Лихорадка и сыпь (конспект статьи)

Конспект публикации «Лихорадка и сыпь» (Gonzales RD & Addepali A. Fever and Rash. Emerg Med Clin N Am 2024; 42:303).

Введение. Лихорадка в сочетании с сыпью может сигнализировать об угрожающих жизни инфекциях и скорой клинической декомпенсации. Оценка лихорадки и сыпи требует исчерпывающего сбора анамнеза и осмотра кожи с головы до ног. Особое внимание следует уделять выявлению петехий и булл.

Многие угрожающие жизни причины инфекционной лихорадки и сыпи остаются клиническими диагнозами, и лабораторное подтверждение не должно задерживать жизненно важную антимикробную терапию и поддерживающее лечение. Дифференциальный диагноз лихорадки и сыпи также включает угрожающие жизни неинфекционные причины и вялотекущие инфекционные заболевания.

Визиты в отделение неотложной помощи (ОНП) по поводу сыпи составляют до 8% ежегодных посещений ОНП. Своевременные амбулаторные визиты к врачу первичной помощи или дерматологу особенно затруднительны для недостаточно застрахованных пациентов в США, что требует оценки в ОНП часто по поводу доброкачественного состояния кожи. Однако кожные проявления инфекции могут нести более высокий риск, при этом до 18% пациентов ОНП, которым требуется консультация дерматолога, также нуждаются в госпитализации.

Сыпь в сочетании с лихорадкой вызывает еще большее беспокойство; эта комбинация может предвещать угрожающее жизни инфекционное заболевание и скорый гемодинамический коллапс. Многие из этих инфекций могут привести к летальному исходу задолго до лабораторного подтверждения, что подчеркивает необходимость фундаментальных знаний о наиболее опасных кожных диагнозах и хорошо развитого клинического чутья. Важность быстрого лечения подчеркивается увеличением смертности при задержке назначения соответствующих антибиотиков и поддерживающей терапии. Медицинские работники ОНП дополнительно играют критически важную роль в борьбе с заразными заболеваниями; быстрое распознавание, изоляция и сообщение о болезни могут предотвратить вспышки в обществе и среди персонала ОНП.

Дифференциальный диагноз лихорадки и сыпи огромен, что вносит вклад в диагностическую сложность различения доброкачественных, самоизлечивающихся заболеваний от угрожающих жизни инфекций. Этот обзор посвящен основным подходам к лихорадке и сыпи в ОНП и фокусируется на нескольких инфекционных причинах лихорадки и сыпи, связанных со значительной заболеваемостью и смертностью.

Свободное владение терминологией и описанием морфологии сыпи является необходимым как для создания алгоритмического дифференциального диагноза, так и для эффективного общения с консультантами.

Определения, морфология и патофизиология.

• Макулопапулезные (также называемые кореподобными, что означает «подобные кори») сыпи составляют наиболее распространенное кожное проявление инфекции. Макулопапулезные сыпи обычно генерализованы и считаются результатом местного или диффузного периваскулярного лимфоцитарного инфильтрата в дерму, обычно без капиллярной утечки, поскольку вирус инфицирует различные клеточные компоненты кожи. Макулопапулезные сыпи наиболее часто вызываются одним из многочисленных детских вирусов (так называемые вирусные экзантемы). Это также основной тип сыпи при арбовирусных инфекциях, поскольку кожа является основным местом репликации вируса при арбовирусной инфекции. (См. Таблицу 1 и Таблицу 2 в оригинале публикации для дополнительной информации о терминологии и распределении сыпи).
• Эритродермия — это генерализованная сыпь, похожая на «солнечный ожог». При инфекционном генезе она соответствует диффузной природе ответственного токсина или бактериемии, суперантигенов и высвобождению цитокинов, опосредованному иммунитетом. Это приводит к генерализованному расширению капилляров, эндотелиальной дисфункции и экстравазации компонентов крови в интерстициальную ткань, как это видно при синдроме токсического шока (СТШ).
• Везикулобуллезная сыпь является результатом скопления жидкости между дермой и эпидермисом, проявляясь в виде везикул, которые могут сливаться, образуя буллы, и в конечном итоге десквамировать (шелушиться). Этот процесс вторичен по отношению к нарушению дермально-эпидермального соединения, часто из-за опосредованного токсинами расщепления соединительных белков.
• Петехии — это мелкие красновато-коричневые высыпания размером 0,5 см, которые не бледнеют при надавливании. Они могут быть плоскими или пальпируемыми. Петехии часто сосуществуют с макулопапулезными сыпями, отражая дальнейшую эндотелиальную дисфункцию, капиллярную утечку и микрососудистую дисфункцию. Петехии могут быть опосредованы токсинами или вызваны прямым бактериальным внедрением в сосудистый эндотелий и клетки гладкой мускулатуры, вызывая мононуклеарную клеточную инфильтрацию, васкулит, капиллярную утечку, дисфункцию свертывания крови и потребление тромбоцитов. (См. рисунок 1). Петехии могут увеличиваться в размере и сливаться, приводя к пурпуре.

Рисунок 1. Иммуногистохимическое окрашивание инвазирующих R. rickettsii (красный цвет) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов.

Первоначальная оценка.

Анамнез. Тщательный и подробный сбор анамнеза является краеугольным камнем для правильной диагностики сыпи. Вопросы о здоровье и путешествиях должны включать: активность на свежем воздухе, географическое место любого недавнего путешествия, городское или сельское путешествие, статус рутинной и связанной с путешествиями вакцинации, химиопрофилактику, связанную с путешествиями, и ее соблюдение, контакт с пресной или соленой водой, контакт со скотом и типы употребляемой пищи. Опрос о сексуальной жизни обязателен, так как многие инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), имеют кожные проявления. (См. Таблицу 3 в оригинале публикации). Вопросы о прошлом медицинском анамнезе должны фокусироваться на сопутствующих заболеваниях, которые влияют на иммунокомпетентность, включая ВИЧ, диабет, дефицит комплемента и использование химиотерапевтических и иммуномодулирующих агентов. Анамнез приема лекарств критически важен, поскольку новые лекарства являются частыми триггерами серьезных и потенциально смертельных неинфекционных сыпей, которые могут сопровождаться лихорадкой. (См. Таблицу 4 в оригинале публикации).

