Образовательный семинар для пользователей EUCAST (обзор сессии ESCMID Global 2026)

Обзор сессии ESCMID 2026 «Образовательный семинар для пользователей EUCAST» (EW038 – EUCAST user workshop).

Доклад 1: Обновления и изменения в рекомендациях EUCAST за прошедший и текущий год.

ФИО спикера и контекст выступления: Профессор Сорен Гатерманн (Sören Gatermann) — председатель руководящего комитета EUCAST, руководитель Национального референс-центра по полирезистентным грамотрицательным бактериям и председатель Национального комитета по антимикробной чувствительности Германии (German NAC). В своем выступлении он сделал подробный обзор всех критических изменений в таблицах пограничных значений (breakpoints) EUCAST, а также обозначил векторы развития и вызовы на ближайшие годы.

1. Пересмотр пограничных значений для ко-тримоксазола и триметоприма.

• Актуальность изменений: Исторически пограничные значения для ко-тримоксазола составляли S≤2 и R>4 мг/л, однако руководство EUCAST пришло к выводу, что отсутствуют клинические данные, подтверждающие эффективность препарата при таких высоких МПК (MIC).
• Суть обновлений: Пограничные значения были снижены до эпидемиологических пороговых значений (ECOFF).
  • Популяционная логика: Анализ распределения МПК для E.coli показал бимодальную картину: изоляты либо относятся к дикому типу (МПК ниже ECOFF), либо обладают экстремально высокой МПК. Промежуточных значений практически не существует.
  • Прямая цитата спикера: «Мы ни в коем случае не отказываем пациентам в терапии… поскольку существует очень мало изолятов с МПК в этом диапазоне [от 2 до 4]. В то же время ваша статистика резистентности не изменится, так как максимальное изменение составит лишь доли процента».
• Исключение для Serratia: Для Serratia ECOFF достигает 2 мг/л, поэтому для ее лечения всегда требуются высокие дозы (получила отдельное пограничное значение).

Изменения по Триметоприму (как наиболее активному компоненту): Для триметоприма ECOFF обычно находится на уровне 2 мг/л, однако клинические данные ограничиваются только E.coli и Klebsiella при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей (ИМП).

Возбудитель	Новое правило по Триметоприму в EUCAST
E. coli и Klebsiella	Установлено пограничное значение на уровне ECOFF (2 мг/л).
Proteus mirabilis / Morganella	Пограничные значения отменены. ECOFF для Proteus достигает 8 мг/л, но старые исследования по ИМП не включали эти патогены.
Рекомендация для Proteus	Вместо значения (S/R) добавлено «Примечание» (Note). Врачи могут использовать препарат при неосложненных ИМП, но лаборатория теперь лишь сообщает, относится ли изолят к «дикому типу» (wild-type) или нет.
Serratia	Пограничные значения отсутствуют, так как МПК достигает 16 мг/л, что значительно превышает таковую у E. coli.

2. Карбапенемы и Карбапенемазы: снижение пограничных значений и правила интерпретации.

Профессор Гатерманн анонсировал критические изменения в правилах тестирования карбапенемов для энтеробактерий:

• Новый комментарий по карбапенемазам: Ранее лаборатории просто выдавали значения МПК (S, I или R). Однако данные показали, что даже если изолят с продуцированием карбапенемазы тестируется in vitro как чувствительный (S), терапия стандартными дозами может закончиться клинической неудачей.
  • Обновленная рекомендация (Guideline): Если обнаружена карбапенемаза, клиницистам следует отдавать предпочтение новым антибактериальным препаратам. Если же новые препараты недоступны в стране/регионе, карбапенемы применять можно, но строго в высокодозном режиме (high dose) и, предпочтительно, в комбинации.
• Снижение R-пограничного значения для Меропенема и Имипенема:
  • Ранее верхнее (R) значение для меропенема было 8 мг/л. Анализ фармакокинетики/фармакодинамики (PK/PD) показал крайнюю сомнительность достижения адекватной мишени при такой МПК.
  • EUCAST снижает R-пограничное значение на 1 шаг разведения (вероятно, в версии 16.1). Это же коснется эртапенема.
  • Влияние на общую эпидемиологию будет минимальным (ожидаемый рост резистентности в отчетах всего на 0,9–1,1%).

3. Корректировка пограничных значений для Цефтазидима-авибактама.

• Снижение R-значения: Пограничное значение R для цефтазидима-авибактама будет снижено с 8 до 4 мг/л.
• Обоснование: График вероятности достижения фармакодинамической мишени (PTA) показал, что для достижения мишени «>60% времени выше МПК (60% fT>MIC)» при МПК ≤4 мг/л вероятность составляет 99.9%. Однако в диапазоне от 4 до 8 мг/л PTA стремительно и катастрофически падает. Гарантировать клинический эффект при МПК=8 невозможно.

4. Даптомицин: сужение показаний и проблема CoNS/энтерококков.

В связи со строгими лицензионными ограничениями (SmPC), EUCAST кардинально пересмотрел подход к даптомицину:

• Было: Единое пограничное значение для всех видов стафилококков.
• Стало: Даптомицин лицензирован только для Staphylococcus aureus. Для него установлено пограничное значение 1 мг/л.
  • Фармакодинамика: При МПК=1 вероятность достижения мишени (PTA) стандартными лицензированными дозами составляет почти 100%. При МПК=2 она падает практически до нуля.

