Обзор сессии ESCMID Global 2025 “EW079 – Новые руководства по лечению инфекций головного мозга”

Обзор сессии ESCMID Global 2025  “EW079 – Новые руководства по лечению инфекций головного мозга”.

Сессия была посвящена представлению и обсуждению новых клинических руководств по ведению нескольких важных инфекций центральной нервной системы (ЦНС).

1. Вступление

• Сессию ведут Катика Махарани (невролог из Джакарты, Индонезия) и Якоб Бурилсон (специалист по инфекционным заболеваниям из Олпорта, Дания).
• На сессии представлено четыре руководства, каждое по 20 минут, за которыми следует панельная дискуссия.
• Слушателей просят оставить вопросы до панельной дискуссии. Сессия транслируется онлайн, вопросы принимаются через чат.

2. Новые руководства Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по бактериальному менингиту (Профессор Матиас Буа, Амстердам, Нидерланды)

• Представление докладчика и контекст: Профессор Матиас Буа является членом группы по разработке данного руководства ВОЗ. Он также был председателем предыдущего руководства ESCMID по бактериальному менингиту.
• Обоснование для разработки руководства ВОЗ:
  • Существует глобальный проект “Победа над менингитом к 2030 году”.
  • Цели проекта к 2030 году:
    • Ликвидация эпидемий бактериального менингита.
    • Снижение случаев менингита, предотвратимого вакцинацией, на 50% и смертности на 70%.
    • Уменьшение инвалидности и улучшение качества жизни после менингита любой этиологии.
• Разработка руководства:
  • Разработка руководств по диагностике и лечению бактериального менингита является важной частью “дорожной карты” проекта.
  • Важно, чтобы руководства были применимы и приемлемы во всех регионах мира и определяли стандарт оказания помощи.
  • Процесс разработки был относительно быстрым. Начался в 2023 году со встречи группы по разработке руководства (ГРР), включающей 26 членов из всех шести регионов ВОЗ, методолога, двух представителей пациентов и 46 сотрудников ВОЗ.
  • Были разработаны 20 PICO-вопросов для поиска литературы. Сформировано шесть групп по обзору доказательств, результаты представлены 12 внешним рецензентам.
  • Обсуждение результатов поиска состоялось в июне 2024 года, после чего руководство было составлено и опубликовано “в прошлый четверг” (перед сессией).
  • Использовался подход GRADE для оценки качества доказательств. Уровень доверия изначально высок для РКИ и низок для наблюдательных исследований, затем корректируется.
  • Использовалось руководство ВОЗ по разработке руководств. Рекомендации основаны на литературе или являются “заявлениями о надлежащей практике” (good practice statement) на основе мнения экспертов.
• Основные разделы руководства: Диагностика, Лечение, Ведение последствий.
• Диагностика:
  • Показания к люмбальной пункции (ЛП). Заявление о надлежащей практике: ЛП следует проводить как можно скорее у всех лиц с подозрением на острый менингит, предпочтительно до начала антимикробной терапии, если нет специфических противопоказаний или причин для отсрочки.
  • Противопоказания или причины для отсрочки ЛП. Нарушения свертываемости/риск кровотечения, местные инфекции на спине, нестабильное состояние пациента (гемодинамическая или дыхательная нестабильность – требуется стабилизация до ЛП), риск вклинения мозга (требуется визуализация).
  • Анализ спинномозговой жидкости (СМЖ). Рекомендация: Во всех случаях следует выполнить окраску по Граму, определить количество лейкоцитов, концентрацию белка, концентрацию глюкозы и соотношение глюкозы СМЖ к глюкозе крови. Отмечено, что не все тесты доступны в условиях ограниченных ресурсов, и ВОЗ рекомендует инвестировать в развитие потенциала их использования.
  • Лактат СМЖ: Следует рассмотреть тестирование, особенно если антибиотики еще не введены, т.к. чувствительность теста снижается после начала антибиотикотерапии.
  • Микробиологическое тестирование СМЖ.
    • Заявление о надлежащей практике: Посев СМЖ и тестирование антимикробной чувствительности остаются “золотым стандартом” для идентификации бактериальных патогенов.
    • Рекомендация: Молекулярные тесты на основе ПЦР следует проводить на образцах СМЖ. В условиях ограниченных ресурсов ПЦР может быть предпочтительнее из-за более низкой стоимости/сложности внедрения, но культура остается “золотым стандартом”.
  • Исследование крови:
    • Следует получить посев крови как можно скорее, предпочтительно до начала антимикробной терапии.
    • Рекомендация: Следует рассмотреть определение количества лейкоцитов и либо С-реактивного белка (СРБ), либо прокальцитонина, если позволяют ресурсы. Это не является высшим приоритетом при ограниченных ресурсах.
  • Визуализация головного мозга (до ЛП):
    • Рекомендация: Визуализация головного мозга не должна проводиться рутинно у лиц с подозрением на острый менингит.
