Обзор безопасности антибиотиков во время беременности – обновление 2025 (конспект статьи)
Конспект статьи Nguyen J. A review of antibiotic safety in pregnancy—2025 update . Pharmacotherapy 2025.
Введение.
Антибиотики составляют почти 80% всех рецептурных лекарственных средств, назначаемых во время беременности, и приблизительно 20–25% женщин получают антибиотик во время беременности.
Наиболее распространенными инфекциями у беременных являются инфекции мочевыводящих путей (ИМП), а также инфекции половых путей, кожи и мягких тканей, и дыхательных путей.
Применение антибиотиков во время беременности требует решения о соотношении риска и пользы.
Нелеченые инфекции, такие как инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), или ИМП, связаны с вертикальной передачей инфекции плоду, низким весом при рождении, преждевременными родами и преждевременным разрывом плодных оболочек.
В глобальном исследовании, проведенном в 2020 году, цефалоспорины и метронидазол были наиболее часто назначаемыми антибиотиками среди беременных женщин.
Исследования показывают, что вредное воздействие антибиотиков в первом триместре имеет наибольшую вероятность вызвать серьезные врожденные дефекты, в то время как воздействие во втором и третьем триместрах в основном вызывает проблемы с ростом, незначительные врожденные дефекты, функциональные нарушения и трудности в обучении.
Методы.
Для обновления предыдущего обзора (2015 г.) был составлен список всех антибиотиков, оцененных в первоначальном обзоре, а также всех новых системных антибиотиков, одобренных FDA после него. Проанализированы инструкции производителей для каждого включенного антибиотика. Выполнен поиск в Medline с использованием ключевых слов «[название антибиотика]» И «беременность».
Два исследователя перекрестно проверили все антибиотики со списком REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategies). Ни один из антибиотиков, включенных в этот обзор, не был найден в списке REMS.
Настоящий обзор охватывает статьи, опубликованные с июня 2015 года по ноябрь 2024 года.
Антибиотики, подробно описанные в предыдущем обзоре по беременности, включены в данную статью, но подробно обсуждаются только новые или ранее неясные сведения.
Подробно рассмотрены девятнадцать новых антибиотиков, одобренных FDA, и соответствующая литература после предыдущего обзора.
Данные по противовирусным или противогрибковым препаратам были исключены. Безопасность в период лактации в данном обзоре не рассматривается.
Результаты.
Аминогликозиды.
К наиболее часто используемым системным аминогликозидам относятся амикацин, гентамицин, стрептомицин и тобрамицин. Новых данных по этим аминогликозидам во время беременности обнаружено не было.
Плазомицин, одобренный FDA в 2018 году для лечения осложненных ИМП, не имеет опубликованных данных о безопасности при беременности. Инструкция по применению плазомицина содержит предупреждение в рамке о риске для плода при применении во время беременности, при этом наибольший риск связан с первым триместром.
Систематический обзор выявил, что у 15% детей, подвергшихся воздействию стрептомицина пренатально, наблюдались нарушения слуха или вестибулярного аппарата. Стрептомицин следует избегать в первом триместре беременности, а также на протяжении всей беременности, если польза не перевешивает риски.
Краткий курс аминогликозидов (кроме стрептомицина) может быть использован при мультирезистентных инфекциях при отсутствии альтернатив и после тщательной оценки рисков с тщательным мониторингом.
Местные препараты аминогликозидов считаются безопасными во время беременности из-за незначительной системной экспозиции.
Бета-лактамы.
Новых данных о безопасности ранее доступных пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов или монобактамов не появилось. Эти классы препаратов обычно считаются безопасными для применения у беременных.
Следует соблюдать осторожность при применении цефтриаксона на поздних сроках беременности из-за риска билирубиновой энцефалопатии у новорожденного.
К бета-лактамам, одобренным после предыдущего обзора, относятся цефтолозан (в комбинации с тазобактамом), цефидерокол, цефтобипрол, пивмециллинам и сулопенем эзадрокcил (в комбинации с пробенецидом).
Цефтолозан/тазобактам: нет данных о безопасности у беременных, но считается безопасным на основании данных по цефалоспоринам.
Цефидерокол: нет установленных данных о безопасности у беременных, исследования на животных не выявили эмбриофетальной токсичности.
Цефтобипрол: нет данных о безопасности у беременных на момент обзора, исследования на животных не выявили неблагоприятных фетальных исходов, но были незначительные материнские побочные эффекты.
Пивмециллинам: одобрен FDA в 2024 году для лечения неосложненных ИМП у женщин, широко используется в Европе, исследование в Дании показало низкую статистическую значимость рисков, считается безопасным.
