Как диагностировать и лечить рефрактерные и резистентные кожно-слизистые поражение, вызванные ВПГ, у пациентов с ГСК (конспект статьи)

Конспект статьи Shafat T. et al. How we diagnose and manage refractory and resistant herpes simplex virus mucocutaneous infection after haematopoietic cell transplantation. Clinical Microbiology and Infection 2025; 31: 761.

1. Введение

• Инфекция вирусом простого герпеса (ВПГ) представляет собой значительную клиническую проблему у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).
• Широкое использование нуклеозидных ингибиторов, таких как ацикловир (ACV) и валацикловир (VACV), для лечения или длительной профилактики ВПГ может привести к развитию устойчивых к лекарственным препаратам штаммов ВПГ.
• Целью данной работы является всесторонний обзор диагностического подхода и вариантов лечения рефрактерных и резистентных (Р/Р) кожно-слизистых ВПГ инфекций у реципиентов ГСК, а также освещение будущих стратегий лечения.

2. Актуальность и предпосылки

• У реципиентов ГСК могут возникать Р/Р ВПГ-инфекции, особенно после длительного воздействия противогерпетических средств.
• Распространенность Р/Р ВПГ-инфекций у реципиентов ГСК в основном колеблется от 0% до 14%, хотя в некоторых исследованиях с небольшим размером выборки сообщается о распространенности до 46%.
• Выявленные факторы риска включают рецидив гематологического злокачественного новообразования, реакцию “трансплантат против хозяина” (РТПХ), тип трансплантата и несовместимость по серопозитивности к ВПГ.
• Реципиенты ГСК наиболее подвержены Р/Р ВПГ-инфекциям в период до приживления трансплантата, во время обострений РТПХ, сопровождающихся терапией стероидами, и в периоды усиленной химиотерапии из-за рецидива основного заболевания.
• Как правило, эти инфекции проявляются в виде кожно-слизистых поражений, возможно с атипичными проявлениями, и редко с системной диссеминацией или поражением внутренних органов.
• Примечательно, что у реципиентов ГСК Р/Р ВПГ-инфекции связаны с неблагоприятными исходами, такими как длительная противовирусная терапия и повышенный риск рецидивов инфекций, почечной недостаточности, госпитализации и смертности.

3. Клинический случай

• В статье представлен клинический случай 59-летнего мужчины с хроническим лимфолейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой с трансформацией Рихтера, которому была проведена аллогенная трансплантация ГСК от неродственного донора.
• Первый эпизод (D+29): Диагностирована оральная ВПГ-1 инфекция, не было клинического улучшения на фоне VACV и ACV. Фенотипическое тестирование на резистентность не выявило устойчивости к ACV или фоскарнету (FOS). Лечение FOS было прекращено из-за почечной токсичности. Использовались вспомогательные средства (имиквимод и цидофовир (CDV)). На D+104 было начато лечение прителивиром в рамках программы расширенного доступа, что привело к полному ответу без явных побочных эффектов.
• Второй эпизод (через два года): Рецидив крупноклеточной В-клеточной лимфомы, проведена вторая аллогенная трансплантация ГСК от неродственного несовместимого донора. На D+48 диагностирована оральная ВПГ-1 инфекция, фенотипическое тестирование также не выявило устойчивости к ACV или FOS. На фоне лечения VACV и ACV улучшения не было. Из-за почечной недостаточности FOS и CDV не применялись. Было начато лечение прителивиром, что привело к значительному улучшению через неделю и полному разрешению без явных побочных эффектов. Пациент скончался на D+160 от полиорганной недостаточности.
• На рисунке 1 и в таблице 1 в оригинале публикации представлена хронология диагностики, иммуносупрессивной терапии и противовирусного лечения для обоих эпизодов.

4. Диагностические проблемы

• Диагностика Р/Р ВПГ-инфекций у реципиентов ГСК представляет собой уникальные трудности, в основном из-за отсутствия единых клинических критериев подозрения на рефрактерную инфекцию, времени получения результатов тестирования на резистентность и доступности анализов на лекарственную устойчивость.

5. Механизмы резистентности

• Основной механизм резистентности ВПГ к нуклеозидным аналогам (около 95% случаев) включает мутации в гене вирусной тимидинкиназы (UL23), а меньший процент (5%) связан с мутациями в гене вирусной ДНК-полимеразы (UL30).
• Специфические мутации ДНК-полимеразы могут вызывать перекрестную резистентность к нуклеозидным аналогам, FOS и CDV.