Медицинский работник ОНП должен собрать конкретный анамнез о лихорадке и сыпи, включая их временную связь друг с другом. Следует создать историческое описание морфологии, расположения, миграции и эволюции сыпи. Классифицируйте расположение и эволюцию как локализованные или генерализованные, а также центрипетальные (распространяющиеся к центру тела) или центробежные (распространяющиеся от центра тела). Отметьте, является ли сыпь зудящей или болезненной. Другие продромальные и связанные симптомы могут помочь различить инфекции с похожей морфологией, особенно макулопапулезные сыпи. В случае путешествия определите возможный инкубационный период от контакта до начала лихорадки и сыпи.

Физикальное Обследование. Осмотр кожи с головы до ног является неотъемлемой частью обследования. Пациенты должны быть полностью раздеты, одеты в больничную рубашку и находиться в хорошо освещенном кабинете. Систематически осматривайте все участки тела, включая ладони, подошвы, подмышки, межпальцевые промежутки и сгибательные и разгибательные поверхности. Отметьте морфологию и расположение сыпи, затрагивает ли она конечности (акроцентрическое или центральное распределение), открытые солнцу участки и дерматомы. Осмотрите слизистые оболочки глаз, ротовой полости и половых органов на предмет их вовлечения (это называется энантема). Пальпация следует за визуальным осмотром. Используйте перчатку для пальпации, чтобы определить, являются ли высыпания плоскими или приподнятыми.

«Тест со стеклом» (стеклянный тест) позволяет оценить, бледнеют ли высыпания при надавливании или сохраняют цвет, как в случае петехий. (См. Рис. 2).

Осмотрите везикулы или буллы перчаткой, оценивая симптом Никольского, при котором поверхностный слой кожи легко сдвигается с подлежащих слоев при боковом давлении, что свидетельствует о лизисе дермально-эпидермального соединения и более высокой заболеваемости.

Медицинские работники должны уделять особое внимание коже разного цвета и ее влиянию на правильный диагноз. Несколько исследований подчеркнули тенденцию изображать фотографии более светлой кожи в медицинском образовании и дерматологической литературе. Исследования продемонстрировали трудности врачей в идентификации угрожающей жизни патологии, такой как пятнистая лихорадка Скалистых гор (ПЛСК) и менингококцемия у пациентов с более темной кожей.

Рис. 2. Пример стеклянного теста, который может быть использован для идентификации петехий. Текущее изображение пациента с менингококцемией.

Лабораторная диагностика. Лабораторные исследования могут использоваться для оценки тяжести и эволюции заболевания, а также для прогнозирования ухудшения состояния пациента и органной недостаточности. Соответствующие начальные лабораторные исследования включают: общий анализ крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой, комплексную метаболическую панель (КМП), скорость оседания эритроцитов (СОЭ)/С-реактивный белок (СРБ), коагулограмму и креатинкиназу (КК). Тропонин, анализы функции почек и печени, а также показатели диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) могут указывать на органную недостаточность и нарушение свертывания.

Хотя лабораторные тесты и тестирование на инфекционную этиологию могут помочь установить диагноз и прогноз, они не должны задерживать экстренное назначение антибиотиков, когда это показано. Быстрое лечение связано с улучшением исходов и снижением смертности при многих инфекциях, проявляющихся сыпью. Хотя следует получить окрашивание по Граму и посевы крови, мочи и жидкостей организма, медицинские работники должны признать, что их чувствительность может быть ограничена, особенно при опосредованных токсинами экзантемах. ПЦР-тестирование на вирусы предлагает высокую чувствительность и специфичность для вирусных этиологий, хотя результаты могут быть получены через несколько дней. В некоторых случаях биопсия поражений кожи или петехий может выявить бактериальную инвазию в дерму.

Дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз лихорадки и сыпи устрашающе обширен, охватывая всю гамму инфекционной, токсической, метаболической, сосудистой и аутоиммунной патологии. В рамках этого обширного дифференциального диагноза есть несколько угрожающих жизни, но неинфекционных причин, которые всегда должны быть рассмотрены, учитывая их потенциально высокую смертность, усугубляющуюся задержкой диагностики. (См. Таблицу 4 в оригинале публикации). Хотя эта статья сосредоточена конкретно на быстро прогрессирующих инфекциях, важно распознать многочисленные вялотекущие, но важные инфекции, которые проявляются лихорадкой и сыпью. (См. Таблицу 5 в оригинале публикации).

Пятнистая Лихорадка Скалистых Гор (ПЛСК).

Эпидемиология, передача и патофизиология. Впервые идентифицированная в 1896 году в Западной Монтане, ПЛСК является наиболее распространенным риккетсиозным заболеванием в США с заболеваемостью 8,9 на миллион случаев. С 2000 года заболеваемость ПЛСК увеличилась, достигнув пика в 2017 году. Уровень летальности для подтвержденной ПЛСК остается высоким – от 5% до 10%. Этот показатель выше для определенных групп населения, включая детей, которые составляют две трети от общего числа случаев, латиноамериканцев и коренных американцев.

Хотя ПЛСК встречается на всей территории Соединенных Штатов, 60% случаев приходятся на Юго-Восток. ПЛСК передается преимущественно через клещей Dermacentor variabilis и Dermacentor andersoni. Заболевание имеет выраженную сезонность: 90% случаев приходятся на период с апреля по сентябрь, когда до 3% клещей в эндемичных районах могут быть инфицированы. Однако с недавней идентификацией Rhipicephalus sanguineus как потенциального переносчика на Юго-Западе США и в Центральной Америке инфекции все чаще наблюдаются в течение всего года в этих регионах.