    • Показания для краниальной визуализации до ЛП: Измененный психический статус (шкала Глазго < 10), очаговые неврологические дефициты, впервые возникшие судороги у взрослых (не у детей), тяжелый иммунодефицит, дефицит черепных нервов, отек диска зрительного нерва.
    • При наличии этих показаний ЛП следует отложить до проведения визуализации для исключения объемных образований, вызывающих смещение срединных структур. Если визуализация недоступна, ЛП следует отложить до разрешения этих симптомов из-за высокого риска ухудшения состояния при ЛП.
• Лечение:
  • Пациенты должны быть немедленно госпитализированы или переведены в соответствующее медицинское учреждение.
  • Эмпирическая внутривенная антимикробная терапия должна быть назначена как можно скорее.
  • Выбор антибиотика: Зависит от возраста и факторов риска.
    • У детей и взрослых: Цефтриаксон или цефотаксим.
    • При факторах риска развития листериозного менингита (пожилой возраст, иммуносупрессивные препараты, иммунострессовые состояния, беременность) следует добавить ампициллин или амоксициллин.
    • При высоком риске пневмококковой резистентности следует рассмотреть добавление ванкомицина или рифампицина (доказательства слабые).
  • Длительность антибиотикотерапии: Различается в зависимости от эпидемической ситуации и идентификации возбудителя.
    • Неэпидемическая ситуация, возбудитель не выявлен: минимум 7 дней, может быть прекращено при клиническом выздоровлении.
    • Эпидемия менингококковой инфекции: может быть короче, прекращено через 5 дней при клиническом выздоровлении.
    • Эпидемия пневмококковой инфекции: минимум 10 дней.
    • При идентифицированном возбудителе длительность зависит от чувствительности и клинического состояния (например, пневмококковый менингит: 10-14 дней).
  • Химиопрофилактика менингококковой инфекции:
    • Спорадические случаи: профилактика показана близким контактам при лабораторно подтвержденном случае. Выбор: парентеральный цефтриаксон или пероральный ципрофлоксацин.
    • Крупномасштабные эпидемии: профилактика показана при клиническом подозрении (лабораторное подтверждение может быть невозможно). Рифампицин может рассматриваться, если ципрофлоксацин и цефтриаксон недоступны.
  • Адъювантные кортикостероиды: подходы различается в зависимости от эпидемической ситуации и возможности ЛП.
    • неэпидемическая ситуация, ЛП возможно: внутривенные кортикостероиды следует назначать вместе с первой дозой антибиотиков как детям, так и взрослым.
    • Неэпидемическая ситуация, ЛП невозможно: могут быть назначены при сильном подозрении и отсутствии противопоказаний.
    • Эпидемии менингококковой инфекции: не следует рутинно использовать.
    • Эпидемии пневмококковой инфекции: следует назначать.
  • Выбор кортикостероида: дексаметазон следует рассматривать как препарат выбора.
  • Длительность кортикостероидов: определяется характеристиками СМЖ и выделенным патогеном.
    • Пневмококковый и гемофильный менингит: рекомендовано назначить полный 4-дневный курс.
    • Выделены другие возбудители: можно рассмотреть прекращение введения дексаметазона (недостаточно доказательств для 4 дней продолжения лечения при всех патогенах).
  • Кортикостероиды у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией: исследования в Африке не показали пользы, поэтому следует воздержаться от их использования в этой специфической популяции.
  • Другие адъювантные методы лечения:
    • Осмотические средства (глицерол): не следует использовать рутинно, т.к. может быть вредным (только РКИ по глицеролу). По другим средствам данных недостаточно.
    • Инфузионная терапия: не следует рутинно ограничивать жидкости. Использовать поддерживающую инфузионную терапию.
    • Противосудорожное лечение: если судороги возникли только в остром периоде, следует рассмотреть прекращение противосудорожного лечения в течение 3 месяцев после эпизода.
• Ведение последствий  и последующее наблюдение:
  • Последующее наблюдение является важной частью руководства, т.к. реабилитация часто не структурирована.
  • Рекомендация: дети и взрослые с острым бактериальным менингитом любой этиологии должны быть обследованы на наличие последствий медицинским работником до выписки и при последующем наблюдении.
  • При наличии последствий реабилитация должна быть предоставлена как можно скорее.
  • Аудиологическое обследование. Рекомендация: формальный аудиологический скрининг должен быть проведен до выписки у детей и взрослых с острым менингитом любой этиологии. Если невозможно, то в течение четырех недель после выписки. Причина: тугоухость может быть улучшена кохлеарными имплантами, но улитка может кальцифицироваться в первые недели после менингита, что препятствует имплантации. Поэтому скрининг должен быть проведен быстро.
  • При наличии тугоухости после менингита слуховая реабилитация должна быть предоставлена как можно скорее.
• Сравнение с другими руководствами (IDSA, ESCMID, NICE): различия относительно незначительны, в деталях.
  • Краниальная визуализация до ЛП:
    • ВОЗ, ESCMID, NICE: показания при измененном ментальном статусе (шкала Глазго < 10).
