Ведение инфекций протезированных суставов, вызванных грамположительными мультирезистентными бактериями: обзор современных и инновационных стратегий (конспект статьи)

Конспект статьи “Ведение инфекций протезированных суставов, вызванных грамположительными мультирезистентными бактериями: обзор современных и инновационных стратегий” (Valour F. et al. Management of Gram-positive multiresistant bacteria prosthetic joint infection: a narrative review on current and innovative strategies. Clinical Microbiology and Infection 2025).

1. Введение.

• Инфекция протезированного сустава (ИПС) является серьезным осложнением артропластики, с предполагаемой частотой около 1%.
• Грамположительные бактерии составляют около двух третей зарегистрированных ИПС, основными возбудителями являются Staphylococcus aureus и коагулазонегативные стафилококки (КНС).
• Мультирезистентность (MDR) вызывает серьезную озабоченность при ИПС:
  • MDR может негативно влиять на исход, ограничивая использование наиболее эффективных противомикробных препаратов.
  • MDR может влиять на выбор хирургических стратегий.
  • MDR лимитирует терапевтические возможности новыми противомикробными препаратами, опыт применения которых при ИПС ограничен.

2. Микробиологическая эпидемиология, резистентность и прогноз.

• В большом французском когортном исследовании (2014-2019 гг.), включавшем 11 812 ИПС, зарегистрированных национальным реестром референс-центров по сложным костно-суставным инфекциям (КСИ), S.aureus (26,3%) и КНС (25,1%) были наиболее часто выявляемыми возбудителями. Стрептококки (9,4%) и энтерококки (5,7%) встречались реже.

2.1. MDR стафилококки

• Распространенность и динамика показателей резистентности стафилококков значительно варьируют в разных странах.
• По данным европейского эпиднадзора за устойчивостью к антимикробным препаратам за 2021 год, среди более 60 000 инвазивных изолятов S.aureus, общий показатель метициллин-резистентности составил 15,8%, будучи стабильным или снижающимся в большинстве стран, но с большими колебаниями от 0,9% до 42,9% в зависимости от страны.
• Наблюдается значительная разница в распространенности MRSA среди изолятов ИПС в разных странах, с общей тенденцией к снижению в Европе. Однако некоторые обсервационные исследования показали увеличение распространенности MRSA в других странах, например, в США.
• Метициллин-резистентность чаще встречается у КНС, чем у S.aureus, составляя 59% и 16% изолятов соответственно, согласно опыту авторов.
• В многоцентровом европейском исследовании ИПС, вызванных Staphylococcus epidermidis и леченных с помощью DAIR (2007-2017 гг.), показатели резистентности составили 82% для метициллина, 59% для левофлоксацина, 57% для клиндамицина и 51% для ко-тримоксазола.
• Метициллин-резистентность чаще выявлялась при ранних послеоперационных инфекциях.
• Прогностическое значение метициллин-резистентности при стафилококковых ИПС обсуждается.
• В немецком ретроспективном исследовании 74 хронических ИПС, вызванных S.aureus и S.epidermidis и леченных двухэтапным хирургическим вмешательством, инфекция, вызванная метициллин-резистентным Staphylococcus epidermidis (MRSE), ассоциировалась с более низким показателем эрадикации по сравнению с MSSE. Однако это различие могло зависеть от исходных характеристик пациентов, поскольку пациенты с инфекцией MRSE имели значительно более высокий балл по шкале ASA (American Society of Anesthesiology) и более длительную продолжительность инфекции.
• Что касается метициллин-чувствительного Staphylococcus aureus (MSSA) и метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA), некоторые исследования не выявили различий в исходе ИПС, тогда как другие обнаружили более высокий показатель неэффективности для инфекций MRSA.
• Общая стоимость лечения также может быть выше в случаях метициллин-резистентности.
• Помимо метициллин-резистентности, резистентность к рифампицину чаще встречалась у КНС (24,4%), чем у S.aureus (7,8%), и была связана с худшим исходом стафилококковых ИПС в нескольких исследованиях.
• Рифампицин, как было показано, улучшает прогноз стафилококковых ИПС, леченных с помощью DAIR, особенно при использовании в комбинации с фторхинолонами.
• Аналогично, хинолоновая резистентность среди S.epidermidis была связана с более высоким показателем неэффективности при ранних ИПС, леченных с помощью DAIR.
• Следовательно, резистентность к рифампицину и фторхинолонам может рассматриваться при определении возбудителей с MDR в условиях стафилококковых ИПС (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Стратегии лечения пациентов с острой, поздней острой или гематогенной ИПС с со стабильным протезом, для которых DAIR является основным хирургическим подходом. АТБх, антибиотики; CaSO4, сульфат кальция; DAIR, санация, антибиотики и сохранение имплантата; ИПС, инфекция протезированного сустава; PK, фармакокинетика; SAT, супрессивная антимикробная терапия; SOC, стандарт лечения.