ПЛСК вызывается спирохетой Rickettsia rickettsii, облигатным, внутриклеточным, грамотрицательным микроорганизмом. Клещи действуют как основной переносчик, а люди являются случайным хозяином. После начала кормления клещи могут передавать риккетсии в течение 4–6 часов после присасывания. Передача также может происходить через жидкости, фекалии клещей и при работе с раздавленной тканью переносчика. Спирохета имеет тропизм к эндотелиальным капиллярным клеткам, распространяясь центростремительно (к центру) от места инокуляции, вызывая прямое повреждение клеток и последующее повреждение сосудов и проницаемость эндотелия.

Признаки и симптомы. Начальный инкубационный период ПЛСК колеблется от 3 до 12 дней, после чего следует лихорадка, головная боль, миалгии, инъекция конъюнктив и светобоязнь. Лихорадка является характерным симптомом, присутствующим у 80%–94% пациентов, и включена в определение случая Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Классически описывается внезапное начало заболевания и головная боль. В отчете о вспышках на территориях американских племен также наблюдалось множество неспецифических симптомов, потенциально приводящих к путанице с другими вирусными заболеваниями. Дети чаще проявляют начальные боли в животе и периорбитальные отеки. Другие проявления включают менингит, миокардит, пневмонит, мышечный некроз, рабдомиолиз и поражение почек.

Сыпь при Пятнистой Лихорадке Скалистых Гор. ПЛСК вызывает генерализованную сыпь у 95% пациентов. При классическом представлении, которое может встречаться только в 58% случаев, сыпь появляется через 2–5 дней после начала лихорадки в виде бледнеющей макулярной сыпи размером несколько миллиметров на запястьях и лодыжках, а также может включать ладони и подошвы. Описаны и другие периферические участки появления сыпи. Затем сыпь распространяется центрипетально (центростремительно) к шее, туловищу и спине. Она может приобретать папулезный вид, с последующим центральным появлением петехий по мере развития эндотелиальной дисфункции. К 5–6 дню сыпь становится преимущественно петехиальной, что отражает дальнейшую эндотелиальную дисфункцию и нарушение каскада свертывания, с развитием фульминатной пурпуры на конечных стадиях. Микрососудистый тромбоз истощает факторы свертывания и потребляет тромбоциты, приводя к некрозу тканей и ишемии конечностей (см. Рисунок 3).

Рисунок 3. (А, Б) Петехиальная сыпь при пятнистой лихорадке Скалистых гор с поражением ладоней и подошв.

Диагностика. Поскольку задержка лечения связана с более высокой смертностью, а получение результатов окончательного диагностического тестирования может занять несколько дней, ПЛСК требует высокого индекса подозрения и низкого порога для эмпирического лечения. Неверная диагностика остается высокой, до 75% пациентов получают неверный диагноз при первом посещении врача. Триада лихорадка, головная боль и сыпь проявляется только у 3% пациентов к 3-му дню и должна быть исключена как обязательное условие для диагностики в ОНП. Хотя более 90% людей проявляют сыпь, только у 50% появляется характерная экзантема к 3-му дню. На наличие известного контакта с клещами, обнаруживаемое только в 50% случаев, также нельзя полагаться при постановке диагноза. Медицинские работники должны учитывать географическое положение, время года и поведенческий риск пациента для контакта с клещами. В соответствующей эпидемиологической обстановке предварительный диагноз ПЛСК может быть уместным при наличии лихорадки без сыпи или известного укуса клеща.

Лабораторная оценка имеет ограниченную роль в первоначальной диагностике ПЛСК, хотя некоторые данные могут предоставить важные диагностические ключи и помочь в оценке тяжести заболевания. Соответствующие начальные лабораторные исследования включают ОАК, комплексную метаболическую панель (КМП), протромбиновое время, международное нормализованное отношение (МНО), функциональные печеночные тесты, креатинкиназу и посевы крови. Тромбоцитопения и гипонатриемия при нормальном количестве лейкоцитов классически описываются, хотя могут отсутствовать на ранних стадиях заболевания. При выполнении люмбальной пункции в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) может наблюдаться плеоцитоз с лимфоцитарным преобладанием, нормальный уровень глюкозы и повышенный уровень белка.

Формальные методы тестирования включают иммуноферментный анализ (ИФА) и тестирование на антитела IgG, IgM. Получение этих результатов занимает недели, они не позволяют отличить ПЛСК от других видов риккетсиозов с экзантемами и не должны задерживать соответствующее лечение.

Лечение. Немедленное лечение антимикробными препаратами критически важно при ПЛСК. Доксициклин является эффективным, снижая смертность с 23% до 6% при применении в течение 5 дней после начала симптомов. Раннее лечение дополнительно связано со снижением риска необратимых неврологических последствий. Тем не менее, частота задержки в назначении доксициклина остается высокой: исследования сообщают, что только 44% случаев лечат к 5-му дню, несмотря на посещение врача до постановки диагноза в 90% случаев. Другое исследование показало, что только 35% врачей правильно назначили бы доксициклин при проверке клинических сценариев ПЛСК. Основная причина отказа от назначения — распространенный миф о том, что доксициклин противопоказан детям. Ассоциация с изменением цвета зубов опровергнута, и терапия доксициклином в настоящее время рекомендуется Американской академией педиатрии для лечения ПЛСК.

Прогноз и профилактика. Несмотря на улучшение исходов при ранней антибиотикотерапии, смертность от ПЛСК остается на уровне 5%–10%. Пациенты с более высоким риском осложнений включают лиц моложе 8 лет или старше 40 лет, лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД), злоупотребляющих алкоголем, и коренных американцев. В настоящее время не существует вакцин против ПЛСК, и профилактика заболевания сосредоточена на избегании клещей и защите от них.

Денге, Зика и Чикунгунья.

Введение. Увеличение межконтинентальных путешествий и глобализация привели к появлению новых заболеваний, передаваемых комарами, на Американском континенте. Трио вирусных лихорадок — Денге, Зика и Чикунгунья, составляющие триптих заболеваний, стали самыми быстро распространяющимися арбовирусами Нового Света. Первоначально переносимые комаром Aedes aegypti, эти вирусы теперь обнаружены в Aedes albopictus, чья устойчивость к более холодному климату расширила ареал обитания вида почти до половины Соединенных Штатов. Ранее наблюдавшиеся только у вернувшихся путешественников, в настоящее время описана их местная передача в США.