Проблема коагулазонегативных стафилококков (CoNS) и энтерококков:

• ECOFF для CoNS и энтерококков составляет от 1 до 4 мг/л. При МПК=4 достичь фармакодинамической мишени стандартными дозами невозможно.
• Решение EUCAST: Пограничные значения для CoNS и энтерококков официально удалены. Вместо этого они вынесены в специальный руководящий документ (Guidance document), на который ведет перекрестная ссылка. В этом документе даны рекомендации по режимам дозирования off-label (например, при инфекциях протезированных суставов).

5. Прочие клинические обновления (цефалоспорины, пневмококки и новые препараты)

• Цефалоспорины против S. aureus: рекомендовано перевести интерпретацию этих препаратов в категорию «I» (Susceptible, increased exposure). Это означает, что цефалоспорины эффективны против стафилококка, но применять их нужно в повышенных дозировках (особенно пероральные формы, требующие особого внимания к дозам).
• Эндокардит и Streptococcus pneumoniae: пограничное значение для ампициллина было снижено до уровня ECOFF, так как нет клинических данных об излечении эндокардита при МПК выше ECOFF.
• Новые антибиотики:
  • Гепотидацин (Gepotidacin): Одобрен MHRA в августе 2025 года для неосложненных ИМП. EUCAST ввел пограничные значения для E. coli, E. faecalis и S. saprophyticus.
  • Азтреонам-авибактам: Введены новые пограничные значения.

6. Взгляд в будущее: проблемы новых ингибиторов бета-лактамаз и тестовых сред.

Профессор Гатерманн обозначил два фундаментальных технологических вызова для EUCAST на ближайшие годы:

1. Ингибиторы с собственной (внутренней) антибактериальной активностью: Новые ингибиторы бета-лактамаз часто обладают вариабельной собственной антибактериальной активностью (аналогично сульбактаму против Acinetobacter). При комбинации с бета-лактамом они работают не просто как ингибитор, а как синергичная комбинация. Для одних видов бактерий это будет ингибитор, для других — второй антибиотик. Это создаст колоссальные сложности при установке пограничных значений и создании тест-систем.
2. Модификация питательных сред: Растет число антибиотиков, требующих изменения классических бульонов для определения МПК (например, деплеция железа для цефидерокола или добавление избыточного кальция для даптомицина).
   • Решение: EUCAST совместно с CLSI создали рабочую группу, разрабатывающую гайдлайны для индустрии. Главное правило: Производители должны избегать создания антибиотиков, требующих модификации стандартных тестовых сред, иначе это парализует рутинную работу микробиологических лабораторий по всему миру.

Доклад 2: Проблемы тестирования комбинаций бета-лактамов и ингибиторов бета-лактамаз.

ФИО спикера и контекст выступления: Мэнди Уиттен (Mandy Whitten) — клинический ученый-консультант, руководитель специализированной референс-лаборатории по антибиотикам в Кардиффе (Уэльс). Ее доклад посвящен сложным методологическим аспектам лабораторной оценки ингибиторозащищенных бета-лактамов (BL/BLI) и обоснованию подхода EUCAST к их тестированию, который кардинально отличается от американского стандарта CLSI.

1. Исторический аспект: Соотношение против Фиксированной концентрации .

Доклад начался с объяснения того, почему EUCAST перешел на тестирование ингибиторов в фиксированной концентрации, отказавшись от классического подхода тестирования в заданном соотношении (например, 2:1 для амоксициллина/клавуланата).

Недостатки старого метода соотношений:

1. Фармакологическое несоответствие: Соотношение 2:1 не является единственным. Пероральные формы варьируются от 2:1 до 16:1, а внутривенные — от 5:1 до 10:1. Кроме того, это соотношение не сохраняется одинаковым в различных очагах инфекции.
2. Собственная активность ингибитора (главная проблема): При тестировании высоких МПК (например, амоксициллин 128 мг/л) концентрация клавулановой кислоты в тесте достигает 64 мг/л. В такой огромной дозе клавуланат начинает проявлять свою собственную антибактериальную активность, искажая результаты и создавая ложное впечатление об эффективности препарата. Напротив, при низких МПК ингибитора может не хватить.

Прямая цитата спикера: «Действительная цель тестирования — оценить, повлияет ли ингибитор бета-лактамаз на МПК активного препарата. Поэтому использование фиксированной концентрации ингибитора кажется более логичным».

2. Эволюция ингибиторов бета-лактамаз и их спектр активности.

Спикер представила эволюцию препаратов и их специфическую активность, наглядно показав, почему универсального ингибитора не существует.

Ингибитор (Год внедрения)	Химический класс / Особенности	Основной спектр активности против ферментов
Клавулановая кислота (1970-е)	Продукт Streptomyces	Класс А (ESBL: TEM, SHV, CTX-M). Нет клинически значимой активности против AmpC, карбапенемаз или оксациллиназ (OXA).
Сульбактам / Тазобактам (1980-е)	Синтетические сульфоны пенициллина	Аналогично клавуланату (ESBL). При комбинации тазобактама с цефтолозаном появляется активность против AmpC (так как сам цефтолозан устойчив к гидролизу AmpC).
Авибактам (2015)	Не-бета-лактамный ингибитор	ESBL, AmpC, KPC и некоторые оксациллиназы (особенно OXA-48). Не действует на металло-бета-лактамазы (MBL).
Азтреонам-авибактам	Комбинация	Азтреонам изначально устойчив к MBL. Авибактам подавляет сопутствующие ESBL/AmpC. Эта синергия позволяет уничтожать продуценты MBL.
Релебактам (2012) / Ваборбактам (2014)	Не-бета-лактамные ингибиторы	ESBL, AmpC и KPC. В отличие от авибактама, НЕ действуют на OXA-48 и MBL.

