководитель отделения инфекционных заболеваний, Онкологический центр Питера МакКаллума (Австралия).

Спикер: Профессор Ханс Хирш (Hans Hirsch) — выдающийся вирусолог и исследователь, представляющий Университет Норвегии и Цюриха (ранее — Университет Базеля и Университетская клиника Базеля). Эксперт, внесший фундаментальный вклад в изучение вируса BK, цитомегаловируса (CMV) и респираторных вирусов у иммунокомпрометированных лиц.

Исторический контекст и открытие патогенеза BKV (1995 г.).

До 1990-х годов вирус BK не рассматривался как клинически значимая угроза. Ситуация изменилась в 1995 году с внедрением такролимуса (FK506) и микофенолата мофетила (MMF).

Идентификация: Нефролог Гилберт Тил (Gilbert Thiel), применяя такролимус как терапию спасения при остром отторжении почечного трансплантата, заметил в осадке мочи пациентов крупные клетки с внутриядерными включениями («клетки-приманки» или decoy cells). При этом трансплантат быстро терял функцию (уровень потери трансплантата достигал 80%).
Диагностический прорыв: Команда профессора Хирша разработала полугнездовую ПЦР (semi-nested PCR) с общими праймерами для вирусов JC и BK (ампликон 176 пар нуклеотидов), а затем со специфическим праймером для BK (ампликон 149 п.н.). Было доказано, что воспаление и разрушение аллотрансплантата, имитирующее Т-клеточное отторжение, вызвано именно репликацией BKV.
Динамический маркер (плазма): Главным открытием стало выявление BKV в бесклеточной плазме крови. Вирусная нагрузка в плазме оказалась абсолютно динамическим маркером: она коррелировала с положительными результатами биопсии и стремительно падала до нуля сразу после нефрэктомии (удаления инфицированной почки).

Эпидемиология и кинетика вирусной репликации.

Анализ данных Швейцарского когортного исследования трансплантатов (Swiss Transplant Cohort Study, >1600 пациентов) позволил точно определить масштаб проблемы:

Частота BKV-виремии: 16% пациентов развивают виремию.
BKV-ассоциированная нефропатия: У 6% пациентов диагноз подтверждается биопсией.
Тайминг: Абсолютное большинство событий происходит в первые 6 месяцев после пересадки почки.
Вирусная кинетика и клеточный оборот: Математическое моделирование на основе 4-часового забора крови показало максимальный период полувыведения вируса в пределах 1,5–2 часов. Это означает колоссальную скорость поражения: ежедневная потеря эпителиальных клеток почечных канальцев составляет от 1 до 10 миллионов клеток в день.

Диагностика: плазма vs биопсия.

Что мы измеряем в плазме: Эксперименты с применением ДНКазы показали, что 99% обнаруживаемого ампликона в крови — это «голая» ДНК, состоящая из сверхкоротких фрагментов (менее 150 пар нуклеотидов, размер нуклеосомы). Это результат лизиса клеток почечных канальцев из-за репликации вируса и иммунной атаки. Порог в 10 000 копий/мл был предложен как клинически значимый.
Ограничения биопсии: Слепая пункционная биопсия аллотрансплантата имеет недостаточную чувствительность из-за мультифокального характера поражения. Хирш подчеркнул золотое правило: «Не доказано — не значит исключено, а доказано биопсией — может быть уже слишком поздно».

Лечение: Снижение иммуносупрессии и парадокс ингибиторов mTOR.

Базовым подходом к лечению BKV (включенным в гайдлайны ESCMID/AST 2022 года) является ступенчатое снижение иммуносупрессивной терапии. Спикер разобрал важнейшее РКИ Страсбургской группы, попытавшейся оптимизировать этот процесс.

Дизайн РКИ (Страсбургская группа): Пациенты с впервые возникшей BKV-виремией были рандомизированы на две группы. Первичная конечная точка — клиренс (элиминация) вируса к 6 месяцам.

Параметр	Группа 1: Снижение CNI (ингибиторов кальциневрина) + Снижение MMF (Стандарт)	Группа 2: Снижение CNI + переход на mTOR-ингибитор (Эверолимус)
Клиническая гипотеза	Контрольная группа.	Ингибиторы mTOR обладают противовирусным эффектом, ожидался лучший клиренс.
Результат (Клиренс к 6 месяцам)	81% (Высокая эффективность).	55% (Достоверно ниже ожидаемого).
Клинический вывод	Простое снижение знакомых препаратов (MMF) работает быстрее и эффективнее.	Гипотеза опровергнута. Сложный переход на эверолимус ухудшил/замедлил элиминацию вируса.

Объяснение парадокса (клеточный механизм): Профессор Хирш объяснил провал эверолимуса разницей между on-target эффектами в лимфоцитах и off-target эффектами в почках. В культуре эпителиальных клеток канальцев такролимус напрямую активирует репликацию BKV, а эверолимус подавляет ее. Однако оба препарата конкурируют за один и тот же внутриклеточный белок-мишень (FKBP12). Совместное применение сниженных доз такролимуса и эверолимуса в почке приводит к внутриклеточной конкуренции, блокирующей защитный эффект.

Клеточный иммунитет и Адоптивная Т-клеточная терапия.

Успешный клиренс BKV неразрывно связан с повышением специфических CD8+ Т-клеток. Уровень нейтрализующих антител к моменту трансплантации указывает на риск (низкий титр — высокий риск виремии), но высокие антитела сами по себе не достаточны для клиренса вируса.