Сулопенем эзадрокcил/пробенецид: одобрен в 2024 году для лечения неосложненных ИМП, данные исследований на животных показали увеличение частоты мальформаций плода (расщелина неба) у мышей при высоких дозах, следует использовать, когда польза краткосрочного воздействия перевешивает риск. Пробенецид не был связан с риском невынашивания беременности, серьезных врожденных дефектов или неблагоприятных материнских или фетальных исходов.
Ингибиторы бета-лактамаз (ИБЛ).
Безопасность ИБЛ редко исследуется отдельно, обычно в комбинации с бета-лактамами.
Установленные ИБЛ, включая сульбактам и клавуланат, обычно считаются безопасными при использовании в комбинации с ампициллином и амоксициллином соответственно.
Тазобактам (в комбинации с пиперациллином или цефтолозаном) также считается безопасным, но возможны обычные побочные эффекты, связанные с бета-лактамами и ИБЛ.
Новые ИБЛ (ваборбактам, авибактам, дурлобактам и энметазобактам) обычно изучаются только в комбинации с бета-лактамами, данные о применении во время беременности в основном получены из исследований на животных.
Ваборбактам/меропенем: нет исследований или сообщений о случаях применения у беременных, в инструкции нет особых предупреждений, связанных с беременностью.
Авибактам/цефтазидим: отчет о случае успешного применения при уросепсисе во время беременности без вреда для плода.
Дурлобактам/сульбактам: исследования на животных показали скелетные изменения у мышей при высоких дозах, беременность была исключена из исследований по одобрению, нет данных о применении во время беременности.
Энметазобактам/цефепим: нет данных о риске, связанном с применением во время беременности.
Фторхинолоны.
Новых опубликованных данных о безопасности применения фторхинолонов во время беременности обнаружено не было.
Системные фторхинолоны следует избегать беременным женщинам из-за предполагаемой связи с почечной токсичностью, пороками сердца и токсичностью для центральной нервной системы у плода.
Фторхинолоны следует использовать во время беременности только при отсутствии альтернатив, и польза должна перевешивать риск.
Гликопептиды, липогликопептиды и липопептиды.
Новых данных о безопасности применения ванкомицина во время беременности не появилось. Ванкомицин считается безопасным для лечения серьезных грамположительных инфекций, особенно во втором или третьем триместрах.
Появились новые данные о липогликопептидах длительного действия:
Далбаванцин: отчет о случае успешного применения при эндокардите без побочных эффектов у матери или новорожденного. Исследования на животных не показали фетальной токсичности при клинически значимых дозах, но при высоких дозах наблюдалась задержка созревания плода и увеличение потери плода.
Оритаванцин: исследования на животных не показали вреда для плода при дозах, эквивалентных 25% клинической дозы. Следует использовать с осторожностью до появления дополнительных постмаркетинговых данных.
Телаванцин: содержит предупреждение в рамке о риске для плода. Рекомендуется проводить тест на беременность перед началом лечения. Следует избегать применения во время беременности. Другие липогликопептиды следует использовать с осторожностью из-за общих для класса нежелательных эффектов.
Липопептид даптомицин обычно считается безопасным для применения во время беременности, что подтверждается несколькими опубликованными сообщениями о случаях применения.
Макролиды и фидаксомицин.
С 2015 года появились дополнительные исследования с противоречивыми результатами безопасности применения макролидов во время беременности. Исследование из Квебека (2017 г.) показало повышенный риск спонтанного аборта при воздействии макролидов в первом триместре (особенно кларитромицина и азитромицина). Исследование из Великобритании показало значительно повышенный риск серьезных врожденных дефектов и сердечно-сосудистых мальформаций по сравнению с пенициллинами. Датское исследование не подтвердило повышенного риска серьезных врожденных дефектов при применении макролидов .
Макролидные антибиотики (за исключением фидаксомицина) следует использовать с крайней осторожностью, учитывая потенциальный риск спонтанного аборта и серьезных врожденных дефектов.
Исследования на животных показали, что фидаксомицин не вызывает эмбриофетальных эффектов при высоких дозах. Ограниченные данные и низкая биодоступность позволяют предположить, что фидаксомицин может быть приемлем для применения во время беременности, если польза перевешивает риски.
Оксазолидиноны.
Появились новые данные по применению линезолида, особенно при лечении инфекций Mycobacterium tuberculosis. Исследование среди беременных с мультирезистентным туберкулезом не выявило дополнительного риска линезолида. Отчет о случае применения линезолида на последних неделях беременности не показал вреда для матери или плода.