3. Проблемы фармакокинетики/фармакодинамики (PK/PD).

Мэнди Уиттен подчеркнула, что стандартизация тестирования осложняется разными PK/PD-мишенями:

• Для базового бета-лактама предиктором эффективности является время выше МПК (%fT>MIC) (обычно 40–70% интервала дозирования).
• Однако для ингибиторов цели совершенно иные. Например, для клавуланата, тазобактама и авибактама мишенью является доля интервала дозирования, при которой концентрация свободного препарата превышает пороговое значение. Для релебактама и ваборбактама мишень — это соотношение площади под кривой к МПК (AUC:MIC). Интеграция этих разных математических моделей в одно пограничное значение для тестирования представляет огромную сложность.

4. Роль клинических данных: валидация фиксированной концентрации EUCAST

Чтобы доказать превосходство метода EUCAST (фиксированная концентрация) над методом CLSI (соотношение), спикер привела результаты наблюдательного исследования в Испании:

• Дизайн: 13 больниц, 264 пациента с бактериемией, вызванной Enterobacterales, получавших терапию амоксициллином/клавуланатом.
• Лабораторный этап: Изоляты тестировались параллельно по стандартам CLSI (соотношение 2:1) и EUCAST (фиксированная доза клавуланата 2 мг/л).
• Результаты: Существенное  совпадение результатов составило 73%, а категориальное — лишь 65% (колоссальные расхождения).
• Клинический исход: МПК, определенные методом EUCAST, оказались гораздо более точным предиктором исходов. В частности, изоляты с МПК по EUCAST 16/2 мг/л были независимо ассоциированы с клинической неудачей лечения как на момент окончания терапии, так и на 21-й день.

5. Зона технической неопределенности (ATU) и Контроль качества (QC).

Проблема пересечения с диким типом (Wild-type): Графики распределения МПК для таких комбинаций, как Пиперациллин-тазобактам против P. aeruginosa или Амоксициллин-клавуланат против E. coli, показывают, что пограничное значение попадает в зону высокой концентрации изолятов (на пик гауссовой кривой). Из-за естественной технической погрешности метода (±1 шаг разведения) часть чувствительных штаммов неизбежно будет классифицироваться как резистентные, и наоборот.

• Решение EUCAST: Введение концепции Зоны технической неопределенности (Area of Technical Uncertainty – ATU) для диско-диффузионного метода. Попадание диаметра зоны в ATU сигнализирует лаборатории о том, что результат нельзя однозначно интерпретировать как S или R без проведения дополнительного МПК-тестирования или использования альтернативных маркеров.

Штаммы для контроля качества (Quality Control – QC): Тестирование BL/BLI комбинаций требует двойного контроля — нужно проверять как сам антибиотик, так и активность ингибитора. EUCAST регламентирует использование специфических изолятов:

1. E. coli ATCC 25922 — для контроля самого бета-лактама.
2. E. coli 35218 (продуцирует бета-лактамазу TEM-1) — для контроля активности ингибитора (амоксиклав, пип-тазо).
3. K. pneumoniae (с геном SHV-18) — для контроля авибактама (с цефтазидимом или азтреонамом).
4. K. pneumoniae (с геном KPC-3) — для контроля ваборбактама и релебактама.

Внешняя оценка качества (UK NEQAS): Опасения по поводу того, что сложные правила EUCAST приведут к ошибкам в рутинных лабораториях, не подтвердились. Анализ глобальных данных системы UK NEQAS за 2023–2025 гг. показал отличную согласованность:

• Амоксициллин-клавуланат: Конкордантность (согласованность) 97%.
• Новые препараты (Цефтазидим-авибактам и Цефтолозан-тазобактам): Конкордантность 99%.
• Исключение: Более низкая согласованность (77%) наблюдалась только в некоторых образцах P. aeruginosa с пиперациллин-тазобактамом, где МПК находилась ровно на границе пограничного значения.

Доклад 3: Когда и зачем действительно необходимо определять минимальную подавляющую концентрацию (МПК / MIC)?

ФИО спикера и контекст выступления: Барбара Хольцкнехт (Barbara Holzknecht) — старший консультант отделения клинической микробиологии Копенгагенской университетской больницы и Национальной референс-лаборатории по антибиотикорезистентности (Statens Serum Institut), председатель Датского Национального комитета (Danish NAC) и NordicAST, а также образовательный офицер руководящего комитета EUCAST. В своем докладе она развенчала популярный миф о необходимости рутинного предоставления точных значений МПК клиницистам и подробно разобрала методологические ограничения этого теста.

Прямая цитата спикера: «Я могу сразу сообщить главную новость: я считаю, что существует не так много ситуаций, когда имеет смысл сообщать фактическое значение МПК клиницисту».

1. Референсный метод и проблема вариабельности.)