РКИ Posoleucel (Адоптивный перенос Т-клеток): Применение мульти-вирус-специфичных Т-клеток показало скромные результаты: снижение вирусной нагрузки на 1 log к 6 месяцам наблюдалось у 70% пациентов.
Феномен Т-клеточного истощения: В воспаленных почечных канальцах при BK-нефропатии резко экспрессируется лиганд PD-L1. Введенные специфические Т-клетки начинают экспрессировать PD-1 и подвергаются апоптозу. Вывод: Вводить Т-клетки на поздних стадиях воспалительной нефропатии бессмысленно — они будут инактивированы локальным иммунным микроокружением.

Инновации: Разработка мРНК-вакцины против BKV.

Учитывая ограничения клеточной терапии, лаборатория профессора Хирша представила экспериментальные данные по созданию мРНК-вакцины, нацеленной на Большой Т-антиген (Large T-antigen, LTAg) вируса BK.

Логика создания и валидации вакцины in vitro:

Картирование пептидов: Проведен анализ распределения иммунодоминантных пептидов LTAg (протеин из 695 аминокислот), образующих паттерн «Манхэттена» (Manhattan plot).
Дизайн иммуногена: Выделены 4 высокореактивные зоны. Из мРНК-конструкта был исключен сигнал ядерной локализации (чтобы белок не уходил в ядро) и добавлены сайты протеасомного расщепления для лучшей презентации антигена.
Трансфекция: Антигенпрезентирующие клетки (АПК), трансфецированные данной мРНК, успешно экспрессировали LTAg-иммуногены.
Стимуляция Т-клеток: Совместное культивирование АПК с мононуклеарами крови здоровых доноров вызвало мощный рост популяции эффекторных CD8+ и CD4+ Т-клеток памяти, продуцирующих интерферон-гамма.
Киллерный потенциал: В режиме реального времени было доказано, что эти вакцино-индуцированные Т-клетки обладают выраженной цитотоксичностью и успешно уничтожают BKV-инфицированные клетки in vitro.

Профессор Хирш резюмировал, что эти блестящие лабораторные результаты открывают прямой путь к инициации клинических испытаний Фазы 1 для профилактической вакцинации реципиентов почки.

Сессия вопросов и ответов (Q&A) и официальное закрытие секции

Участники дискуссии и контекст: Заключительная часть сессии была посвящена ответам на вопросы из зала. Модератор профессор Моника Славин (Monica Slavin) и коллеги из аудитории задали профессору Хансу Хиршу (Hans Hirsch) вопросы, касающиеся практического применения новых открытий, упомянутых в его лекции.

Приоритетные направления будущей терапии (Ответ на вопрос модератора)

Профессор М. Славин отметила впечатляющий путь развития науки, представленный в докладе, и спросила, какой из потенциальных методов лечения BKV (из перечисленных спикером) выглядит наиболее перспективным и полезным.

Ответ профессора Хирша: Спикер ответил, что выделять явного фаворита пока рано. В отличие от последних двух десятилетий, сейчас наступило время максимального повышения осведомленности о проблеме и активного сотрудничества с небольшими биотехнологическими компаниями, разрабатывающими новые препараты.
Личное мнение эксперта: Хирш признал свою научную предвзятость (bias) в пользу Т-клеточной терапии, но при этом честно указал на ее серьезные ограничения (феномен истощения клеток) в условиях тяжелого воспаления. Идеальным решением проблемы, по его словам, стала бы разработка профилактической вакцины.

Стратегия применения мРНК-вакцины против BKV (Ответ на вопрос из зала)

Коллега из Италии задал ключевой клинический вопрос: если разрабатываемая мРНК-вакцина против BKV (нацеленная на Большой Т-антиген) успешно пройдет клинические испытания, в какой момент ее следует вводить пациентам — до или после трансплантации почки?

Ответ профессора Хирша: Вакцинацию следует проводить строго до трансплантации, в период, когда пациенты находятся в листе ожидания (на диализе).
Клинические исходы для оценки успеха вакцинации: Спикер выделил три потенциальных критерия эффективности такого подхода:
1. Общее снижение числа случаев BKV-виремии de novo.
2. Упрощение алгоритмов ведения пациентов: вакцинированным может потребоваться лишь одноэтапное (single-step) снижение дозы иммуносупрессоров, чтобы позволить предсуществующим Т-клеткам памяти “проснуться и сделать свою работу”.
3. Снижение частоты прогрессирования виремии до развития тяжелой BKV-нефропатии.
Эпидемиологическая цель: Хирш напомнил, что от 75% до 80% всех реципиентов почечного трансплантата успешно справляются с вирусом и не имеют серьезных проблем с BKV. Главная задача будущей вакцины — перевести оставшиеся 25% уязвимых пациентов в эту “безопасную группу”.

Официальное закрытие секции

Модератор М. Славин поблагодарила профессора Хирша за потрясающий обзор всей его научной карьеры в области вирусологии. Также она выразила благодарность сопредседателю Мелене Джанелла и аудитории.

Для более глубокого погружения в тему, Славин анонсировала переход в формат неформальной кулуарной дискуссии “у камина” (fireplace session), пригласив туда всех желающих (особенно молодых специалистов, ординаторов и стипендиатов) для того, чтобы в неформальной обстановке обсудить с профессором Хиршем нюансы построения успешной исследовательской карьеры.