Большинство вспышек в США происходят на Карибских и Тихоокеанских территориях с пиками инфекции с июня по октябрь. Поскольку трио вирусов использует одного и того же переносчика — комара, а начальная клиническая картина каждого почти неотличима, диагнозы Денге, Зика и чикунгунья следует рассматривать одновременно (См. Таблицу 6 в оригинале публикации). Хотя только Денге несет значительный риск смертности у взрослых, Зика связана с разрушительной тератогенностью, а Чикунгунья может привести к изнуряющей хронической артропатии.

Денге.

Эпидемиология и передача. С описаниями, датируемыми третьим веком, «лихорадка, ломающая кости», или денге, стала глобальной геморрагической лихорадкой, ответственной за значительную смертность. Денге является наиболее распространенным и быстро растущим арбовирусом в мире, с заболеваемостью до 100 миллионов случаев и 20 000 смертей в год по всему миру. Зарегистрировано 2,4 миллиона случаев в Северной и Южной Америке в 2015 году. В 2022 году в CDC было зарегистрировано 2016 случаев денге в США, большинство из которых были у вернувшихся путешественников, но с местными инфекциями (приобретенными в географическом месте проживания пациента) на островных территориях США, во Флориде и Аризоне.

Существует четыре серотипа денге, обозначенные DENV1-4, все они несут потенциал для тяжелого заболевания и передаются вышеупомянутыми векторами-комарами Aedes, с потенциальной вертикальной передачей и передачей через кровь. Передача половым путем не описана. Большинство инфекций остаются бессимптомными, примерно в 20% случаев развивается симптоматическое заболевание.

Признаки и симптомы. Денге делится на 3 фазы: фебрильную, критическую и фазу восстановления. Фебрильная фаза наступает через 2–7 дней после заражения, сопровождается высокой лихорадкой, миалгиями, головной болью, тошнотой, рвотой и диффузной макулопапулезной сыпью. Критическая фаза денге наступает у 5% лиц в фебрильной фазе, обычно к 4–5 дню. Критическая фаза характеризуется диффузной эндотелиальной дисфункцией, приводящей к гипотензии из-за дистрибутивного шока, отеку легких, асциту и полиорганной недостаточности. Происходит одновременное нарушение коагуляционного пути, приводящее к геморрагическим осложнениям. Используя ранее существовавшие факторы риска вместе с характерными предупреждающими признаками, CDC разработал алгоритм для врачей, помогающий прогнозировать прогрессирование в критическую фазу. (См. Рисунок 5 в оригинале публикации). Один из таких признаков при физикальном обследовании, тест жгута, предоставляет эффективный метод дифференциации Денге от Зика и Чикунгунья. (См. Рис. 4). Фаза восстановления проявляется реабсорбцией жидкостей и нормализацией коагуляционного пути. В этот период может проявиться внезапный отек легких и застойная сердечная недостаточность, если во время критической фазы проводилась чрезмерная внутривенная инфузионная терапия.

Рис. 4. Тест жгута проводится путем надувания манжеты для измерения артериального давления на 5 минут, на середине значений между систолическим и диастолическим давлением. Петехиальная сыпь ниже манжеты (как видно на левой руке пациента) определяет положительный тест. Обратите внимание на макулопапулезную, кореподобную сыпь на противоположной руке, характерную для Денге.

Сыпь при Лихорадке Денге. Сыпь при Денге появляется во время фебрильной фазы, между 2-м и 7-м днями заболевания, развивается в 30%–80% случаев и чаще у молодых пациентов. Она характеризуется зудящей, плотной, диффузной макулопапулезной или кореподобной сыпью, описываемой как вид «островов белого цвета на море красного». (См. Рис. 5). У тридцати процентов людей наблюдается поражение слизистых оболочек, включая афтозные язвы, эритему задней стенки глотки и петехии. У пациентов, у которых заболевание прогрессирует до критической фазы, чаще наблюдаются петехии, отражающие эндотелиальную дисфункцию и нарушение свертывания.

Рис. 5. «Острова белого цвета на море красного» — характерный вид кореподобной сыпи при денге. (Напечатано с разрешения: Томас Е.А., Джон М., Каниш Б. Мукокутанные проявления лихорадки денге. Indian J Dermatol. 2010;55(1):79-85.).

Диагностика. Первоначальный предварительный диагноз Денге, Зика или Чикунгунья основывается на распознавании типичных симптомов и признаков у лиц, проживающих в эндемичном районе или прибывших из него. Денге дополнительно идентифицируется и стратифицируется по риску с помощью физикального обследования высокого риска и лабораторных данных, включенных в алгоритм CDC, которые прогнозируют прогрессирование в критическую фазу. Характерные лабораторные данные включают повышение гематокрита, лейкопению и тромбоцитопению, причем лейкопения уникальна для Денге по сравнению с Зика или Чикунгунья. Повышение тестов функции печени и ферритина ассоциировано с тяжелым заболеванием.

Окончательные диагностические тесты будут зависеть от времени начала симптомов, стоимости и доступности, а также необходимости тестирования на Зика. В течение первых 7 дней симптомов предпочтительны молекулярные тесты (тесты на нуклеиновые кислоты и ПЦР) с высокой точностью. Тест на вирусный антиген также может быть использован в этот период. Спустя более 7 дней предпочтительнее серологическое тестирование на IgM, которое может оставаться положительным в течение месяцев. Однако результаты могут быть усложнены предшествующей инфекцией Денге, и ложноположительные результаты могут возникнуть при других флавивирусных инфекциях. В большинстве случаев тестирование на Денге и Зика проводится одновременно. CDC дополнительно представил мультиплексный ПЦР-анализ для всех 3 вирусов, предназначенный для использования в районах с перекрывающимся ареалом обитания переносчика. Поскольку решения о тестировании могут быть сложными, медицинские работники ОНП в США, как правило, должны проконсультироваться с инфекционистом или сотрудником общественного здравоохранения для получения помощи.