    • IDSA: рекомендует при более легком снижении баллов по шкале Глазго (< 14), а также наличии заболеваний ЦНС в анамнезе. IDSA рекомендует визуализацию у 80-90% пациентов, другие руководства – у ~40%.
    • Очаговые неврологические дефициты, впервые возникшие судороги, тяжелый иммунодефицит являются показаниями в большинстве руководств.
  • Дексаметазон:
    • ВОЗ, ESCMID, NICE: рекомендуют начинать у всех пациентов.
    • ВОЗ, NICE: рекомендуют прекратить, если не выделены пневмококк или гемофильная палочка.
    • ESCMID: рекомендует давать всем, кроме случаев листериозного менингита (хотя последние данные предполагают пользу и при листерии).
    • IDSA (более старые): рекомендуют начинать только при сильном подозрении на пневмококковый менингит (данные за 20 лет показывают пользу и в других группах).
  • Длительность лечения при неидентифицированном патогене: различается. Главный совет – смотреть на пациента; при полном выздоровлении возможно рассмотреть более короткий курс.
• Вывод: руководство ВОЗ является доказательным, разработано по методике ВОЗ с использованием системы GRADE, применимо во всех регионах мира, может использоваться для улучшения качества помощи, определяет стандарт диагностики и лечения, применимо для эндемических и эпидемических случаев, уделяет большое внимание последствиям менингита.

3. Руководства ESCMID и Европейской Академии Неврологии (EAN) по инфекционному энцефалиту (Профессор Том Соломон, Ливерпуль).

• Представление докладчика и контекст: профессор Том Соломон возглавляет группу по инфекциям головного мозга в Ливерпуле, является неврологом, директором Пандемического института и вице-президентом Королевского колледжа врачей.
• Предыдущий опыт: первая попытка создания руководств была через сеть Brain Infections UK (опубликованы в 2012 г.), совместно с Британской ассоциацией инфекционных заболеваний и Ассоциацией британских неврологов. Важность совместной работы неврологов и инфекционистов.
• Разработка руководства: ESCMID и EAN объединились для разработки руководств по инфекционному энцефалиту, а также отдельных руководств по аутоиммунному энцефалиту. Важно, чтобы руководства не противоречили друг другу.
• Темы и PICO-вопросы: рассмотрено 5 тем и 16 PICO-вопросов.
• Результаты: для двух PICO-вопросов было достаточно публикаций для оценки: сделаны рекомендации по внутривенному ацикловиру (начать как можно скорее) и против замены патоген-специфичной ПЦР на мультиплексную ПЦР. Для 14 вопросов не было специфических исследований: сформулированы заявления о надлежащей практике.
• Методология: использовалась методология GRADE, обновлялись предыдущие руководства (включая европейское 2010 г.).
• Основные положения (на примере клинического случая):
  • Представляющие признаки: насколько они точны для определения этиологии? Клинические признаки ненадежны в большинстве случаев. Однако некоторые признаки могут указывать на конкретную этиологию (например, обонятельные галлюцинации, дежа вю/жаме вю при HSV-энцефалите, гидрофобия/аэрофобия при бешенстве). Таблица с клиническими признаками, предполагающими определенную этиологию.
  • Факторы риска: тщательный сбор анамнеза может выявить подсказки (география, контакты, пища и т.д.).
  • Люмбальная пункция (ЛП) и визуализация:
    • У взрослых с подозрением на энцефалит приводит ли ЛП до визуализации к ухудшению?
    • Заявление о надлежащей практике: всем пациентам следует сделать ЛП как можно скорее, если нет противопоказаний.
    • Противопоказания к ЛП при энцефалите: измененный ментальный статус (шкала комы Глазго < 10) (аналогично менингиту), судороги, очаговые знаки, папиллоэдема. Если папиллоэдема четко видна – сделать визуализацию. Если глазное дно не видно, но нет других четких противопоказаний – сделать ЛП.
    • Повторная ЛП: если первая ЛП диагностически не значима (особенно если выполнена рано, в первые 3 дня), полезно повторить ЛП через 48 часов.
  • Микробиологическое тестирование СМЖ (ПЦР):
    • Специфичная ПЦР лучше мультиплексной ПЦР?
    • Рассмотрено 3 исследования (~6000 участников), показавших хорошую чувствительность мультиплексной ПЦР для большинства патогенов, но не такую хорошую для HSV1. Специфичность была очень хорошей.
    • Рекомендация: против замены патоген-специфичной ПЦР на мультиплексную ПЦР для взрослых с подозрением на инфекционный энцефалит. Отмечено, что это условная рекомендация с низким уровнем доказательств, и панели мультиплексной ПЦР улучшаются.
  • Тестирование на антитела: полезно, если первая ЛП была выполнена поздно, а ПЦР отрицательна (для HSV, VZV). Для арбовирусов (японский энцефалит, Денге, клещевой энцефалит) всегда полезно смотреть IgM и IgG в сыворотке и СМЖ.