Согласно стандарту ISO (версия 2019 года), золотым стандартом определения МПК является метод микроразведений в бульоне (broth microdilution).

• Параметры теста: Используются 96-луночные планшеты; инокулюм составляет 5 Х10⁵ КОЕ/мл; инкубация проводится в течение ночи; считывание результатов осуществляется визуально.

Концепция вариабельности внутри «дикого типа»: Спикер продемонстрировала графики распределения МПК. Популяция бактерий дикого типа (не имеющая приобретенных механизмов резистентности) всегда формирует лог-нормальное распределение, охватывающее от 3 до 5 шагов двукратных разведений (например, от 0,25 до 4 мг/л), с четко выраженным центральным значением (модой).

• Техническая vs биологическая вариабельность: На примере тестирования Candida glabrata с флуконазолом Хольцкнехт показала два графика: первый — распределение МПК для 34 разных рутинных изолятов; второй — распределение МПК для одного и того же изолята, протестированного 51 раз на протяжении 3 месяцев. Графики оказались абсолютно идентичными (зеркальными).
• Вывод: Колебания МПК внутри дикого типа обусловлены исключительно технической погрешностью теста, а не реальными биологическими различиями штаммов. Золотое правило воспроизводимости референсного МПК в одной лаборатории: ± 1 шаг разведения.

2. Валидация коммерческих (не референсных) тестов.

Большинство рутинных лабораторий используют автоматизированные системы или градиентные тесты (E-тесты). Согласно ISO, они должны строго соответствовать двум критериям при сравнении с методом микроразведений:

Параметр валидации	Определение	Допустимый критерий (ISO)
Существенное совпадение (Essential Agreement – EA)	Доля результатов теста, попадающих в диапазон ± 1 шаг разведения от референсной МПК.	≥ 90%
Систематическая ошибка (Bias)	Склонность теста систематически завышать или занижать результаты по сравнению с референсом.	Максимум ± 30%

Клинический пример (Тестирование колистина): Спикер привела данные оценки коммерческих тестов для колистина:

1. Коммерческий планшет для микроразведений: EA составило 96%, смещение (bias) +25% (в пределах допустимого). Тест признан надежным.
2. Градиентный тест (E-тест): EA составило всего 71%, при этом наблюдалось выраженное асимметричное отрицательное смещение (штаммы с высокой истинной МПК тестировались как чувствительные). Такие тесты использовать категорически нельзя (EUCAST выпускает официальные предупреждения).

3. Когда МПК НЕ нужна (и когда ее не следует сообщать)?

Учитывая высокую техническую погрешность метода в рамках популяций дикого типа, Хольцкнехт выделила ситуации, где запрос на точную МПК лишен смысла:

1. Сравнение изолятов внутри дикого типа: Значение МПК не позволяет дифференцировать штаммы внутри дикого типа.
2. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ / TDM): Если клиницист просит точную МПК дикого штамма для расчета фармакокинетической мишени (PK/PD target attainment), лаборатория не должна выдавать результат единичного теста (он может быть ошибочно занижен или завышен на 1 шаг). Правило: Для расчетов ТЛМ следует использовать показатель ECOFF (эпидемиологическое пороговое значение) для данной популяции.
3. Инфекционный эндокардит: В обновленных рекомендациях ESCMID по эндокардиту (2023 г.) больше нет специальных пограничных значений МПК. Врачам следует просто ориентироваться на стандартные категории SIR.
4. Специфические ситуации (Отказ от МПК):
   • Менингит: Нет необходимости в МПК для S. pneumoniae (отрицательный скрининг на оксациллин) или H. influenzae (отрицательный скрининг на бензилпенициллин).
   • Пневмококки (без менингита) с положительным скринингом на оксациллин: EUCAST разрешил использовать диско-диффузионный метод с бензилпенициллином для определения категорий SIR. (Спикер предупредила, что градиентные тесты часто занижают МПК для бензилпенициллина).

4. Когда МПК ДЕЙСТВИТЕЛЬНО необходима?

А. Ситуации, когда лаборатория должна определить МПК, но выдать клиницисту только категорию SIR:

• Для препаратов, не имеющих валидированного диско-диффузионного метода: колистин, далбаванцин, даптомицин.
• Для специфических микроорганизмов: например, гонококки (Neisseria gonorrhoeae).
• Для разрешения ситуаций, когда диаметр зоны подавления роста попадает в Зону технической неопределенности (ATU).
• При подозрении на менингит у пневмококков (зона оксациллина <9 мм) для оценки цефалоспоринов и карбапенемов.

Б. Ситуации, когда лаборатория должна выдать клиницисту ТОЧНУЮ ЦИФРУ МПК: Таких ситуаций крайне мало:

1. Отсутствие клинических пограничных значений (breakpoints): В таких случаях EUCAST требует не выдавать SIR, а добавить комментарий. МПК может быть включена в этот комментарий для совместного обсуждения с лечащим врачом.
2. Полирезистентные изоляты (MDR) без хороших терапевтических опций: Когда все препараты попадают в категорию R, знание точных значений МПК для нескольких антибиотиков помогает врачу «количественно оценить резистентность и выбрать наименее плохой вариант терапии».
3. Сложные инфекции: Инфекционный эндокардит, вызванный Streptococcus viridans (не дикого типа), или менингит, вызванный S. pneumoniae (не дикого типа), где требуется детальная характеристика нескольких бета-лактамов для консилиума.