Лечение, прогноз и профилактика. Лечение Денге остается поддерживающим. Учитывая потенциальное нарушение свертывания крови и тромбоцитопению, вызванные Денге, следует избегать нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при подозрении на данное заболевание. Раннее распознавание предупреждающих признаков, соответствующая госпитализация и использование интенсивной терапии могут снизить смертность с 20% до менее 1% у пациентов, переходящих в критическую фазу. В целом, смертность неуклонно снижается с 2010 года.

Факторы риска повышенной смертности включают сопутствующий диабет и гипертонию. Предшествующая инфекция Денге также увеличивает риск тяжелого заболевания и смертности. Этот феномен, называемый гипотезой антителозависимого усиления Денге, считается связанным со связыванием ранее существовавших  антител с новыми вирусными частицами, что приводит к усилению фагоцитоза и ускоренной репликации вируса, с повышенным риском прогрессирования в критическую фазу. Таким образом, анамнез предшествующей инфекции важен при рассмотрении необходимости госпитализации или вакцинации. Вакцина, одобренная CDC и FDA, стала доступна в 2022 году. Денгваксия, четырехвалентная вакцина против денге для всех 4 серотипов денге, в настоящее время доступна детям и подросткам в возрасте 9–16 лет, у которых была лабораторно подтвержденная предшествующая инфекция денге, и проживающим на эндемичных по Денге территориях США.

Зика.

Эпидемиология и передача. Идентифицированный в 1947 году, вирус Зика оставался спорадическим заболеванием в Африке и Азии до тех пор, пока в 2007 году не была зарегистрирована устойчивая передача. После достижения Северной и Южной Америки в 2015 году распространение Зика резко возросло до 89 стран. Пик случаев в США пришелся на 2017 год, с описанием случаев местного распространения во Флориде и Техасе. Несмотря на крайне низкий уровень смертности, среди беременных матерей вирус Зика несет риск разрушительной нейрокогнитивной тератогенности.

Вирус Зика преимущественно передается переносчиками-комарами, большинство инфекций в США встречаются у вернувшихся путешественников из эндемичных районов. Однако описана передача половым путем в Соединенных Штатах.

Признаки и симптомы. Как и при денге, большинство случаев инфекций Зика остаются бессимптомными, только у 20% лиц проявляется заболевание. Инкубационный период длится 3–14 дней. Симптомы, как правило, неспецифичны, включая субфебрильную лихорадку, артралгии, дизестезии, конъюнктивит и сыпь (См. рисунок 6).

Рисунок 6. Конъюнктивит при Зика. Обратите внимание на связанную с ним слабую макулопапулезную сыпь на лице.

Сыпь при Зика. Зудящая, генерализованная, папулезная сыпь является характерным признаком инфекции Зика, встречающейся у до 98% пациентов с симптомами и включенной в определение случая ВОЗ. Высыпания появляются в течение 48 часов после начала симптомов, могут длиться до 6 дней и могут быть единственным значительным симптомом. Наиболее часто поражаемые области включают лицо, верхние конечности и туловище, затем живот и нижние конечности, покрывая в среднем 45% общей поверхности тела. (См. Рисунок 7). Сыпь при Зика может затрагивать ладони и подошвы, и примерно у половины наблюдается отек конечностей. Описана кореподобная сыпь, похожая на Денге, с петехиями, но она не должна приводить к положительному тесту жгута.

Рисунок 7. Макулопапулезная сыпь при Зика.

Диагностика. Учитывая сходство с другими арбовирусными инфекциями, диагностика Зика на основании клинических данных затруднена. Одновременное тестирование на Зика и Денге, а иногда и на Чикунгунья, должно проводиться совместно. Тесты и стратегии тестирования схожи с описанными ранее для Дденге. Беременные пациентки, которые могли быть инфицированы или имеют симптомы, указывающие на инфекцию, должны пройти как молекулярное, так и серологическое тестирование как можно скорее.

Лечение, прогноз и профилактика. Лечение Зика является поддерживающим. Следует избегать НПВП до исключения Денге или разрешения симптомов. Смертность остается крайне низкой, значительно ниже 1%.

Серьезность инфекции вирусом Зика заключается в первую очередь в ее тератогенности. Реестр беременностей и младенцев с Зика в США сообщает о 6,1% случаев нарушений развития мозга и глаз у младенцев, рожденных женщинами с лабораторно подтвержденной Зика. Учитывая, что две трети случаев у матерей протекают бессимптомно, профилактика включает комбинацию просвещения, избегания контакта с комарами и стратегий изоляции у лиц, планирующих беременность.

Инфекция Зика у взрослых связана с риском неврологических последствий с частотой 2,4/10 000, развивающихся в течение 6 дней после начала симптомов, включая энцефалит, поперечный миелит, синдром Гийена–Барре и хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию. В настоящее время нет одобренных вакцин против Зика, хотя множество испытаний вакцин находятся в стадии III по состоянию на декабрь 2022 года.

Чикунгунья

Эпидемиология и передача. Идентифицированная в Танзании в 1953 году, Чикунгунья переводится как «то, что сгибает», описывая артралгии и хроническую артропатию, связанные с инфекцией. Как и другие арбовирусы Нового Света, сообщения о Чикунгунья были ограничены Африкой до тех пор, пока в 2000-х годах не произошли взрывные вспышки в Индии и Юго-Восточной Азии. Чикунгунья достигла Северной и Южной Америки в 2013 году, с общим числом случаев 2 миллиона, зарегистрированных в 44 странах в 2020 году, и увеличением ассоциированной смертности, зарегистрированным в 2023 году. Как и в случае Денге и Зика, в последнее время описана местная передача в США.

Инфекции преимущественно передаются переносчиком-комаром Aedes, с редкими случаями, зарегистрированными после донорства крови. Вертикальная передача, несущая серьезный неонатальный риск, происходит наиболее часто во время родов.

Признаки и симптомы. В отличие от других арбовирусов, инфекция Чикунгунья обычно симптоматическая: до 85% инфицированных лиц развивают симптомы через 1–12 дней после инфекции и обычно к 3-му дню. Симптомы включают лихорадку, головную боль, миалгии и рвоту. Характерным признаком инфекции Чикунгунья является тяжелый, обычно симметричный синдром полиартралгии, который встречается у 80% пациентов.