  • Биопсия мозга: не так много нового. Стоит рассмотреть при очаговых изменениях на визуализации, когда другие тесты не дали диагноз. Также возможно рассмотреть биопсию лобной не доминантной коры. mRNA анализ биопсийного материала может быть полезен у детей с иммунодефицитом.
  • Визуализация: полезна для выявления воспаления мозга и исключения других этиологий. Специфичность для конкретных этиологий не удалось оценить в мета-анализе из-за разнородности исследований. Примеры: КТ и МРТ чувствительны и специфичны для HSV-энцефалита (МРТ лучше КТ). Изменения в базальных ганглиях, таламусе, стволе мозга полезны для японского энцефалита. Диффузионно-взвешенные изображения полезны на ранних стадиях.
  • ЭЭГ: может помочь отличить психические заболевания (нормальная ЭЭГ) от органических (энцефалопатическая ЭЭГ с медленными волнами). Также может выявить неконвульсивный эпистатус.
  • Лечение ацикловиром:
    • Улучшает ли ацикловир исход у пациентов с подозрением на энцефалит?
    • Очевидно, для HSV-энцефалита он полезен, и ацикловир должен быть назначен как можно скорее. Идеально в течение 6 часов (слабая рекомендация, доказательства не идеальны – несколько РКИ десятилетней давности).
    • Напомнили о других методах лечения для других причин энцефалита (например, бактериальные инфекции).
    • Когда можно отменить ацикловир, если HSV не подтвержден? Если клиническое подозрение на HSV низкое ИЛИ найден другой диагноз. Если другой диагноз не найден, но подозрение низкое, ПЦР отрицательна, количество лейкоцитов нормальное, МРТ не показывает характерных изменений: ацикловир может быть отменен (заявление о надлежащей практике).
    • Длительность лечения ацикловиром: минимум 14 дней. Если пациент не улучшается, ухудшается или имеет иммунодефицит, продолжать с или без повторной ЛП. Многие клиницисты повторят ЛП, чтобы убедиться в целесообразности продолжения.
    • Резистентность к ацикловиру: следует рассмотреть, если заболевание прогрессирует, более вероятно у пациентов с иммунодефицитом или длительно получающих ацикловир. Исключить другие причины ухудшения. При подозрении на резистентность переключиться на фоскарнет и провести тестирование.
  • Адъювантные кортикостероиды при HSV-энцефалите: нет доказательств пользы или вреда. Не рекомендовано рутинное использование, но ожидаются результаты РКИ. РКИ (представленное на встрече в прошлом году) не показало разницы в вербальной памяти при добавлении дексаметазона, не было побочных эффектов. Позднее начало дексаметазона (после 21 дня) ассоциировалось с худшим исходом. Возможно, дексаметазон полезен при раннем назначении или вреден при позднем.
  • Противосудорожные препараты: если у пациента не было судорог при поступлении, не назначать профилактически.
  • Тестирование на аутоантитела: нет  исследований для PICO, но много исследований показывают, что у пациентов с HSV, имеющих рецидив, часто обнаруживаются антитела (преимущественно анти-NMDA-рецепторы). Стоит тестировать на NMDA при рецидиве или отсутствии улучшения. Другие тесты (GAD65, Casper2) стоит обсудить с неврологом.
  • Реабилитация: нет исследований для PICO. Заявление о надлежащей практике: Все пациенты с энцефалитом должны иметь план последующего наблюдения, включая реабилитацию, и быть направлены в благотворительные организации для дополнительной поддержки.
• Вывод: рассмотрено 16 PICO, для большинства – заявления о надлежащей практике, которые в основном не меняют предыдущие подходы. Начало ацикловира при подозрении на герпетический энцефалит имеет очень хорошие доказательства. Есть интересные данные против рутинной замены специфичной ПЦР на мультиплексную.

4. Руководства ВОЗ по криптококковой болезни (профессор Неслес Гофендер, Йоханнесбург, Южная Африка)

• Представление докладчика и контекст: докладчик является членом/сопредседателем комитетов ВОЗ по разработке руководств по криптококковой болезни и продвинутой ВИЧ-инфекции.
• Бремя криптококковой болезни: криптококковый менингит является второй ведущей причиной смерти от СПИДа после туберкулеза. Ежегодно более 150 000 случаев и 112 000 смертей в мире. В Африке ~2 миллиона человек живут с продвинутой ВИЧ-инфекцией (CD4 < 200). Смертность от ВИЧ снизилась, но темпы снижения замедлились.
• История руководств ВОЗ: руководства по ВИЧ-ассоциированной криптококковой болезни опубликованы в 2022 г., рекомендации хорошо установлены.
  • 2011: Первые рекомендации (быстрое руководство) по 4 областям (профилактика, лечение, диагностика, управление повышенным внутричерепным давлением), включая скрининг CrAg.
  • 2017: Пакет помощи ВОЗ для лиц с продвинутой ВИЧ-инфекцией, включающий скрининг и лечение CrAg.
  • 2018: Полное руководство, включающее новые рекомендации по лечению (исследование ACT).
  • 2022: Обновление руководства, включающее новую рекомендацию по лечению (исследование Ambition CM).