Доклад 4: Вызовы при создании национального комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (NAC) в крупной стране (Опыт Китая / ChiCAST).

ФИО спикера и контекст выступления: Профессор Цивэнь Ян (Qiwen Yang) — клинический микробиолог из Больницы Пекинского объединенного медицинского колледжа (Peking Union Medical College Hospital, Китай). Его доклад посвящен уникальному опыту адаптации, валидации и внедрения стандартов EUCAST в масштабах огромной страны с собственной специфической популяцией пациентов, локальными патогенами и уникальными антибиотиками, которые не применяются в Европе или США.

1. Актуальность: Масштаб проблемы и создание ChiCAST.

Спикер начал с того, что стандартизация микробиологических исследований в Китае представляет собой колоссальный логистический и научный вызов.

• Статистика здравоохранения Китая: В стране (население около 1,4 млрд человек, площадь 9,6 млн кв. км) функционируют более 4 000 больниц третичного уровня, более 12 000 больниц вторичного уровня и миллионы общественных центров здоровья. Добиться того, чтобы все эти учреждения использовали единый стандарт тестирования (AST), крайне сложно.
• Исторический контекст: Долгое время в Китае доминировали рекомендации американского института CLSI. Однако в 2016 году после визита профессора Гуннара Кальметра (Gunnar Kahlmeter) было принято решение об интеграции в систему EUCAST, и в 2017 году был официально основан Китайский национальный комитет — ChiCAST.

Прямая цитата спикера: «Без научных исследований нет прогресса. Мы должны проводить собственные исследования, включая установление пограничных значений, которые подходят именно для Китая».

2. Структура ChiCAST и Образовательная стратегия.

Для эффективного управления комитет был разделен на 5 узкопрофильных рабочих групп (клиническая бактериология, клиническая микробиология, клиническая фармакология/PK-PD, инфекционные болезни и ветеринария).

Огромным достижением стала официальная авторизация и масштабный перевод документов EUCAST в 2020 году. ChiCAST выпустил два фундаментальных руководства для китайских врачей:

Название издания (на китайском языке)	Целевая аудитория и Содержание
Синяя книга (Blue Book 16)	Предназначена для специалистов «первой линии». Содержит инструменты применения EUCAST и переведенные таблицы клинических пограничных значений.
Красная книга (Red Book AST1 system)	Предназначена для научных экспертов и референс-лабораторий. Содержит стандартные операционные процедуры (SOPs) и базовые принципы установления пограничных значений.

3. Научно-исследовательская деятельность: Установление собственных ECOFF

Профессор Ян подчеркнул, что в Китае используются антибиотики, изобретенные китайскими учеными, которые неизвестны или не применяются в Европе. Следовательно, ни EUCAST, ни CLSI не имеют для них эпидемиологических пороговых значений (ECOFF) или клинических breakpoint-ов. ChiCAST взял эту задачу на себя.

Клинический пример 1: Норванкомицин (Norvancomycin) Это препарат, близкий к ванкомицину, который широко используется в Китае.

• Дизайн исследования: Мультицентровое исследование в 5 лабораториях с использованием слепого тестирования и контроля качества. Тестировались изоляты S. aureus, S. epidermidis, S. haemolyticus и S. hominis.
• Результаты (ECOFF):
  • S. epidermidis и S. haemolyticus: ECOFF установлен на уровне 2 мг/л.
  • S. aureus и S. hominis: ECOFF установлен на уровне 1 мг/л.
• Методологический вывод: Корреляция между диаметром зоны подавления роста (диско-диффузионный метод) и истинной МПК оказалась крайне слабой. Был сделан вывод, что диско-диффузионный метод не подходит для тестирования норванкомицина (аналогично европейскому ванкомицину). Эти данные были опубликованы и переданы в глобальную базу EUCAST.

Другие исследования новых препаратов:

• Проведена оценка ECOFF для цефоселиса (Cefoselis — цефалоспорин 4-го поколения) и новых производных тетрациклина.
• Имипенем-[фадобактам] (Imipenem-fenobactam): Новый ингибиторозащищенный бета-лактам, изобретенный в Китае, подавляющий карбапенемазы классов A, C и некоторых ферментов класса D. В исследовании на 2 000 изолятах из 5 больниц ведется работа по установлению для него клинических пограничных значений.

4. Локальная адаптация международных рекомендаций (кейс с полимиксинами).

Одним из самых ярких примеров необходимости национального комитета (NAC) стал конфликт между международными гайдлайнами и китайской клинической практикой в отношении полимиксинов.

• Проблема (Позиция CLSI): В 2018 году американский стандарт CLSI постановил убрать категорию “S” (чувствительный) для полимиксина B и колистина, разрешив выдавать только результаты “I” (intermediate) и “R” (resistant, если МПК > 4 мг/л) из-за опасений по поводу токсичности и плохой фармакокинетики.
• Позиция ChiCAST (Реальный мир): Китайские эксперты провели масштабный анализ реальной клинической практики в стране. Они выявили, что при тяжелых инфекциях кровотока (BSI) и интраабдоминальных инфекциях (IAI) терапия полимиксинами штаммов с МПК ≤2 мг/л дает очень хорошие клинические исходы у китайских пациентов.
• Итоговое решение в Китае: ChiCAST официально отверг рекомендацию CLSI и перешел на сторону логики EUCAST: категория “S” (Susceptible) для полимиксинов в Китае была сохранена.
• Клинический нюанс (Комментарии лаборатории): Поскольку полимиксины действительно плохо проникают в легочную ткань, для изолятов, выделенных из дыхательных путей, китайские лаборатории теперь обязаны добавлять специальный комментарий: при лечении легочных инфекций настоятельно рекомендуется комбинированная терапия, даже если изолят классифицирован как “S”.