Риск неонатальной инфекции от матери с острой инфекцией достигает 50%. Инфекция проявляется через 3–7 дней после рождения в виде неонатальной энцефалопатии, с возможным развитием церебрального паралича или других нейрокогнитивных последствий.

Сыпь при Чикунгунья. Сыпь при чикунгунья развивается у 25%–90% лиц. Сыпь чаще встречается у молодых пациентов, возникая у 100% инфицированных младенцев. Обычно это мелкая макулопапулезная экзантема, которая появляется примерно через 48 часов после начала лихорадки. Она может начинаться в месте инокуляции, затем распространяться по всему телу, в конечном итоге покрывая до 90% общей поверхности тела и затрагивая ладони и подошвы. Сыпь зудящая у 80% пациентов. У двадцати пяти процентов пациентов развивается поражение перианальной, генитальной или ротовой слизистой оболочек. Описана везикулобуллезная трансформация у младенцев. Уникальным для Чикунгунья является позднее развитие гиперпигментированной, преимущественно малярной сыпи (на скулах) через дни-недели после инфекции.

Диагностика. Инфекция Чикунгунья остается преимущественно клиническим диагнозом, лабораторные исследования помогают отличить ее от Денге и Зика. Описана лимфопения, хотя она не является ни чувствительной, ни специфичной для диагноза. Окончательный диагноз считается менее критичным, чем для Денге и Зика, и тестирование на Чикунгунья, как правило, следует проводить совместно с тестированием на Денге и Зика. Доступны как молекулярные, так и серологические тесты на Чикунгунья, включая мультиплексный ПЦР-тест для всех 3 арбовирусов.

Лечение, прогноз и профилактика. Как и при Денге и Зика, начальное лечение является поддерживающим, с избеганием НПВП до тех пор, пока не будет исключена Денге. Большинство инфекций являются самоизлечивающимися, заканчиваясь в течение 7–10 дней. Хотя смертность от Чикунгунья остается менее 0,1%, описаны редкие случаи миокардита и энцефалита с высокой ассоциированной смертностью. Однако заболеваемость из-за постинфекционной, иногда хронической артропатии может быть значительной. Это происходит в 10%–60% случаев, чаще у пожилых пациентов, лиц с иммуносупрессией и диабетом. В отличие от Денге, инфекция Чикунгунья дает пожизненный иммунитет. Несколько исследований вакцин находятся в фазе III клинических испытаний по состоянию на декабрь 2022 года.

Стафилококковый синдром токсического шока (СТШ).

Введение, эпидемиология и патофизиология. СТШ — это быстро прогрессирующий, опосредованный токсинами синдром гипотензии и органной дисфункции, вызванный Staphylococcus aureus и инвазивными инфекциями стрептококка группы А. Существуют две формы СТШ, которые различаются. Стрептококковый СТШ возникает на фоне инвазивной инфекции мягких тканей, инфекции, связанной с беременностью, или респираторной инфекции, часто с сопутствующей бактериемией, и характеризуется высокой смертностью. Сыпь при стрептококковом СТШ встречается нечасто. Стафилококковый СТШ имеет более низкую частоту ассоциированной бактериемии и более низкую, хотя и значительную, смертность, и отличается эритродермальной сыпью, которая позднее может шелушиться. Это обсуждение фокусируется преимущественно на стафилококковом СТШ.

Стафилококковый СТШ был впервые описан в 1978 году Тоддом и коллегами, и осведомленность о нем возросла после описания случаев, связанных с использованием суперабсорбирующих тампонов в начале 1980-х годов. Текущая заболеваемость СТШ составляет 6,65 на миллион человек, при этом в последние годы наблюдается увеличение как стрептококковых, так и стафилококковых случаев. CDC выпустил предупреждения в 2022 году о стрептококковом СТШ у детей в Миннесоте и Колорадо. Факторы риска заболевания включают женский пол, азиатскую расу и крайние возрастные группы (<5 лет и >65 лет).

Инфекция S. aureus и последующий СТШ возникают после проникновения стафилококков через поврежденный эпидермальный или слизистый барьер. Случаи были связаны с послеоперационными и послеродовыми раневыми инфекциями, ожогами, кожными и орофарингеальными абсцессами, укусами насекомых, имплантированными протезами, увеличением груди, абдоминопластикой и липосакцией. Описан рецидивирующий СТШ. Повышение вагинального pH во время менструации и изменения локального уровня кислорода и углекислого газа при введении тампона способствуют развитию менструального стафилококкового СТШ. Эта форма имеет уникальный профиль риска и отдельно категоризируется в определении случая как менструально-ассоциированный СТШ.

При стафилококковом СТШ важную роль в патогенезе играет продукция экзотоксинов, которые действуют как суперантигены. Эти экзотоксины включают стафилококковый токсин синдрома токсического шока-1 (TSST-1) и энтеротоксин. Они приводят к прямой активации Т-клеток, что вызывает диффузное высвобождение цитокинов, дальнейший набор иммунных клеток и последующую петлю обратной связи, приводящую к быстро прогрессирующей капиллярной утечке, гипотензии, шоку и полиорганной недостаточности, характерным для синдрома.

Признаки и симптомы. СТШ представляет диагностическую проблему, с изначально неспецифическими симптомами, которые могут быстро прогрессировать до фульминантного заболевания. Описано прогрессирование симптомов в течение 24–48 часов с начальной высокой лихорадкой и сильными миалгиями, обнаруживаемыми у всех пациентов, рвотой у 90%, диареей у 80%, одинофагией и артралгиями у 83%, с нарушением психического статуса почти у 60%, соответственно. Симптомы быстро декомпенсируются до дистрибутивного шока, ишемии тканей, фульминантной печеночной недостаточности, острого повреждения почек, сердечной дисфункции, и среднее время от начала симптомов до смерти составляет 48 часов.