Новых данных по безопасности тедизолида при беременности нет, но нет оснований предполагать различия по сравнению с линезолидом.
Оксазолидиноны могут быть использованы во время беременности, если польза перевешивает риск, учитывая наличие более обширных данных по другим препаратам для грамположительных инфекций (например, ванкомицину).
Рифамицины.
Класс рифамицинов включает рифапентин, рифампицин, рифабутин, рифаксимин и рифамицин.
Исследования на животных показали тератогенность рифапентина, но новые данные свидетельствуют о безопасном применении во втором и третьем триместрах для профилактики туберкулеза.
Экспертный обзор не выявил увеличения частоты врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали рифампицин в первом триместре. Однако применение рифампицина на последних неделях беременности связано с повышенным риском послеродового кровотечения у матери и кровотечений у новорожденного. Рекомендуется контролировать параметры свертывания крови и рассмотреть профилактическое назначение витамина К.
Данные о безопасности рифабутина у людей ограничены, исследования на животных показали неблагоприятные эффекты. Следует использовать с осторожностью.
Данные о безопасности рифаксимина при беременности отсутствуют, исследования на животных показали тератогенные эффекты. Следует использовать с осторожностью.
Рифамицин имеет незначительную системную экспозицию после перорального приема и не ожидается, что приведет к воздействию на плод. Исследования на животных не выявили мальформаций. Считается безопасным.
Тетрациклины и глицилциклины.
Тетрациклины обладают доказанной тератогенностью у людей, новых данных по ранее одобренным препаратам нет.
Эравациклин и омадациклин (новые препараты) показали неблагоприятные эффекты в исследованиях на животных. Ожидается, что они будут вызывать аналогичные опасения в отношении тератогенности.
Тигециклин проникает через плаценту и обнаруживается в тканях плода, связан с неблагоприятными исходами в исследованиях на животных.
Тетрациклины и глицилциклины следует избегать во время беременности и использовать только при отсутствии альтернатив и когда польза перевешивает риск (например, при клещевых инфекциях, когда доксициклин является препаратом выбора).
Разные антибиотики.
Клиндамицин: обновленная инструкция, рандомизированное контролируемое исследование не выявило влияния на частоту врожденных аномалий или вес при рождении. Считается в целом безопасным во время беременности.
Фосфомицин: новые исследования показали отсутствие связи с увеличением риска серьезных врожденных аномалий при применении в первом триместре. В целом считается безопасным для применения во время беременности.
Лефамулин: исследования на животных показали повышенную частоту гибели плода и мертворождений, а также задержку развития. Следует избегать применения во время беременности.
Метронидазол: местное применение считается безопасным во всех триместрах. Пероральное применение в первом триместре следует избегать из-за повышенного риска спонтанного аборта. Вне первого триместра считается в целом безопасным, хотя следует соблюдать осторожность во втором и третьем триместрах.
Нитрофурантоин: безопасен для применения в первом триместре. Противопоказан беременным на поздних сроках, во время родов и при начале родов, а также новорожденным в возрасте до 1 месяца из-за риска гемолитической анемии.
Полимиксин B и E: новых данных нет. Применение считается крайней мерой и часто избегается из-за опасений по поводу повышенной токсичности у беременных. Следует проявлять крайнюю осторожность.
Претоманид: данных о применении у беременных нет, исследования на животных показали эмбриотоксичность. Не рекомендуется ВОЗ во время беременности.
Сульфаметоксазол/триметоприм: новых данных нет. Применение следует ограничить, если польза не перевешивает риск. При необходимости применения в первом триместре рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты (4 мг в сутки) для снижения риска дефектов нервной трубки.
Выводы.
Применение антибиотиков во время беременности требует междисциплинарного подхода и обсуждения соотношения риска и пользы для беременной женщины и плода.
Во многих случаях эрадикация бактерий имеет решающее значение для безопасности женщины и правильного развития плода.
Многие классы антибиотиков считаются безопасными, включая бета-лактамы, фосфомицин и клиндамицин.
Некоторые антибиотики и классы препаратов следует избегать во время беременности, такие как телаванцин, лефамулин и тетрациклины.
Для телаванцина требуется отрицательный тест на беременность перед началом терапии, а пациентки, получающие лефамулин, должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 2 дней после последней дозы.
Продолжение постмаркетинговых фармаконадзорных усилий и активное изучение клинических исходов во время беременности имеют важное значение для расширения нашего понимания безопасности антибиотиков у беременных пациенток, особенно в отношении недавно одобренных препаратов.