Профессор Ян завершил доклад выводом о том, что слепое копирование международных стандартов без оглядки на национальную популяцию пациентов, спектр циркулирующих патогенов и доступность конкретных антибиотиков в стране — недопустимо. Национальные комитеты (NAC) — это критический мост между наукой EUCAST и реальным пациентом в любой точке мира.

Доклад 5: Роль клинических данных в установлении пограничных значений.

ФИО спикера и контекст выступления: Профессор Хесус Родригес-Баньо (Jesús Rodríguez-Baño) — профессор медицины Севильского университета, заведующий отделением инфекционных заболеваний больницы Макарена (Испания), экс-президент ESCMID и главный редактор журнала Clinical Microbiology and Infection (CMI). Его доклад посвящен критической переоценке роли реальных клинических данных в валидации лабораторных критериев EUCAST.

Прямая цитата спикера: «Несколько лет назад я считал, что пограничные значения (breakpoints) в идеале должны не просто подтверждаться, а устанавливаться на основе клинических исследований. Теперь мое мнение изменилось, поскольку я осознал всю сложность проведения таких исследований».

1. Иллюзия «грубых» (нескорректированных) ассоциаций.

Многие старые исследования основывались на поиске прямой (грубой) корреляции между значением МПК (MIC) и исходом (например, летальностью). Спикер подчеркнул, что такой подход глубоко ошибочен.

• Проблема конфаундеров: Пациенты с инфекциями, вызванными штаммами с высокой МПК, как правило, имеют отягощенный анамнез: они ранее получали антибиотики, страдают нозокомиальными инфекциями и имеют больше коморбидностей. Игнорирование этих факторов при метаанализах просто «умножает систематическую ошибку на количество включенных пациентов».
• Правило «90–60»: Влияние антибиотика на исход не абсолютно. При чувствительном (S) возбудителе вероятность успеха высока, но не равна 100% (обычно около 90%). При резистентном (R) изоляте частота неудач не составляет 100% (она ближе к 60%), так как часть пациентов выздоравливает благодаря естественному течению болезни, адекватному контролю источника инфекции и иммунному ответу.

2. Истинное «Окно возможностей» антибиотикотерапии

На основе базы данных когорты PROBAC (Испания, 26 больниц, 6000 пациентов с бактериемией) был разработан валидированный прогностический скор летальности (AUC = 0.81). Данный анализ показал поразительный факт: «окно возможностей», в рамках которого именно правильный выбор антибиотика (а не возраст, тяжесть состояния или контроль источника) определяет выживаемость или смерть пациента, составляет всего около 20%.

Кроме того, критическое значение имеет источник инфекции. Профессор привел пример инфекций мочевыводящих путей (ИМП), где летальность составляла 0% независимо от значений МПК возбудителя. В то же время при других источниках инфекции высокая МПК была четко ассоциирована со смертностью. Измерять летальность имеет смысл только при высокорисковых патологиях (например, ВАП — вентилятор-ассоциированная пневмония, или тяжелые инфекции кровотока).

3. Эмуляция целевого исследования.

Поскольку провести рандомизированное клиническое испытание (РКИ), искусственно заражая пациентов штаммами с разной МПК, невозможно, исследователи должны использовать метод «эмуляции целевого исследования». Обсервационное исследование должно строго имитировать протокол идеального РКИ:

1. Критерии включения: Строго мономикробная инфекция.
2. Стратегия лечения: Оцениваемый антибиотик должен быть назначен как эмпирическая монотерапия (в первые 12-24 часа).
3. Экспозиция (Exposure): Препарат должен применяться минимум 48 часов, чтобы успеть оказать биологический эффект. (Используется per-protocol анализ, а не intention-to-treat, так как отмена препарата в первые сутки не позволяет оценить его активность).
4. Стратификация: Пациенты делятся не по назначенному лечению, а по МПК их изолята.
5. Контроль конфаундеров: Обязательное использование логистической регрессии или методов оценки склонности (propensity scores/weights).

4. Проект «BACTEREMIA» (Клиническая валидация EUCAST).

Основываясь на этих правилах, группа профессора провела масштабное многоцентровое исследование в Испании: 1000 пациентов с мономикробной бактериемией (Enterobacterales), получавших лечение бета-лактамами или фторхинолонами в первые 12 часов.