6. Диагностические подходы

• Определение рефрактерной кожно-слизистой ВПГ-инфекции: Диагноз основывается на клиническом отсутствии улучшения поражений на фоне противовирусной терапии, в основном нуклеозидными ингибиторами. Ранее использовавшиеся критерии были разнообразны и включали продолжительность неэффективного лечения, распространенность поражений, микробиологическую неэффективность с документированным длительным выделением вируса и рецидивы. Эти критерии не стандартизированы. Рабочая группа по резистентности ВПГ Форума по вирусным инфекциям, связанным с трансплантацией, предложила консенсусное определение для использования в клинических испытаниях: “неспособность ВПГ-позитивного кожно-слизистого поражения (поражений) улучшаться клинически после как минимум 7 дней адекватно дозированной направленной противовирусной терапии при отсутствии других причин мукозита…”. Авторы статьи рекомендуют использовать это определение и в клинической практике.
• Антивирусная резистентность ВПГ: Согласно определению Рабочей группы, это “рефрактерная ВПГ-инфекция с вирусными генетическими изменениями, которые снижают восприимчивость, и/или фенотипический анализ, демонстрирующий повышенную IC50 выше пороговых значений анализа к одному или нескольким противовирусным препаратам”. Основным фенотипическим методом является тест редукции бляшек, однако время его выполнения (21-24 дня), трудности в определении пороговых значений резистентности и воспроизводимость вызывают опасения. Генотипический анализ используется все чаще и позволяет быстро выявлять специфические мутации в генах UL23 и UL30, однако, по мнению авторов, отсутствует программное обеспечение для интерпретации последовательностей UL23 и UL30. Кроме того, метод секвенирования по Сэнгеру недостаточно чувствителен для обнаружения низкочастотных резистентных вариантов, интерпретация неизвестных мутаций сложна, и коммерчески доступные генотипические анализы не всегда доступны, требуя специализированных лабораторий.
• Предлагаемый авторами диагностический подход подчеркивает важность комплексной клинической и микробиологической оценки для своевременного и точного выявления Р/Р кожно-слизистых ВПГ-инфекций у реципиентов ГСК.

7. Современные варианты лечения Р/Р ВПГ-инфекций

• Согласно многим национальным и международным рекомендациям, внутривенный FOS является рекомендуемой альтернативной терапией при резистентности к нуклеозидным аналогам. Внутривенный CDV является альтернативной терапией при подозрении на резистентность к FOS. В некоторых рекомендациях предлагается топическая терапия в комбинации или в качестве монотерапии при доступных поражениях.
  • Внутривенный фоскарнет (FOS): Единственный одобренный FDA препарат для лечения Р/Р ВПГ-инфекций на сегодняшний день. Связан со значительными побочными эффектами, прежде всего нефротоксичностью, электролитными нарушениями и кожными язвами, особенно в генитальной области. Резистентность к FOS возникает из-за мутаций в гене ДНК-полимеразы и может вызывать перекрестную резистентность к нуклеозидным аналогам и CDV. Данные об использовании FOS при Р/Р ВПГ-инфекциях у реципиентов ГСК основаны на обсервационных исследованиях и сериях случаев, из-за отсутствия рандомизированных клинических испытаний в этой популяции пациентов. Ретроспективные исследования выявили высокую частоту почечной токсичности и ограниченную эффективность.
  • Внутривенный цидофовир (CDV): Используется не по прямому назначению при Р/Р ВПГ-инфекциях, в основном при непереносимости FOS или подозрении на резистентность к нему. Наиболее распространенным побочным эффектом является нефротоксичность, также вызывает опасения миелосупрессия. Резистентность к CDV может возникать из-за мутаций в гене ДНК-полимеразы (UL30). Ограниченные данные и выраженная токсичность CDV подчеркивают необходимость дальнейших исследований.
  • Высокодозный внутривенный ацикловир (ACV): Ранее использовался для преодоления резистентности к ACV у реципиентов ГСК. Серия случаев показала положительные клинические ответы без значительной почечной дисфункции при высоких дозах ACV, вводимых путем непрерывной инфузии. Роль непрерывной внутривенной инфузии ACV требует дальнейшего изучения.
  • Топическая терапия:
    • Топический CDV (крем 1%, раствор для полоскания 3%): Рекомендуется IDSA при ACV-резистентных кожно-слизистых ВПГ-инфекциях. Использование у реципиентов ГСК дало смешанные результаты и может привести к острому повреждению почек.
    • Топический FOS (крем 1-2.5%, раствор для полоскания): Рекомендуется при ACV-резистентных кожно-слизистых ВПГ-инфекциях на основании нескольких зарегистрированных случаев.
    • Топический имиквимод (5% крем): Используется при лечении наружных аногенитальных бородавок, поверхностной базальноклеточной карциномы и актинических кератозов. Его антипролиферативное действие может способствовать эффективности при лечении Р/Р ВПГ-язв гениталий.
    • Офтальмологический раствор трифлуридина (1-5%): В основном рекомендуется для лечения герпетического кератита. Некоторые рекомендации предлагают его использование не по прямому назначению при Р/Р кожно-слизистых поражениях ВПГ.
  • Комбинированная терапия: Топическая терапия с CDV или имиквимодом использовалась в дополнение к системному лечению Р/Р ВПГ-инфекций, несмотря на отсутствие подтверждающих клинических испытаний. Сообщалось о комбинированном лечении нуклеозидным аналогом и другим системным агентом при рефрактерной оральной ВПГ-1 инфекции непосредственно после трансплантации ГСК.
• В таблице 2 оригинала публикации представлены текущие варианты лечения Р/Р ВПГ-инфекций с указанием механизма действия, дозы, клинически значимых побочных реакций, мониторинга и статуса одобрения FDA.