2.2. Другие резистентные грамположительные возбудители.

• Испанское исследование, включавшее 444 пациента с ИПС, вызванными стрептококками и леченных с помощью DAIR, показало, что снижение чувствительности к пенициллину (МПК >0,125 мг/л) не было связано с более высоким показателем неэффективности.
• В американском исследовании, включавшем 87 энтерококковых ИПС, ванкомицин-резистентные энтерококки не ассоциировались с худшим исходом.

3. Современные антимикробные препараты.

• MDR грамположительные ИПС в основном представлены метициллин-резистентными стафилококками, но резистентность к рифампицину и/или фторхинолонам также следует включать для определения трудноизлечимых возбудителей.

3.1. Оксазолидиноны.

• Спектр активности включает все грамположительные возбудители, обладают хорошим проникновением в кость.
• Представляют собой альтернативу при MDR грамположительных ИПС.
• Однако длительные (>10 дней) курсы линезолида связаны с риском гематологической и неврологической токсичности.
• В обзоре, объединившем 372 случая ИПС, леченных линезолидом по данным 16 исследований, показатель контроля инфекции составил 80%, при этом частота нежелательных явлений составила 33%.
• Взаимодействие линезолида с рифампицином является источником противоречивых данных относительно переносимости (с потенциально более низкой частотой анемии, но не тромбоцитопении и невропатии) и эффективности, при этом некоторые авторы сообщают о более высоком показателе неэффективности при этой комбинации.
• Тедизолид, недавно одобренный для инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ), обладает преимуществом более низкой токсичности при длительном лечении. Он успешно применялся в крысиной модели остеосинтезной инфекции, вызванной MRSA и MRSE.
• Пациенты с КСИ, небольшая часть из которых имели ИПС, лечились с хорошей переносимостью, но с различной степенью успеха.

3.2. Липогликопептиды длительного действия.

• Далбаванцин и оритаванцин являются двумя липогликопептидами, активными против большинства грамположительных бактерий.
• Недавно одобренные для ИКМТ, их длительный период полувыведения (15 и 10 дней соответственно) делает их более подходящим вариантом для хронических MDR грамположительных инфекций, таких как ИПС.
• Далбаванцин продемонстрировал приемлемую активность против стафилококковых биопленок, особенно в комбинации с рифампицином, и хорошую эффективность в крысиной модели MRSA остеомиелита грудины.
• Двухдозный режим далбаванцина по 1500 мг с интервалом в 1 неделю обеспечивает достаточные концентрации в кости в течение как минимум 4-6 недель. Рандомизированное клиническое исследование сравнило этот двухдозный режим далбаванцина со стандартным лечением остеомиелита, показав схожий клинический ответ через 1 год (96%) и приемлемую переносимость. Что касается ИПС, данные более ограничены, но объединенные результаты когортных исследований показали показатель клинического излечения 73%. В ситуациях, требующих лечения более 6 недель, две инъекции по 1500 мг с интервалом в 1 неделю с мониторингом минимальной концентрации (trough concentration) и фармакокинетическим (ПК) моделированием позволяют индивидуализировать интервалы и дозы последующих инъекций.
• В дополнение к спектру далбаванцина, оритаванцин обладает потенциальной активностью против vanA+ Enterococcus faecium. Описана его активность против стафилококковых и энтерококковых биопленок. Однако применение многодозового оритаванцина при ИПС менее документировано, и отсутствуют ПК рекомендации для индивидуализированного длительного применения. На сегодняшний день самая большая серия данных объединила 134 КСИ, включая 17,9% с протезным материалом, получавших одну дозу 1200 мг, затем 3 или 4 еженедельные дозы по 800 мг. Показатель клинического успеха составил 80%, но был оценен только через 6 месяцев после окончания терапии.

3.3. Цефалоспорины, активные против метициллин-резистентных стафилококков.

• Цефтаролин и цефтобипрол обладают высоким сродством к пенициллинсвязывающим белкам, связанным с метициллин-резистентностью (включая пенициллинсвязывающий белок 2a (PBP2a)), что делает их единственными бета-лактамами, активными против метициллин-резистентных стафилококков.
• Цефтаролин показал хорошую эффективность в кроличьей модели MRSA ИПС по сравнению с ванкомицином.
• Однако опыт применения этих молекул при ИПС ограничен несколькими описаниями случаев.
• Кроме того, их широкий спектр, включающий не-БЛРС-продуцирующие Enterobacterales (и Pseudomonas aeruginosa для цефтобипрола), может быть связан со значительным экологическим воздействием.
• Таким образом, их применение, вероятно, должно быть ограничено полимикробными инфекциями.