• Направления руководства: Профилактика, противогрибковое лечение, диагностика, управление повышенным внутричерепным давлением.
• Профилактика менингита:
  • Лучший способ – ранняя диагностика ВИЧ и быстрое начало АРТ.
  • Первичная профилактика флуконазолом у всех с продвинутой ВИЧ-инфекцией – ранний подход, который вышел из моды (показал снижение смертности от криптококка, но не общей смертности, были опасения по поводу резистентности и стоимости).
  • Скрининг на криптококковый антиген (CrAg): выявляет меньшую группу с CrAg-емией, которую можно целенаправленно лечить противогрибковыми препаратами для предотвращения менингита. Упрощается быстрым и точным латеральным проточным анализом (LFA).
  • РКИ в Замбии и Уганде показало снижение смертности на 28% при скрининге и поддержке приверженности к АРТ.
  • Рекомендации ВОЗ (обновление 2018 г.): строго рекомендуют скрининг и превентивное лечение как предпочтительный подход. Рекомендовано для взрослых и подростков с CD4 < 100. Условная рекомендация при CD4 100-200 (меньше пользы для выживаемости). Профилактика флуконазолом – альтернатива.
  • Внедрение скрининга CrAg: включен в руководства 25-30 стран, но не везде внедрен. В Южной Африке – история успеха: финансируется правительством, запущен в 2016 г. как рефлекторное тестирование на остатках образцов для определения CD4 клеток. Почти 2 миллиона обследовано, покрытие ~99%, распространенность CrAg 5,8%.
  • Барьеры для внедрения:
    • CD4 тестирование как “ворота” к скринингу CrAg: снижение внимания к CD4 тестированию в программах ВИЧ в Африке, отзыв прикроватных CD4 тестов (“провал рынка”). Визитек (Vizitect) – альтернатива, но не идеальна (многоэтапный LFA, хорошая чувствительность, низкая специфичность).
    • Операционные проблемы скрининга: в ЮАР, несмотря на хорошее тестирование, только 75% результатов CrAg зафиксированы в картах, ~40% прошли опрос на симптомы ЦНС, ~50% получили превентивный флуконазол. Частота менингита и смерти оставалась высокой (23%).
    • Проблемы на уровне системы здравоохранения (опрос медработников): только 25% медработников знали о бессимптомной криптококковой болезни. Проблемы с идентификацией ненормальных результатов, связью с пациентами.
  • Исследования по улучшению исходов при CrAg-емии: высокая смертность при лечении флуконазолом. Два РКИ тестируют усиленное лечение пероральными режимами: Effect (комбинация vs монотерапия, результаты в 2026) и Protect (флуцитозин с флуконазолом).
• Лечение менингита:
  • Немного исследований привело к изменению руководств.
  • Исследование Ambition CM: подтвердило, что однократная высокая доза липосомального амфотерицина B (ЛАмфБ) на фоне флуконазола и флуцитозина не уступает по смертности предыдущему стандарту ВОЗ (короткий курс АмфБ + флуцитозин в исследовании ACT). Режим Ambition был безопаснее, менее токсичен, легче в применении (медработникам) и требовал меньше времени на внутривенные инфузии (пациентам).
  • Рекомендации ВОЗ (обновление 2022 г.): четыре сильные рекомендации в порядке приоритета:
    • Предпочтительный режим: режим Ambition (ЛАмфБ + флуконазол + флуцитозин).
    • Альтернатива: короткий курс АмфБ + флуцитозин (режим ACT).
    • Пероральный режим: флуконазол + флуцитозин (режим ACT Oral), если АмфБ недоступен.
    • Последний вариант: амфБ + флуконазол.
  • Ситуация на местах (опрос Share CM в 4 странах): ключевые противогрибковые препараты доступны в ~ половине учреждений. ~Половина использует режим Ambition. Очень мало используют монотерапию флуконазолом (хорошо).
• Диагностика:
  • Рекомендация ВОЗ: ЛП – “прекрасная вещь”. Необходимо измерять давление открытия СМЖ и проводить быстрые CrAg тесты СМЖ.
  • Проблемы на местах (опрос Share CM): хотя CrAg тесты доступны, иглы для ЛП и манометры редко или никогда недоступны. Поэтому ЛП часто не проводится, что является огромным барьером для точной диагностики.
  • Причины, по которым ЛП не проводится: врачи не знакомы с процедурой, нет расходных материалов, не доверяют результатам лаборатории, пациенты боятся и отказываются.
  • Разработаны материалы для пациентов (видео, постеры) и онлайн-курс для медработников (на основе рекомендаций 2022 г.) для улучшения ситуации.
• Управление повышенным внутричерепным давлением: возникает у 3/4 пациентов с криптококковым менингитом. Измерение и управление снижает риск смертности на 20-69%. Спинномозговые манометры стоят $5-15, часто недоступны. Альтернатива – использовать системы для внутривенных инфузий ($0,5), которые почти всегда доступны. Стоит ли использовать инфузионные системы или добиваться доступности манометров, т.к. они составляют малую часть общей стоимости лечения?.