Сыпь при синдроме токсического шока. Сыпь при стафилококковом СТШ является определяющей, обнаруживается у всех пациентов, включена в определение случая CDC и присутствует в качестве критериев включения в большинстве исследований. Сыпь описывается как диффузная эритродермия, напоминающая «солнечный ожог», с мелкозернистым, сливающимся макулярным или скарлатиноподобным проявлением. Сыпь может иметь акцентуацию в сгибательных складках при вовлечении конечностей, может поражать ладони и подошвы и имеет предрасположенность к туловищу у пациентов с гипотензией. Сыпь при СТШ проявляется рано, обычно в течение 24 часов после начала заболевания, и через 2–4 дня в случаях, связанных с послеоперационными инфекциями. Описано поражение слизистых оболочек, хотя оно появляется позднее в течении заболевания. Шелушение тканей является поздним признаком у выживших после СТШ и не должно использоваться в начальных диагностических критериях.

Диагностика. Из-за потенциала быстрого прогрессирования и значительной смертности при задержке лечения, СТШ остается клиническим диагнозом, в значительной степени основанным на анамнезе хирургических вмешательств, менструации или других инфекционных факторов риска. Физикальное обследование должно включать осмотр влагалища и других полостей тела в поисках возможного очага инфекции.

Лабораторные исследования используются для оценки органной дисфункции и выявления ДВС. Связанные с этим отклонения включают: азотемию, лимфопению, гипокальциемию, гипоальбуминемию, нарушение коагулограммы, повышение тестов функции печени и повышение креатинкиназы. Количество лейкоцитов может быть нормальным. При заболевании, в значительной степени опосредованном токсинами, посевы крови редко положительны при стафилококковом СТШ. Могут быть взяты посевы кожи и ран, и они могут быть полезны, но в отчетах описано минимальное или полное отсутствие гнойных выделений в области операционных ран. CDC разработал диагностические критерии для СТШ, которые используются для исследований, а не для первичной диагностики.

Лечение и прогноз. При выборе эмпирической антибиотикотерапии следует учитывать следующее: стрептококковый и стафилококковый СТШ может быть трудно различить на ранних стадиях заболевания; метициллин-резистентный S. aureus причастен к СТШ, агент, который снижает выработку токсина, может быть полезен; и большинство случаев изначально потребуют лечения сепсиса неясной этиологии. Учитывая эти соображения, комбинация ванкомицина, клиндамицина и бета-лактама широкого спектра действия является разумной. Клиндамицин и линезолид снижают выработку токсина в течение нескольких часов после введения, и клиндамицин ассоциируется с улучшением исходов как при стафилококковом, так и при инвазивном стрептококковом СТШ. Метаанализ предполагает, что внутривенное введение иммуноглобулина (ВВИГ) имеет преимущество в выживаемости при стрептококковом СТШ.

Смертность при стафилококковом СТШ остается высокой, примерно 10%. Факторы, ассоциированные со смертностью, включают коагулопатию, значительную печеночную дисфункцию, пожилой возраст и дыхательную недостаточность.

Менингококцемия.

Введение, эпидемиология, передача и патофизиология. Neisseria meningitidis, грамотрицательный диплококк, колонизирующий слизистую оболочку дыхательных путей человека, является причиной инвазивной менингококковой болезни (ИМБ). ИМБ проявляется преимущественно двумя заболеваниями: менингитом и менее распространенной менингококцемией, при которой гематогенное распространение приводит к классическому проявлению петехиальной сыпи и шока. Это обсуждение сосредоточится преимущественно на менингококцемии, хотя большая часть эпидемиологии и лечения схожа. С ее быстрым прогрессированием от начала симптомов до фульминантного заболевания и высокой частотой неверной диагностики, менингококцемия требует раннего распознавания медицинскими работниками ОНП, за которым следует немедленное лечение антибиотиками, реанимация и поддерживающая терапия, соответствующая изоляция пациента и уведомление близких контактов.

Заболеваемость ИМБ в США в 2020 году составила 0,11/100 000 случаев. Однако ИМБ остается более частой причиной эпидемических инфекций в Африке, где заболеваемость может достигать 1/1000 во время пиковых эпидемий. В США инфекция наиболее часто встречается в зимние месяцы с января по март, непропорционально затрагивая младенцев, подростков в возрасте 16–23 лет и пожилых людей старше 80 лет.

N.meningitidis колонизирует примерно 10% населения Земли, что может увеличиваться до 25% во время активных эпидемий. Любое социальное поведение, увеличивающее плотность населения, увеличивает частоту носительства, включая первую неделю обучения в университете и ежегодное паломничество хадж в Мекку, при этом частота носительства в военных общежитиях достигала 71%. N. meningitidis подразделяется на 13 серогрупп, категоризированных по индивидуальным полисахаридным характеристикам, 6 из которых вызывают смертельные заболевания. Эти серогруппы важны для географических и инфекционных тенденций, а также для целевых кампаний вакцинации населения. Серогруппы B, C, W и Y наиболее часто встречаются в США.

Передача происходит при тесном или интимном контакте с носителями через слюну и респираторные выделения, с последующей колонизацией и репликацией в верхних дыхательных путях. Факторы, увеличивающие колонизацию, включают: сухой воздух, курение, сопутствующие инфекции верхних дыхательных путей, употребление кокаина и метамфетамина. Факторы риска прогрессирования заболевания включают: ослабление материнского иммунитета у младенцев, генетический дефицит комплемента или нарушение образования комплемента, а также асплению. ВИЧ приводит к 10-кратному увеличению риска инфицирования.

Многие разрушительные проявления менингококкемии являются результатом воздействия липоолигосахаридного эндотоксина, встроенного в бактериальную капсулу. Гематогенное распространение, быстрое бактериальное деление, активация иммунных клеток хозяина эндотоксином и продукция провоспалительных цитокинов приводят к взрывному воспалительному каскаду, повсеместной эндотелиальной дисфункции и сосудистому коллапсу.

Признаки и симптомы. Время от колонизации до проявления заболевания занимает от 1 до 14 дней. Начальные симптомы, предвещающие начало менингококцемии, мучительно неспецифичны, включают лихорадку, миалгии, головную боль и симптомы инфекции верхних дыхательных путей. У маленьких детей наблюдается более характерное раннее проявление боли в животе, боли в ногах, аномального цвета кожи и холодных рук и ног. Состояние пациента может ухудшиться в течение 24 часов, с наступлением шока, гемодинамического коллапса и ишемии тканей.