8. Исследуемые варианты лечения Р/Р ВПГ-инфекций

• Ингибиторы геликазо-примазного комплекса (HPI): Геликазо-примазный комплекс состоит из белков UL5 (геликаза), UL52 (примаза) и UL8 (вспомогательный белок), играющих ключевую роль в репликации ДНК вируса.
  • Прителивир: Новый пероральный HPI. В настоящее время изучается в фазе 3 рандомизированного открытого многоцентрового сравнительного исследования (PRIOH-1) для оценки его эффективности и безопасности по сравнению с FOS при ACV-резистентных кожно-слизистых ВПГ-инфекциях у иммунокомпрометированных пациентов. Ранее сообщалось о резистентности к прителивиру, связанной с мутациями UL5 и UL52. В таблице 4 представлены опубликованные данные об использовании прителивира у реципиентов ГСК с Р/Р ВПГ-инфекциями в рамках программы расширенного доступа. Результаты фазы 2 показали полный или частичный ответ у большинства пациентов без значительных побочных эффектов. Прителивир продемонстрировал более высокую эффективность в снижении вирусного выделения ВПГ по сравнению с плацебо и VACV у иммунокомпетентных пациентов с генитальным герпесом. Важным преимуществом HPI является механизм действия, который не вызывает перекрестной резистентности с другими противогерпетическими препаратами.
  • Аменамевир: Еще один HPI, показавший эффективность и безопасность при лечении рецидивирующего орального и генитального герпеса у иммунокомпетентных пациентов. Одобрен в Японии для этих показаний. Сообщалось об успешном лечении аменамевиром двух пациентов с острым миелоидным лейкозом после трансплантации ГСК с Р/Р ACV ВПГ-1 инфекциями, у которых наблюдалась почечная токсичность на фоне FOS. Также есть сообщение об успешном лечении аменамевиром пациента после трансплантации пуповинной крови с ACV-резистентной оральной ВПГ-инфекцией.
  • Бринсидофовир: Пролекарство CDV, конъюгированное с липидной молекулой. В двух сообщениях о случаях описано успешное использование перорального бринсидофовира для лечения Р/Р ВПГ-инфекций у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Однако разработка пероральной формы была прекращена из-за значительной желудочно-кишечной токсичности у реципиентов ГСК. В настоящее время исследуется внутривенная форма бринсидофовира.

9. Предлагаемый алгоритм лечения

• Авторы предлагают алгоритм лечения Р/Р ВПГ мукокутанных инфекций у реципиентов ГСК (рисунок 2 в оригинале публикации). Алгоритм основан на ретроспективных и обсервационных исследованиях, мнении экспертов и клиническом опыте, а не на результатах рандомизированных контролируемых клинических испытаний.

10. Заключение

• Данный обзор обобщает опубликованные данные и клинический опыт в диагностике и лечении Р/Р ВПГ-инфекций у реципиентов ГСК. Основное преимущество HPI перед стандартной терапией заключается в механизме действия, который не вызывает перекрестной резистентности с другими противогерпетическими препаратами. Однако данные об их эффективности, безопасности и долгосрочных периодах наблюдения для характеристики рецидивов все еще ограничены. Предложенный диагностический и лечебный алгоритм может помочь клиницистам своевременно диагностировать и проводить соответствующую терапию. Будущие клинические испытания определят, приведет ли этот подход к улучшению исходов лечения пациентов.