Содержание сессии ID Week 2024 “Era of Resistance: The Most Difficult Gram-Negative Cases”.

Модераторы: Sara Karaba, MD, PhD, MHS (Университет Джонса Хопкинса) и Jeffrey S. Gerber, MD, PhD (Детская больница Филадельфии).

Панелисты: Ghady Haidar, MD (Университет Питтсбурга), Fatma Ben Abid, MD (Hamad Medical Corporation, Катар), Frank Tverdek, PharmD (Fred Hutchinson Cancer Center), Robert A. Bonomo, MD (Университет Кейс Вестерн Резерв). Программный комитет: Yohei Doi, MD, PhD (Университет Питтсбурга).

Цели сессии:

Осознать клинические проблемы лечения трудноизлечимых грамотрицательных инфекций.
Идентифицировать генотипы, лежащие в основе фенотипов резистентности.
Описать характеристики и роль новых антибиотиков.
Предложить стратегии лечения трудноизлечимых грамотрицательных инфекций.

Общий контекст:

Эра резистентности к антибиотикам создает значительные клинические вызовы.
Фокус сессии на наиболее сложных случаях грамотрицательных инфекций.
Важность понимания механизмов резистентности (генотипов и фенотипов).
Необходимость знания характеристик и применения новых антибиотиков.
Стратегии лечения должны учитывать конкретный патоген, механизмы резистентности, место инфекции, состояние пациента и доступность антибиотиков.

Кейс 1: KPC-продуцирующая Klebsiella pneumoniae у ребенка с ОМЛ.

Представление случая: 5-летняя девочка с ОМЛ, день 10 консолидации. Лихорадка, боль в животе, гипотензия, АЧН=0. Получала длительные курсы цефепима ранее. Начат ванкомицин + цефепим. Посев крови из порта положительный на грамотрицательную палочку (GNR).
Результаты AST: Klebsiella pneumoniae. Высокая резистентность ко многим обычным антибиотикам: цефепим, цефтазидим, цефтриаксон, ципрофлоксацин, имипенем, меропенем, пиперациллин-тазобактам (МПК >64, >64, >64, >2, >16, >16, >128 соответственно). Амикацин и гентамицин чувствительная (MIC 2).
Обнаружен KPC!
Запрос дополнительных чувствительностей: Учитывая обнаружение KPC и резистентность к карбапенемам, аудитория и панелисты согласны запросить чувствительности к новым бета-лактамам/ингибиторам бета-лактамаз и цефидероколу: Цефтазидим-авибактам, Меропенем-ваборбактам, Имипенем-циластатин-релебактам (Имипенем-релебактам), Цефидерокол, Цефтолозан-тазобактам, Сульбактам-дурлобактам.
Дополнительные результаты AST: Все запрошенные препараты оказались чувствительными (MIC 4/2, 2/4, 1/4, 2 соответственно).
Обсуждение выбора лечения для KPC:
- Препараты с надежной активностью против KPC: Меропенем-ваборбактам, Цефтазидим-авибактам, Имипенем-релебактам, Цефидерокол.
- Панелисты обсуждают выбор между этими препаратами, основываясь на доступности в стационаре, клинических данных и риске развития резистентности на терапии.
- Меропенем-ваборбактам предпочтительнее цефтазидима-авибактама из-за меньшего развития резистентности на терапии и (предположительно) лучших (наблюдательных) данных клинических исходов. Хотя одно исследование не показало различий в смертности.
- Имипенем-релебактам должен быть эффективен по механизму действия и данным чувствительности, но клинических данных исходов мало.
- Цефидерокол: >95% изолятов KPC чувствительны в исследованиях эпиднадзора, но данных эффективности также не много. Может рассматриваться как альтернатива.
- Важные практические моменты:
  - Выбор также зависит от контекста пациента (например, ОМЛ с болью в животе, потенциальный источник инфекции – нейтропенический энтероколит). Может потребоваться покрытие анаэробов (где меропенем-ваборбактам может иметь преимущество, хотя это может нарушать микробиом).
  - Клинический контекст (доступность антибиотика, наличие у пациента аллергии) важен при выборе.
  - Фенотипические MIC (например, MIC 4 для цефтазидима-авибактама) нужно интерпретировать осторожно, так как они могут быть близки к точке отсечения чувствительности и могут меняться.
  - Молекулярное определение генотипа (например, KPC2 vs KPC3) может быть полезным для прогнозирования резистентности (KPC3 ассоциирован с большей резистентностью к цефтазидиму-авибактаму), но такие тесты не всегда доступны.
  - Важно помнить, что определение генотипа не всегда соответствует фенотипической чувствительности или клиническому ответу. Ген может быть неактивен или не экспрессироваться.