• Вывод: есть вмешательства, многие из которых доказательны, чтобы значительно снизить смертность от криптококкового менингита. Недиагностированный менингит почти всегда смертелен. Быстрая диагностика + монотерапия флуконазолом улучшают выживаемость. Правильное время начала АРТ и терапевтические ЛП еще больше улучшают выживаемость. Флуцитозин – ключевой противогрибковый препарат, повышающий эффективность. Режим ACT улучшает выживаемость до 70%. Режим Ambition эквивалентен, но безопаснее. Профилактика (ранняя АРТ, скрининг CrAg) может привести к нулевой смертности от криптоменингита.
• Исследование когорты по внедрению: проводится в Гвинее, ДРК, Мозамбике для оценки возможности применения режима Ambition и наилучшей помощи в низкоресурсных условиях. Цель – 2/10-недельная смертность. Набор идет (2/3 пациентов), 85 завершили 10-недельное наблюдение. Пациенты очень тяжелые. Соблюдение процедур: время до лечения (<4ч) 98%. Соблюдение выполнения ЛП 78%. Полное соблюдение графика анализов крови (для контроля токсичности) 35%. Средняя длительность госпитализации 7 дней. Снижение частоты внутрибольничных инфекций по сравнению с историческими данными.
• “Слон в комнате”: сокращение финансирования PEPFAR (США). Новая администрация заморозила программу PEPFAR в 55 странах с января 2025 г., расформировала USAID (через которое шло финансирование). Последствия могут быть катастрофическими (сотни тысяч смертей от СПИДа, новые случаи ВИЧ, сокращение продолжительности жизни в ЮАР). Имеются критические пробелы в доступности диагностических и лечебных препаратов для продвинутой ВИЧ-инфекции. Во многих странах запасы CrAg тестов и противогрибковых средств ограничены и скоро закончатся. Ожидается рост продвинутой ВИЧ-инфекции и оппортунистических инфекций. Важно обеспечить доступ к диагностике и лечению, мониторировать криптококковый менингит. Необходима адаптация к “новому хаотичному непредсказуемому миру”.

5. Панельная дискуссия и Вопросы/Ответы

• Общие вызовы (от модератора):
  • Отсутствие хорошего “референсного стандарта” для диагностики: Затрудняет исследования диагностической точности (например, биопсия мозга при энцефалите не всегда возможна).
  • Антиинфламматорное лечение: Лечим ли мы правильных пациентов правильными препаратами? То же касается и антимикробных препаратов.
  • Ответы спикеров:
    • ТБ менингит (Н. Донован): Отсутствие “золотого стандарта”, трудно диагностировать малое количество бактерий. Может быть, решение в выявлении ответа организма хозяина, а не бактерий. По стероидам – неясно, есть ли подгруппа пациентов, которая получает пользу; нужны исследования.
    • Бактериальный менингит (М. Буа): “Золотой стандарт” – посев СМЖ – ясен. Трудность в дифференциации с ТБ или криптококковым менингитом в зависимости от эпидемиологии. Нужна новая диагностика.
    • Энцефалит (Т. Соломон): ПЦР стала своего рода “золотым стандартом”. Микроматричный анализ выявляет то, что ПЦР не улавливает, но трудно интерпретировать находки.
    • Криптококковый менингит (Н. Гофендер): CrAg тест – возможно, один из лучших микробиологических тестов. Трудно диагностировать рецидив (зависит от культуры, не везде доступна). Кортикостероиды строго не рекомендуются при ВИЧ-ассоциированном криптоменингите (исследование MycoARC), но могут иметь роль при криптоменингите без ВИЧ (более выраженное воспаление).
• Вопросы из зала и онлайн:
  • Листериозный менингит и диабет: Насколько сильна рекомендация включать диабетиков в группу риска для добавления ампициллина? (вопрос к М. Буа). Ответ: листериозный менингит тяжелый, порог для добавления амоксициллина/ампициллина низок. Диабетики имеют существенный риск (15-20% против 5% в общей популяции бактериального менингита). Состояние считается фактором риска, если листерия выявляется более чем у 5-10% подгруппы.
  • ПЦР на HSV в СМЖ после 14 дней лечения: как должна измениться вирусная нагрузка? Должна ли она быть полностью негативной? (вопрос к Т. Соломону). Ответ: Данных не очень много. Рекомендация “рассмотреть повторную ЛП”. Если HSV не обнаружен, можно безопасно остановить лечение. Если что-то обнаружено, следует продолжать, даже если нагрузка ниже. ПЦР может обнаруживать фрагменты мертвых вирусов. Около 10-15% остаются положительными через 2 недели.
  • Длительность лечения ТБ менингита: какова рекомендация, особенно при других проявлениях (гидроцефалия, туберкулома)? (вопрос к Н. Доновану). Ответ: многие сказали бы 9-12 месяцев, 12 месяцев – часто используемый режим при дополнительных проявлениях ЦНС (абсцессы). Нет исследований для руководства. Некоторые центры продлевают лечение при этих проявлениях, но для чистого менингита – 12 месяцев. Видны остаточные гранулемы после 12 месяцев, но нет ответа, нужно ли лечить дольше; нужны исследования.