Парадокс реальной практики: Несмотря на выборку в 1000 пациентов, исследователи не смогли собрать статистически значимую группу для оценки цефалоспоринов и фторхинолонов (их редко назначали как первую линию). Изоляты были тотально чувствительны к карбапенемам (отсутствие дисперсии МПК). Достаточные данные были получены только для двух препаратов:

Препарат	Клинические и микробиологические результаты в рамках проекта BACTEREMIA
Пиперациллин-тазобактам	Популяция разделилась хорошо, но в пограничных зонах оказалось слишком мало пациентов (МПК=8 мг/л — 20 чел., МПК=16 — 8 чел., МПК≥32 — 12 чел.). Достоверной разницы в клинической неудаче или летальности выявить не удалось из-за недостатка статистической мощности. Анализ фармакодинамики показал падение достижения мишени (40% fT>MIC) только при МПК ≥ 32 мг/л.
Амоксициллин-клавуланат	В этой группе 64% составляли ИМП, 76% бактериемий вызывала E. coli. Стандартная доза — 1,2 г каждые 8 часов. При использовании критериев CLSI (соотношение ингибитора 2:1) повышенный риск клинической неудачи наблюдался только при экстремально высоких МПК (≥ 32/16 мг/л). При использовании методологии EUCAST (фиксированная доза клавуланата 2 мг/л) скорректированный анализ показал достоверно увеличенный риск неудачи терапии (на момент окончания лечения и на 21-й день) при МПК > 16/2 и 32/2 мг/л. Это подтвердило высокую предиктивную ценность метода EUCAST.

5. Глобальные выводы для микробиологов и клиницистов

• Отрицательный результат — не отсутствие эффекта: Если в клиническом исследовании не удалось доказать корреляцию МПК с летальностью, это не значит, что МПК не имеет значения. Это означает лишь то, что в условиях множества сопутствующих факторов (source control, иммунитет) статистической мощности выборки не хватило для изоляции эффекта самого антибиотика.
• Смена парадигмы: Пограничные значения (breakpoints) перед выходом препарата на рынок должны устанавливаться строго на основе in vitro данных и математического моделирования PK/PD (как это сейчас делает EUCAST).
• Клинические обсервационные исследования должны использоваться не для первичного установления пограничных значений, а для ретроспективной проверки гипотез (например, если есть подозрение, что текущий breakpoint установлен слишком высоко или слишком низко).

Общая панельная дискуссия, сессия вопросов и ответов (Q&A) и закрытие секции.

Участники дискуссии:

• Модераторы: Алисон МакГау (Allison McGau), Марлен Амара (Marlene Amara).
• Спикеры-эксперты: Профессор Сорен Гатерманн (Sören Gatermann), Мэнди Уиттен (Mandy Whitten), Барбара Хольцкнехт (Barbara Holzknecht), профессор Цивэнь Ян (Qiwen Yang), профессор Хесус Родригес-Баньо (Jesús Rodríguez-Baño).

Заключительная часть семинара была посвящена интерактивному общению с аудиторией (в зале и онлайн), в ходе которого эксперты EUCAST ответили на острые методологические и клинические вопросы.

1. Суррогатное тестирование карбапенемаз и определение MDR.

• Вопрос о скрининге (от клинического микробиолога из GSK): Представитель лаборатории отметил, что CLSI теперь разрешает использовать любой карбапенем для скрининга карбапенемаз, тогда как EUCAST строго рекомендует меропенем. Будут ли изменения?
  • Ответ (С. Гатерманн): В настоящее время EUCAST разрабатывает новый документ по скринингу карбапенемаз, но на данный момент рекомендация использовать именно меропенем остается в силе.
• Вопрос о полирезистентности (MDR): Поскольку EUCAST изменил определение категории «I» на «Susceptible, increased exposure» (Чувствительный, при увеличенной экспозиции), как теперь корректно рассчитывать долю MDR-изолятов? Ранее в эту группу объединяли I и R.
  • Ответ (Б. Хольцкнехт): Категорически нельзя объединять новые категории «I» и «R». Если для статистики необходимо укрупнять группы, то логично объединять «S» и «I», так как обе эти категории подразумевают возможность успешного лечения.
  • Ответ (Х. Родригес-Баньо): MDR — это сугубо клиническая концепция, помогающая врачу понять, что препарат первой линии не сработает. Если инфекцию можно вылечить антибиотиком (даже если требуется увеличенная доза — категория «I»), возбудитель должен считаться клинически чувствительным. Для статистики MDR следует использовать только истинно резистентные (R) изоляты.

2. Должны ли лаборатории рутинно выдавать значения МПК (MIC)?

• Вопрос из зала (Майкл Ле Янг, Австралия): Ранее многие члены EUCAST яростно выступали за рутинное предоставление точных значений МПК клиницистам. Изменилась ли политика EUCAST сейчас в свете доклада Б. Хольцкнехт?
  • Ответ (С. Гатерманн): Да, политика стала более четкой. Существуют лишь узкие специфические ситуации, где МПК действительно нужна (например, выбор терапии при панрезистентных изолятах). Фундаментальное правило: если МПК находится ниже эпидемиологического порога (ECOFF), клиницист никогда не должен использовать точную цифру МПК для корректировки дозы. Попытка адаптировать дозу под колебания МПК внутри «дикого типа» неизбежно приведет к терапевтической неудаче. Рутинное использование диско-диффузионного метода и выдача категорий (SIR) — это оптимальный и наиболее надежный подход.