Коррекция Кейса 1: Обнаружена NDM-продуцирующая Klebsiella oxytoca

Обновление лаборатории: Лаборатория сообщает об ошибке идентификации и типа карбапенемазы. Это Klebsiella oxytoca с обнаруженной NDM.
Обновленные результаты AST: Высокая резистентность ко многим обычным антибиотикам, включая карбапенемы. Также ожидается резистентность к новым бета-лактамам/ингибиторам бета-лактамаз, активным против KPC (Цефтазидим-авибактам, Меропенем-ваборбактам, Имипенем-релебактам).
Металло-β-лактамазы (MBLs): NDM, IMP, VIM – набирают распространенность в США.
Лечение MBL-продуцентов: Лечение зависит от типа фермента. В США нет одобренных FDA комбинаций бета-лактам/ингибитор бета-лактамаз, напрямую ингибирующих MBL.
Основные опции для NDM:
- Цефтазидим-авибактам + Азтреонам: Эта комбинация покрывает 90% Enterobacterales, продуцирующих MBL (по данным aztreonam-avibactam). CLSI одобрил метод тестирования этой комбинации (метод диффузии в агар с дисками). Панелисты считают эту комбинацию хорошей опцией для NDM. Азтреонам обычно чувствителен к NDM, а авибактам ингибирует другие β-лактамазы (сериновые), которые могут присутствовать вместе с NDM и гидролизовать азтреонам. Таким образом, авибактам “защищает” азтреонам от сопутствующих β-лактамаз.
- Цефидерокол: >95% KPCs тестировались как чувствительные, но также имеет активность против NDM-продуцентов. Рассматривается как первая линия согласно некоторым рекомендациям.
Практические аспекты применения Цефтазидима-авибактама + Азтреонама:
- Обычно вводятся длительной инфузией. Важен правильный порядок введения и интервал между препаратами.
- Азтреонам может вызывать гепатотоксичность (хотя и не фатальную), необходим мониторинг функции печени.
- Комбинация Ceftazidime-avibactam + Aztreonam в виде одного препарата находится в разработке (клинические испытания в Европе и США).
Сравнение Цефтазидима-авибактама + Азтреонама и Цефидерокола для NDM:
- Клинические данные показывают, что обе опции улучшают исходы у пациентов с инфекциями, вызванными Enterobacterales, продуцирующими NDM, по сравнению со старыми режимами (например, колистин).
- Нет данных рандомизированных исследований, сравнивающих Цефтазидим-авибактам + Азтреонам и Цефидерокол напрямую.
- Резистентность может развиваться к обоим режимам, как у ранее нелеченных пациентов, так и в процессе терапии. Механизмы резистентности сложны и могут включать не только MBL, но и изменения пенициллинсвязывающих белков (PBP), эффлюксные насосы и другие ферменты (например, AmpC).
- Выбор может зависеть от локального опыта, доступности, индивидуальных особенностей пациента и потенциальных токсичностей. Использование комбинации (Цефтазидим-авибактам + Азтреонам) может быть менее склонно к развитию резистентности по сравнению с монотерапией (Цефидерокол), хотя это зависит от конкретных механизмов резистентности.
Ведение сложных случаев резистентности (пример NDM5 E. coli с множественными механизмами): В ситуациях, когда резистентность развивается к обоим основным режимам, может потребоваться консультация с клиническим микробиологом и фармакологом для выработки индивидуального плана. Возможные стратегии включают:
- Регулярный мониторинг чувствительности (повторные посевы).
- Рассмотрение комбинации с другими, возможно, старыми агентами, такими как полимиксины/колистин.
- В крайне сложных случаях могут обсуждаться экспериментальные комбинации.

Педиатрические аспекты (применимо к Кейсу 1):

Данных по дозированию и эффективности у детей мало.
Дозирование часто экстраполируется из исследований у взрослых. Существуют публикации с рекомендациями по экстраполяции дозирования.
Мифы о токсичности некоторых антибиотиков (фторхинолоны, тетрациклины) у детей: Данные показывают, что при необходимости эти препараты безопасны даже при применении в течение нескольких недель у тяжелобольных детей. Они не вызывают окрашивание зубов или разрывы ахилловых сухожилий в этом контексте.
Призыв к включению детей в клинические исследования новых антибиотиков.