  • Управление IRIS (синдром восстановления иммунитета) при криптококковом менингите у пациентов с ВИЧ: если стероиды противопоказаны при текущей АРТ, каков подход? (вопрос к Н. Гофендеру). Ответ: Зависит от тяжести IRIS. При легком IRIS продолжать АРТ, стероиды могут не показаны. При тяжелом IRIS стероиды иногда рекомендуются, это не абсолютное противопоказание в этом случае. Исследование MycoARC фокусировалось на первом эпизоде менингита с положительной культурой, а не на IRIS.
  • Тестирование на резистентность к ацикловиру: когда тестировать и как интерпретировать? (онлайн вопрос к Т. Соломону). Ответ: тестировать, если пациент не улучшается или ухудшается, и нет другой причины ухудшения (судороги, отек мозга). Особенно, если пациент имеет иммунодефицит или длительно получал ацикловир. При подозрении на резистентность переключиться на фоскарнет и сделать тест.
  • Дозирование лекарств: как оно отражено в руководствах? Где пробелы в знаниях? (общий вопрос). Ответы:
    • ТБ (Н. Донован): обсуждается дозирование рифампицина. Нет данных исследований по дозированию других препаратов. Стандартные дозы первой линии хорошо известны. Нет достаточных доказательств по дозированию второй линии. Доза стероидов (дексаметазон 6-8 недель, сначала внутривенно, потом перорально) основана на исследовании 2004 г., которое показало снижение смертности. Нет данных, лучше ли другая доза/режим, но этот режим используется, т.к. есть данные.
    • Бактериальный менингит (М. Буа): дозы антибиотиков исторически установлены. Дозы дексаметазона основаны на животных моделях и клинических испытаниях. Дозирование дексаметазона 4 раза в день нелогично с фармакокинетической точки зрения (обычно раз в день при других заболеваниях), но эти дозы использовались в испытаниях. Новых исследований по сравнению доз/длительности, вероятно, не будет из-за минимального эффекта и необходимости огромного числа пациентов.
  • Эндотипы: следует ли фокусировать исследования (например, по адъювантной терапии) на эндотипах (воспалительных компонентах), а не только на организмах? (вопрос-комментарий). Ответы:
    • Бактериальный менингит (М. Буа): достаточно доказательств для начала противовоспалительного лечения у всех. Не выявлено подгрупп, где оно вредно. Можно искать, кто получает наибольшую пользу, но специфический эндотип для скрининга не нужен.
    • ТБ (Н. Донован): работают с отдельными патогенами/линиями. Одна линия более агрессивна, могут ли стероиды играть большую роль? Неизвестно. Требует идентификации бактерии и тестирования. В целом, да, возможно, есть группы пациентов/патогенов, для которых адъювантная терапия лучше.
    • Криптококковый менингит (Н. Гофендер): клиническая картина сильно различается у ВИЧ-позитивных и негативных. У ВИЧ-негативных более выраженное воспаление, кортикостероиды играют роль.
    • Энцефалит (Т. Соломон): руководство охватывает все энцефалиты. Вопрос, стоит ли давать стероиды всем пациентам с энцефалопатией (при аутоиммунном дают). Если стероиды окажутся полезны при HSV, возможно, это подтолкнет к более раннему назначению при инфекционном энцефалите.
  • Инфликсимаб при ТБ менингите: когда использовать? Есть ли фенотипы, предполагающие раннее назначение? Делает ли он что-то? Когда прекращать? (вопрос к Н. Доновану). Ответ: Докладчик хотел бы знать ответы. Вероятно, будет большое исследование по инфликсимабу. Руководство не рекомендует его всем, но принимает возможность использования на индивидуальной основе на основе данных (ретроспективные случаи), где инфликсимаб использовался как “терапия спасения” при рефрактерных воспалительных осложнениях через несколько месяцев после начала противотуберкулезного лечения. Есть ли роль при более раннем назначении, в конкретных подгруппах, определяемых биомаркерами – неизвестно.
  • Безопасность введения ацикловира (ВВ инфузии/нейротоксичность): есть ли рекомендации по объему инфузий с ацикловиром? Как интерпретировать нейротоксичность? (вопрос к Т. Соломону). Ответ: Самая большая проблема с ацикловиром – почечные проблемы. Большинство рекомендуют обильное введение жидкости для защиты почек. Нейротоксичность не является большой проблемой. Отмечена разница в дозах ацикловира: 10 мг/кг для герпетического, 20 мг/кг для энцефалита, вызванного VZV. Руководство рекомендует 10 мг/кг для VZV также, т.к. нет хороших доказательств для 20 мг/кг, а более высокая доза увеличивает риск почечного повреждения.