3. Проблема валидации пограничных значений (Breakpoints) в клинических испытаниях

• Вопрос (Майк Сатленд, сопредседатель рабочей группы CLSI по breakpoints): Эксперт отметил, что поиск идеальных клинических данных для подтверждения пограничных значений похож на поиск «Святого Грааля». Окно возможностей ничтожно мало: внутри дикого типа (ниже ECOFF) данные размыты, а для штаммов с высокой МПК клиницисты просто меняют терапию, не давая исследователям оценить исход.
  • Ответ (Х. Родригес-Баньо): Эксперт согласился, что найти статистически достоверную разницу в одной точке МПК крайне сложно из-за влияния множества других переменных (контроль источника, иммунитет). Современный консенсус таков: пограничные значения не должны устанавливаться на основе клинических испытаний. Изначально breakpoint должен устанавливаться лабораторией (на основе in vitro данных и PK/PD-моделирования), и лишь затем клинические наблюдательные исследования должны ретроспективно подтверждать гипотезу: ассоциируется ли установленная точка с «неприемлемо плохими исходами».

4. Локальная адаптация EUCAST: Опыт Китая и проблема Полимиксинов

• Вопрос: Как в условиях переходного периода Китай решает вопрос о применении международных стандартов, и почему ChiCAST отошел от правил CLSI по полимиксинам?
  • Ответ (Ц. Ян): Китайские лаборатории использовали CLSI около 30 лет, и сейчас страна находится в транзитном периоде. Национальные комитеты (NAC) обязаны оценивать стандарты сквозь призму местной популяции. Яркий пример — полимиксин B и колистин. В 2018 году CLSI убрал категорию «S» для этих препаратов (оставив только I и R). Китайская комиссия (ChiCAST) провела реальные клинические исследования и доказала, что у китайских пациентов с МПК ≤2 мг/л терапия полимиксинами дает превосходные результаты при инфекциях кровотока и интраабдоминальных инфекциях. В результате Китай официально сохранил категорию «S». Однако для респираторных инфекций лабораториям предписано добавлять обязательный комментарий с рекомендацией использовать комбинированную терапию, так как в легкие препарат проникает плохо.

5. Выбор панелей антибиотиков и нюансы при инфекциях мочевыводящих путей (ИМП)

• Вопрос: Планирует ли EUCAST выпустить централизованные рекомендации о том, какие именно антибиотики лаборатории должны тестировать и выдавать клиницистам в зависимости от источника инфекции (например, моча или мокрота)?
  • Ответ (Б. Хольцкнехт): Нет, EUCAST охватывает слишком много стран с радикально отличающимися локальными протоколами лечения и уровнями резистентности. Составление отчетов — это прямая обязанность Национальных комитетов (NAC).
• Практический кейс (Уроинфекции): Как лаборатории выдавать результат при выделении E. coli из мочи, если в бланке не указано, осложненная это инфекция или неосложненная?
  • Ответ (С. Гатерманн и Х. Родригес-Баньо): Врач обязан предоставлять клиническую информацию. Если ее нет, лаборатория может ориентироваться на происхождение образца (интенсивная терапия = осложненная инфекция, поликлиника = возможна неосложненная). Окончательная интерпретация антибиотикограммы всегда лежит на лечащем враче.
  • Ответ (Б. Хольцкнехт): Лабораторный лайфхак (LIS trick): в информационной системе можно настроить выдачу препарата (например, нитрофурантоина) дважды в одном бланке — один раз с пометкой и критериями «для неосложненной ИМП», а второй раз — «для всех ИМП».

6. Критерии пересмотра/удаления старых пограничных значений EUCAST

• Вопрос: Чем руководствуется EUCAST, когда принимает решение изменить или вовсе удалить breakpoint из таблиц?
  • Ответ (С. Гатерманн): Многие старые пограничные значения были установлены 30–40 лет назад просто «по традиции», без учета фармакокинетики (PK/PD) и концепции ECOFF. Если старый breakpoint установлен слишком высоко над ECOFF, это приводит к катастрофе в эпиднадзоре: ни одна система не заметит формирования резистентности в популяции. Если при пересмотре выясняется, что нет никаких клинических доказательств эффективности препарата в “серой зоне” (между ECOFF и старым высоким пограничным значением), EUCAST безапелляционно снижает breakpoint до уровня ECOFF.

7. Специфические технические вопросы (NDM и Новые препараты)

• Азтреонам-авибактам и Металло-бета-лактамазы (NDM): М. Уиттен подтвердила, что тестирование изолятов-продуцентов NDM является крайне проблемным процессом. NDM часто экспрессируются в очень малых количествах, из-за чего значение МПК оказывается точно на границе breakpoint-а, вызывая техническую неопределенность. Система контроля качества (UK NEQAS) специально рассылает штаммы с NDM и KPC для мониторинга этой проблемы.
• Меропенем vs. Меропенем-ваборбактам (Парадокс интерпретации): Из зала поступил вопрос: почему изолят с МПК=4 мг/л тестируется как чувствительный («S») к комбинации меропенем-ваборбактам, но интерпретируется как «I» (повышенная экспозиция) для обычного меропенема?
  • Ответ (С. Гатерманн): Это связано исключительно с лицензированными дозировками. Для меропенема существует две дозы (стандартная 1 г x 3 раза и высокая 2 г x 3 раза), что обуславливает наличие категории «I». Для комбинации меропенем-ваборбактам лицензирована только одна фиксированная сверхвысокая доза (2 г / 2 г x 3 раза в день). Поскольку нет возможности маневрировать дозой, для меропенема-ваборбактама категория «I» физически не существует — препарат оценивается только как S или R.