3.4. Делафлоксацин.

• Делафлоксацин – новый фторхинолон, который может сохранять активность против фторхинолон-резистентных стафилококков благодаря двойному воздействию на ДНК-топоизомеразу IV и ДНК-гиразу.
• Ожидаемое отличное проникновение фторхинолонов в кость и активность делафлоксацина против стафилококковой биопленки делают его потенциальной альтернативой при MDR стафилококковых ИПС.
• Авторы недавно сравнили минимальную концентрацию для эрадикации биопленки (МКЭБ) левофлоксацина и делафлоксацина среди двух пар чувствительных/резистентных к левофлоксацину изолятов S.aureus и коллекции из десяти клинических штаммов, выделенных из КСИ (пять S.aureus, пять S.epidermidis), показав значительно более низкую МКЭБ делафлоксацина, в том числе против большинства левофлоксацин-резистентных изолятов.
• Однако отсутствуют рекомендации по интерпретации МПК делафлоксацина для КНС, и существуют два разных пороговых значения для S.aureus при ИКМТ (0,25 мг/л) и других инфекциях (0,016 мг/л).
• При использовании этих двух пороговых значений для скрининга коллекций левофлоксацин-резистентных изолятов стафилококков из КСИ, показатель чувствительности падает с 89,1% до всего 3,9%, несмотря на МПК значительно более низкие, чем у других фторхинолонов.
• На сегодняшний день опубликовано очень мало клинических случаев ИПС, пролеченных схемами на основе делафлоксацина.
• В ожидании конкретных пороговых значений и более обширных данных относительно проникновения в кость, активности против биопленок, переносимости и риска отбора резистентности при длительном лечении, делафлоксацин можно рассматривать как альтернативу в комбинированной терапии ИПС, вызванных возбудителями, резистентными к другим фторхинолонам, и при отсутствии других терапевтических вариантов.

3.5. Молекулы с «антибиопленочной» активностью.

• Считается, что использование молекул, способных проникать и оставаться активными в стафилококковой биопленке, является определяющим фактором исхода лечения ИПС.
• Рифампицин и даптомицин являются наиболее мощными молекулами, активными против стафилококковых биопленок.
• Следует отметить, что некоторые данные in vitro предполагают, что другие рифамицины, и особенно рифабутин, могут обладать даже лучшей активностью против стафилококковых биопленок, и в настоящее время они проходят оценку в клиническом исследовании (NCT04672525).
• Что касается даптомицина, его применение в комбинации с фосфомицином вызывает растущий интерес при тяжелых MRSA-инфекциях и было положительно оценено в модели биопленочной инфекции и ретроспективной когорте ИПС.
• Афабицин, воздействуя на фермент стафилококка Fabl, является первым в своем классе антистафилококковым препаратом с антибиопленочной активностью in vitro. Продолжается клиническое исследование (NCT03723551), оценивающее его безопасность и эффективность при стафилококковых КСИ.

4. Инновационные подходы.

4.1. Текущие хирургические стратегии в сочетании с местными антимикробными препаратами.