Сыпь при менингококцемии. Сыпь развивается у 28%–77% пациентов с менингококкемией и чаще встречается у детей. Время от начала симптомов до появления сыпи составляет 9–16 часов, при этом у младших пациентов сыпь появляется раньше. До 11% детей, поступающих в ОНП с не бледнеющей сыпью, могут иметь менингококцемию. Экзантема начинается как слабые макулы размером менее 5 мм, эволюционируя в течение нескольких часов в пальпируемые петехии, которые сливаются в пурпуру — индикатор плохого прогноза. (См. Рисунок 8). На конечных стадиях кожные проявления включают десквамацию и фульминантную пурпуру. Петехии не всегда присутствуют, в 15% случаев обнаруживаются только макулопапулезные высыпания. Петехий может быть немного: у 71% пациентов на момент первого обращения их менее 12, что подчеркивает необходимость тщательного осмотра кожи с головы до ног. Петехии, локализованные исключительно в области распределения верхней полой вены (верхняя часть груди, шея и лицо), имеют меньший риск оказаться менингококцемией.

Рис. 8. Незначительная фиолетовая мраморность стопы, с ранним некрозом на тыльной стороне пальца ноги у младенца с менингококкемией.

Диагностика. Учитывая короткое время между началом симптомов и шоком, медицинский работник ОНП должен сохранять высокую степень подозрения на ИМБ и менингококцемию. К сожалению, только около половины пациентов с менингококцемией направляются в ОНП после первого обращения к амбулаторному врачу, и медиана времени до госпитализации с момента появления симптомов составила в одном исследовании 19 часов.

Диагностические тесты могут помочь в идентификации менингококковой инфекции, особенно лабораторные данные, указывающие на ДВС (увеличение ПВ, низкое количество тромбоцитов и низкий уровень фибриногена) при этом удлинение ПВ ассоциировано с более высокой смертностью. Чувствительность посева крови колеблется от 50% до 92%, частично зависит от того, были ли назначены антибиотики до взятия посевов. Предполагаемая менингококцемия является случаем, когда назначение эмпирических антибиотиков должно предшествовать взятию посевов крови. Биопсия кожи и окрашивание по Граму петехиальных поражений могут помочь в диагностике. ПЦР-тестирование на менингококки имеет высокую чувствительность и не зависит от приема антибиотиков.

Лечение, прогноз и профилактика. Ранняя антибиотикотерапия при первом посещении врача неоднократно показала снижение смертности, с уменьшением с 80% до 15% при использовании эффективных антимикробных препаратов. В США были идентифицированы штаммы N. meningitidis, устойчивые к пенициллину и фторхинолонам, и цефтриаксон остается препаратом первой линии. Раннее введение цефтриаксона увеличивает время удвоения бактерий, и уровень плазменного эндотоксина снижается в течение 2 часов после введения антибиотика. Однако треть пациентов не получают антибиотикотерапию до лабораторно подтвержденного диагноза.

Несмотря на значительное снижение смертности за счет ранней диагностики, лечения антибиотиками и вакцинации, смертность остается около 14%. Предикторы плохого исхода включают: крайние возрастные группы, менингококцемию без менингита, нарушение психического статуса, гипотензию, лейкопению, тромбоцитопению и признаки ДВС. Прогрессирование сыпи до фульминантной пурпуры свидетельствует о плохом прогнозе.

Химиопрофилактика рекомендуется лицам, имевшим тесный контакт с пациентом за неделю до начала симптомов и до 24 часов после введения антибиотика. Это включает медицинских работников, контактировавших с секретами ротовой полости (например, при интубации). Однократная доза ципрофлоксацина перорально или цефтриаксона внутримышечно снижает риск заболевания на 89% и наиболее эффективна при введении в течение 24 часов после выявления подтвержденного случая.

Кампании вакцинации против N.meningitidis снизили заболеваемость ИМБ во всем мире. В США вакцины MenACWY привели к снижению заболеваемости ИМБ среди подростков почти на 90% с момента их введения в 2005 году. В 2014 году также была введена вакцина MenB. Текущие рекомендации CDC рекомендуют вакцинацию подросткам в возрасте 12–18 лет, а также определенным другим группам высокого риска, включая: военных новобранцев, пациентов с аспленией, ВИЧ-положительных пациентов или лиц, работающих с N.meningitidis в лабораториях. Недавние вспышки ИМБ в сообществах мужчин, имеющих секс с мужчинами, в США подчеркивают сохраняющийся риск этой инфекции и важность надзора за общественным здоровьем и целевой вакцинации в группах высокого риска, как рекомендовано CDC.

Ключевые моменты для практики в клиниках:

• Врачи ОНП должны разработать систему для различения угрожающих жизни и доброкачественных экзантем, которые составляют большинство случаев обращения в ОНП.
• Комплексный анамнез и физикальное обследование необходимы для диагностики неотложных случаев лихорадки и сыпи, чтобы не задерживать антимикробную и поддерживающую терапию.
• Пятнистая лихорадка Скалистых гор является наиболее распространенным риккетсиозным заболеванием в США; она часто диагностируется неверно, и доксициклин остается препаратом выбора как у взрослых, так и у детей.
• Денге, Зика и чикунгунья в настоящее время являются эндемичными арбовирусами в Северной и Южной Америке со схожей симптоматической картиной; все 3 должны одновременно рассматриваться с акцентом на оценку денге, учитывая более высокий риск смертности. Доступно тройное ПЦР-тестирование через CDC.
• Раннее антимикробное покрытие необходимо для лечения и снижения смертности при быстро прогрессирующем стафилококковом СТШ; у 100% пациентов будет наблюдаться эритродермия.
• Менингококцемия представляет высокий риск для целевых групп населения и районов с высокой концентрацией людей. Снижение заболеваемости успешно достигается посредством кампаний вакцинации и ранней химиопрофилактики.