Кейс 2: CRAB (Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii) VAP

Представление случая: 67-летний мужчина с длительным пребыванием в ОРИТ после АКШ. Имел предшествующие курсы антибиотиков по поводу предполагаемой VAP. Сейчас с увеличением FiO2 и PEEP, лихорадкой, новым инфильтратом на рентгене грудной клетки. Посев из эндотрахеальной трубки положительный на Acinetobacter baumannii.
Эмпирическое лечение VAP (до результатов AST): Опрос аудитории показал, что большинство начало бы комбинированную терапию.
Результаты AST: Acinetobacter baumannii. Широкая резистентность (Амикацин, Ампициллин-сульбактам, Цефепим, Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Гентамицин, Меропенем, ТМП-СМХ >32, >32/16, >16, >16, >2, >8, >8, >2/38 соответственно). Колистин и Миноциклин с промежуточной чувствительностью (≤1, 8 соответственно). Тобрамицин резистентен (>8).
Проблемы при лечении CRAB:
- Часто выделяется из респираторных культур и ран (нестерильные сайты). Дифференциация колонизации и инфекции затруднительна.
- Сложность интерпретации результатов из-за тяжести состояния пациентов и сопутствующих факторов (ИВЛ, ожоги, коморбидности).
- Отсутствие четкого “стандарта лечения” для сравнения в исследованиях.
Роль Сульбактама при CRAB:
- Сульбактам очень важен для лечения CRAB. Он действует на пенициллинсвязывающие белки (PBP) 1a/b и PBP3 A. baumannii.
- Высокая доза ампициллина-сульбактама (9 г/день сульбактама, например, 9 г АМП-СУЛ каждые 8 часов длительной инфузией) позволяет достичь адекватных фармакокинетических/фармакодинамических целей (fT>MIC) даже для изолятов с промежуточной чувствительностью к сульбактаму (MIC 16-32 мг/л).
- Мета-анализы обсервационных и клинических исследований показали снижение смертности при использовании комбинированной терапии, включающей сульбактам. Примеры исследований показывают снижение смертности в группах, получавших сульбактам-содержащие режимы по сравнению с колистин-содержащими.
Пациент не улучшается на высокодозном ампициллине-сульбактаме, решение о смене терапии: Обсуждались различные опции.
Роль Цефидерокола при CRAB:
- В исследованиях эпиднадзора >90% изолятов CRAB чувствительны.
- Проблемы: Сложность тестирования чувствительности (влияние концентрации железа, воспроизводимость MIC, интерпретация метода разведений в бульоне), гетерорезистентность. Требует более высоких ФК/ФД целей по сравнению с другими GNR.
- Наблюдательные исследования (Италия, 2019-2021) показали снижение 30-дневной смертности при использовании Цефидерокола (34%) по сравнению с Колистином (44.8%).
- Данные рандомизированных исследований (CREDIBLE-CR, APEKS-NP): В CREDIBLE-CR смертность в группе Цефидерокола (49%) была выше, чем в группе сравнения (18%), но отмечались потенциальные дисбалансы в характеристиках пациентов. APEKS-NP показал сравнимую смертность.
- Развитие резистентности к Цефидероколу наблюдалось как в CREDIBLE-CR (13%), так и в наблюдательных исследованиях (повторные инфекции более вероятны). Механизмы могут включать изменения TonB, PDC, PBP3 мутации.
- Несмотря на сложности, Цефидерокол может быть разумной опцией при низкой MIC, особенно если другие опции не сработали или недоступны. Может использоваться в комбинации с другими агентами.
Роль Сульбактама-Дурлобактама при CRAB:
- Новый препарат, снижает гидролиз сульбактама.
- Ингибирует β-лактамазы классов A, C и D, включая важные для A. baumannii OXA-23/40/58 группы.
- Показывает высокую активность in vitro: ингибировал 98.3% из 5032 изолятов в географически разнообразных исследованиях. Точка отсечения CLSI/FDA 4 мг/л.
- Исследование ATTACK (рандомизированное, госпитальная пневмония или инфекции кровотока, вызванные A. baumannii) сравнивало Сульбактам-Дурлобактам + Имипенем с Колистином + Имипенем. Сульбактам-Дурлобактам был не ниже по эффективности и ассоциирован со значительно меньшим риском нефротоксичности (13% против 38%).
- Необходимость комбинации Сульбактама-Дурлобактама с карбапенемом: In vitro добавление имипенема или меропенема снижает MIC в 2-4 раза. Возможные объяснения включают воздействие на дополнительные PBP (например, PBP2) и/или улучшение доставки сульбактама к мишеням благодаря “защите” дурлобактама или использованию карбапенема как субстрата для OXA-гидролиза. Имипенем и Меропенем имеют схожие PBP-мишени. Hollow fiber модель показала улучшение эрадикации с комбинацией.
Доступность препаратов: Важный фактор при выборе терапии.
Рекомендации по лечению CRAB (на основе обсуждения):
- Предпочтительно: Сульбактам-содержащий препарат, если доступен. Сульбактам-Дурлобактам (+ имипенем или меропенем).
- Альтернативы:
  - Высокодозный Ампициллин-сульбактам (например, 9 г каждые 8 часов длительной инфузией) в комбинации как минимум с одним другим агентом (Колистин, Миноциклин, Тигециклин, Цефидерокол).
  - Выбор дополнительного агента в комбинации с высокодозным Ампициллином-сульбактамом может зависеть от места инфекции (например, Тигециклин для инфекций кожи и мягких тканей, Колистин для инфекций кровотока для лучшего клинического исхода).