• Острые послеоперационные и острые поздние гематогенные инфекции с неослабленным протезом в настоящее время лечатся с помощью DAIR.
• Существуют сложные детерминанты исхода для DAIR, для которых были разработаны прогностические баллы, такие как KLIC и CRIME-80, без учета антимикробной резистентности.
• С другой стороны, пациентам с хроническими инфекциями, нестабильностью протеза и/или высоким риском неэффективности DAIR обычно предлагается одно- или двухэтапная замена.
• Как обсуждалось ранее, сам по себе S.aureus, особенно в случае MDR, может быть связан с повышенным риском неэффективности, особенно если нельзя использовать рифампицин.
• Таким образом, выявление MDR грамположительного возбудителя является основанием для дополнительных нехирургических вмешательств для улучшения прогноза у пациентов, леченных с помощью DAIR, и может поддержать двухэтапную замену, если возбудитель идентифицирован до операции.
• Некоторые распространенные антибиотики (особенно ванкомицин и гентамицин) показали антибиопленочные эффекты in vitro и в животных моделях при высоких дозах.
• Достижение таких местных концентраций при системном лечении затруднено из-за риска токсичности, но может быть получено путем местного введения.
• В этом контексте клиническое исследование SOLARIO направлено на оценку стратегии лечения, которая может позволить сократить использование системных антибиотиков до менее чем 7 дней у пациентов с ортопедической инфекцией, для которых используются местные антибиотики, в сравнении со стандартным хирургическим лечением с пролонгированным антимикробным лечением. Были представлены частичные результаты исследования, показавшие отсутствие различий в рецидиве инфекции между двумя группами, что предполагает хорошую эффективность этого местного подхода.
• Эта стратегия нуждается в более специфической оценке у пациентов с MDR грамположительными ИПС, поскольку часто вариантов лечения меньше, и эти инфекции часто труднее поддаются лечению.
• В случае двухэтапной замены обычно предлагается использование артикулированных или статических спейсеров с цементом из полиметилметакрилата (ПММА), насыщенным антибиотиками.
• По соображениям стоимости ванкомицин часто добавляется вручную к цементу с гентамицином, но требуемая доза, местная ФК и механическое воздействие этой практики хорошо  не известны, тогда как доступны коммерческие ПММА-цементы, высвобождающие гентамицин плюс клиндамицин или ванкомицин.
• В случае резистентности к гентамицину и ванкомицину, спейсеры, импрегнированные даптомицином или линезолидом, могут быть альтернативой для спейсера, но для фиксации протеза на втором этапе можно использовать только коммерчески доступные цементы.
• У пациентов с ИПС без нестабильности, но с выпотом в суставе как единственным клиническим признаком, часто предлагается процедура DAIR. У таких пациентов заполнение полости сустава местными антиинфекционными агентами в конце процедуры может локально дополнить обширную санацию.
• Для достижения значительной концентрации в течение времени в суставной жидкости, местные антибиотики должны вводиться локально несколько раз, или нужен носитель, который облегчает местное высвобождение.
• Некоторые авторы сообщили о положительном опыте многократного внутрисуставного введения антибиотиков после DAIR, используя послеоперационный дренажный катетер или специальный катетер, установленный во время операции. Однако эти процедуры теоретически связаны с риском пережатия катетера и суперинфекции.
• Также растет интерес к биоразлагаемым шарикам из сульфата кальция, насыщенным антибиотиками.
• Основным показанием для таких устройств является остеомиелит, поскольку они заполняют мертвое пространство и способствуют ремоделированию кости, но поскольку они биоразлагаемы и не содержат гидроксиапатит, их также можно использовать в качестве носителей антибиотиков в полости сустава после DAIR.

4.2. Бактериофаги и лизины.

• Фаготерапия заключается в использовании бактериофагов – природных вирусов, специфически поражающих вид бактерий.
• Их можно очищать и производить в виде лекарственного средства для клинического применения.
• Фаги обладают синергичной активностью с антибиотиками и антибиопленочным эффектом in vitro.
• Некоторые пациенты со сложными стафилококковыми ИПС недавно получали лечение в рамках сострадательного использования (compassionate use).
• Доступно мало фармацевтических препаратов фагов, нацеленных на другие грамположительные виды, и опыт быстро растет, особенно во Франции.
• Проводятся клинические исследования, особенно с использованием стафилококковых фагов во время процедуры DAIR (NCT05369104).
• Следует отметить, что фаготерапия также может вводиться внутривенно или местно под контролем скопии или УЗИ после операции.
• Лизины – это ферменты, полученные из фагов, которые могут быть использованы как новое лекарство.
• Разрабатываются некоторые модифицированные ферменты, и интересно, что их спектр действия в большей степени включает КНС.
• Несколько пациентов лечились в рамках сострадательного использования (compassionate use) с помощью таких ферментов.

4.3. Фармакокинетический (ПК) мониторинг и моделирование для оптимизации воздействия препарата.

• Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) заключается в измерении концентрации антибиотика для коррекции дозировки препарата и обеспечения достаточной концентрации в очаге инфекции при ограничении чрезмерного воздействия.
• ТЛМ актуален при ИПС, особенно в случае высоких МПК, чтобы учитывать параметры, изменяющие ФК антибиотиков, включая: (а) низкое проникновение антибиотиков в кость, с медианным соотношением концентраций в кости/сыворотке от 0.2 (бета-лактамы) до 0.5 (хинолоны, линезолид); и (б) высокую распространенность пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями, включая почечную недостаточность и ожирение, а также получающих сопутствующее лечение другими препаратами.
• Кроме того, ФК моделирование улучшает интерпретацию измеренных концентраций, позволяя вычислять такие величины, как площадь под кривой (AUC), и рассчитывать индивидуализированную дозировку. Этот подход известен как дозирование, основанное на моделях (modelled-informed precision dosing).
• Однако этот подход ограничен отсутствием учета специфических патофизиологических особенностей ИПС, включая активность против биопленок (МКЭБ), которая не является рутинно доступной, хотя до сих пор не коррелировала с клиническим успехом.
• Основная цель ТЛМ – избежать недостаточного воздействия и минимизировать риск неэффективности.
• В отсутствие специфических ФК целей для ИПС, достижение терапевтических концентраций в плазме с учетом МПК возбудителя и соотношения концентраций в кости/сыворотке может быть целесообразным.
• Например, минимальная концентрация (trough concentration) ≥4-5 × МПК в плазме может быть достаточной для бета-лактамов, учитывая их среднее проникновение в кость 20%.
• Также могут использоваться ФК цели, определенные как концентрация несвязанного препарата, при их наличии. Например, поскольку ФК целью даптомицина является fAUC/МПК (AUC несвязанного препарата / МПК), достижение ФК цели в плазме должно быть связано с эффективными концентрациями в костной ткани, поскольку соотношение кость/сыворотка и доля несвязанного препарата в крови схожи (около 10%).
• Другие цели ТЛМ: (а) избежать чрезмерного воздействия и токсичности, особенно в случае высоких МПК, с препаратами с узким терапевтическим окном и дозозависимыми побочными реакциями; (б) управлять взаимодействиями между препаратами, особенно для рифампицина, который снижает концентрации совместно вводимых антибиотиков, таких как клиндамицин или линезолид; (в) разрабатывать индивидуализированные режимы дозирования с коррекцией дозы и интервала дозирования парентеральной супрессивной терапии, такой как подкожные (SC) бета-лактамы, для которых дозирование, основанное на моделях, позволило увеличить интервал дозирования с ежедневного до трех или двух раз в неделю, или для далбаванцина; и (г) помогать контролировать приверженность пациентов лечению, даже если минимальная концентрация отражает только прием последних доз и может быть низкой даже при хорошей приверженности для препаратов с коротким периодом полувыведения.

4.4. Супрессивная антимикробная терапия (САТ).

• Супрессивная антимикробная терапия (САТ), заключающаяся в длительном (и иногда пожизненном) лечении антибиотиками, все чаще используется в референс-центрах.
• Показания должны определяться риском неэффективности, связанным с: (а) общими детерминантами исхода, в конечном итоге руководствуясь клиническими баллами; (б) наличием трудноизлечимого возбудителя; (в) хирургической стратегией, которая вряд ли обеспечит полный контроль над очагом инфекции (например, DAIR при хронической инфекции), выбранной из-за анестезиологического риска или функциональных причин; и (г) возможностью лечения и последствиями потенциального рецидива.
• Гетерогенность литературы затрудняет выработку рекомендаций, но сообщаемые показатели благоприятных исходов варьируют от 60% до 93%.
• Существует мало данных относительно использования недавно разработанных антимикробных препаратов в качестве САТ.
• Когорта TediSAT описала 17 пациентов, применявших тедизолид в качестве САТ со средней продолжительностью 6 месяцев, без серьезных нежелательных явлений.
• Использование липогликопептидов длительного действия под контролем ТЛМ представляет особый интерес для данного показания.

5. Выводы

• MDR грамположительные ИПС в основном представлены метициллин-резистентными стафилококками, но резистентность к рифампицину и/или фторхинолонам также следует включать для определения трудноизлечимых возбудителей.
• Антимикробная резистентность существенно влияет на прогноз, и будущие прогностические баллы должны включать резистентность в алгоритмы для руководства медико-хирургическими стратегиями, включая показания для DAIR и САТ.
• У пациентов, леченных с помощью DAIR, необходимы дополнительные вмешательства для повышения показателя успеха, включая ТЛМ и САТ, которые являются первыми вариантами, которые могут быть легко реализованы.
• Необходимо также оценить применение дополнительных местных антибиотиков и фаготерапии в данном контексте.
• Двухэтапная замена часто предлагается пациентам с документированной MDR грамположительной ИПС, при которой широко используется комбинация антибиотиков в спейсере в дополнение к системным антимикробным препаратам.
• На этапе реимплантации необходимо оценить местное высвобождение антимикробных препаратов с использованием коммерчески доступных цементов, насыщенных антибиотиками, или покрытия специальным гидрогелем, особенно для профилактики последующей инфекции.
• Низкий уровень доказательности и сложность этих взаимосвязанных медицинских и хирургических стратегий препятствуют предоставлению более конкретных рекомендаций, и все случаи должны обсуждаться индивидуально на специализированных междисциплинарных совещаниях в экспертных центрах.