  • Рекомендации по лечению при дефиците флуцитозина: (онлайн вопрос к Н. Гофендеру). Ответ: при отсутствии флуцитозина и наличии флуконазола и амфотерицина B, единственная опция – эта комбинация. Это субоптимально. Флуцитозин – ключевой противогрибковый препарат, который “собирает весь режим воедино” и делает уничтожение более эффективным. Режим без флуцитозина – двухнедельный курс АмфБ и флуконазола, предпочтительно липосомального АмфБ, если доступен.
  • Использование маннитола в качестве осмотического средства: есть ли доказательства? (общий вопрос). Ответы:
    • ТБ (Н. Донован): не рекомендовано в руководстве. Другие руководства также не рекомендуют. Теоретически может использоваться в специфических ситуациях, но не при ТБ менингите. Лично не использовал бы.
    • Бактериальный менингит (М. Буа): в руководстве ВОЗ сказано, что может быть рассмотрен в очень специфических обстоятельствах (например, отек мозга при подготовке к операции – дренирование желудочков), для чего нет доказательств пользы этих процедур. В целом, рекомендовал бы против. Руководство говорит о недостаточности доказательств и возможности использования в специфических ситуациях.
  • Идентификация HHV-6 или HHV-7 в СМЖ при энцефалите: Если это единственное, что найдено, считать ли это причиной? Что делать? (вопрос по вирусному энцефалиту). Ответ (Т. Соломон): HHV-6 иногда выявляется в СМЖ, но может интегрироваться в хромосому. Тестирование крови: если уровни в крови очень высокие по сравнению с СМЖ, это признак хромосомной интеграции, и вирус не является причиной. Может быть актуально у маленьких детей или пациентов с иммунодефицитом.
  • Альтернативы рифампицину при ТБ менингите при аллергии/резистентности: что предлагается? Левофлоксацин, линезолид, бедаквилин, претоманид? (вопрос к Н. Доновану). Ответ: Это “зона без доказательств”. Есть растущая доказательная база по агентам типа левофлоксацина, линезолида, но нужны большие испытания. Руководство не смогло дать рекомендацию по адъювантному или заменяющему левофлоксацину/линезолиду. Обсуждается замена изониазида (при резистентности) на хинолон. По бедаквилину/претоманиду при ТБ менингите просто нужны испытания, неизвестно, достигают ли эти препараты места действия. Очень сложно, мало доказательств.
  • Длительность лечения HSV-энцефалита ацикловиром: Можно ли сократить до 10 дней при полном выздоровлении? Можно ли переключиться на пероральное лечение? (вопрос). Ответ (Т. Соломон): исследования были с 10 днями, это единственные “твердые” данные. Рекомендация к 14 дням появилась из-за наблюдений рецидивов и обнаружения вируса у некоторых пациентов. При полном выздоровлении и желании выписать из больницы, пероральный ацикловир не является хорошей заменой из-за низкой биодоступности. Валацикловир имеет хорошую биодоступность, некоторые переключаются на него, особенно у детей.
  • Лечение пенициллин-резистентного пневмококкового менингита: Рекомендованы ванкомицин и рифампицин. Использовали бы линезолид, если бы он был доступен? (вопрос к М. Буа). Ответ: Докладчик – невролог. Большинство доказательств – для ванкомицина. Сравнительные исследования с высокими дозами цефалоспоринов 3-го поколения показывают, что они тоже работают при сниженной чувствительности к пенициллину. По линезолиду недостаточно данных для рекомендации. Нужны будущие исследования.
  • Дозы цефалоспоринов 3-го поколения при сниженной чувствительности у пневмококка: Рекомендованы ли очень высокие дозы (300 мг/кг цефотаксима, 100 мг/кг цефтриаксона)? (вопрос к М. Буа). Ответ: В руководстве ВОЗ рекомендованы те же дозы, что и в руководстве ESCMID. Есть рассуждения о сниженной чувствительности. Можно рассмотреть высокие дозы цефтриаксона или ванкомицина, но четкого ответа нет, это отражено в руководстве. Тестировалось в клинической практике, но не в сравнительных испытаниях.
  • Адъювантные кортикостероиды при остром менингите в эндемичных по ТБ странах: Что делать, если начаты стероиды для бактериального менингита, а диагноз оказывается ТБ менингит? Повлияет ли это на ТБ лечение и прогноз? (вопрос). Ответы:
    • ТБ (Н. Донован): Если стероиды начаты для бактериального, а пациент затем оказывается с ТБ менингитом – да. Введение кортикостероидов без противотуберкулезных препаратов при ТБ менингите связано с плохими исходами. В диагностически сложных ситуациях приходится реагировать на предполагаемый возбудитель. Если давать стероиды без ТБ препаратов, это может привести к плохим исходам.
    • Бактериальный менингит (М. Буа): В ситуациях, когда неясно, ТБ или бактериальный менингит, приходится лечить для всех возможных возбудителей, пока не появятся лучшие микробиологические данные. Если есть риск ТБ менингита и начато лечение для бактериального, следует одновременно начать и противотуберкулезное лечение. Через несколько дней, при получении данных, скорректировать антимикробную терапию.