Кейс 3: DTR (Difficult-to-Treat Resistant) Pseudomonas aeruginosa

Представление случая: 17-летний пациент с LVAD. Получал 7 дней меропенема по поводу бактериемии P. aeruginosa, которая рецидивировала с резистентностью к меропенему. Лечился 10 дней цефтолозаном-тазобактамом, но через 7 дней после завершения курса развилась новая лихорадка и рецидив бактериемии. Выделена грамотрицательная палочка.
Результаты AST: Pseudomonas aeruginosa. Резистентность к большинству обычных антибиотиков: Азтреонам, Цефтолозан-тазобактам, Цефтазидим-авибактам, Цефепим, Цефтазидим, Ципрофлоксацин, Меропенем, Пиперациллин-тазобактам, Тобрамицин (>16, >256, >256, >64, >16, >2, >8, >64/4, 4 соответственно). Важно: Резистентность к цефтолозану-тазобактаму (предыдущее лечение) и резистентность к цефтазидиму-авибактаму, хотя пациент его не получал. Цефидерокол – Промежуточная чувствительность (MIC 8). Имипенем-релебактам – Резистентность (>8/4).
Механизмы резистентности и перекрестная резистентность при DTR P. aeruginosa:
- P. aeruginosa может использовать множество различных механизмов резистентности, что делает случаи сложными (“хаотичными и комплексными”).
- Цефтолозан-тазобактам и Цефтазидим-авибактам: Имеют схожие структуры, что приводит к перекрестной резистентности, часто связанной с мутациями PDC (AmpC). Резистентность к Цефтазидиму-авибактаму может развиться без предшествующего применения этого антибиотика (например, после воздействия Цефтолозана-тазобактама). Наблюдательные исследования подтверждают высокий уровень развития резистентности и перекрестной резистентности после воздействия этих препаратов.
- Имипенем-релебактам: Механизмы резистентности могут включать потерю поринов (OprD) и активацию эффлюксных насосов.
- Цефидерокол: Механизмы резистентности могут включать мутации в TonB, PDC (AmpC), PBP3.
Практические моменты ведения:
- Всегда повторять AST, если пациент ранее получал антибиотик, особенно при рецидиве.
- Рассматривать другой эмпирический препарат (например, Имипенем-релебактам или Цефидерокол), если пациент ранее получал Цефтолозан-тазобактам или Цефтазидим-авибактам, учитывая риск перекрестной резистентности и развития резистентности на терапии.
- Контекст LVAD очень важен: Это не устранимый источник инфекции, что делает лечение крайне сложным. Длительные курсы антибиотиков могут не работать.
- Новые агенты обладают высокой активностью против DTR P. aeruginosa в США по данным эпиднадзора: Цефтолозан-тазобактам (90% чувств.), Цефтазидим-авибактам (85%), Имипенем-релебактам (86%), Цефидерокол (99%). Активность может различаться в других регионах мира в зависимости от распространенности ферментов.
- Данных сравнительных исследований эффективности этих новых препаратов мало. Несколько новых исследований начинают появляться.
- Для Цефидерокола данных меньше, но он может быть альтернативой по данным чувствительности и небольших исследований. Он также активен против MBL-продуцентов (хотя они редки в США).
- В сложных случаях может быть полезна консультация с микробиологом для фенотипического скрининга MBL.
Обсуждение вариантов лечения для высокорезистентной P. aeruginosa (с резистентностью к TOL-TAZ, CAZ-AVI, IMI-RELE):
- В таком случае может потребоваться комбинированная терапия, хотя обычно монотерапия предпочтительнее, если чувствительность подтверждена.
- Рассматривались комбинации с Цефидероколом.
- Обсуждалось использование высокодозных традиционных бета-лактамов (если MIC не слишком высокая) или аминогликозидов (при чувствительности, хотя Тобрамицин был резистентен). Новые точки отсечения CLSI делают многие штаммы резистентными к аминогликозидам.
- Обсуждалось использование Полимиксинов/Колистина в комбинации, хотя они токсичны и имеют неопределенную ФК/ФД в кровотоке. Полимиксин может быть “чище” Колистина.
- “Еретическая мысль”: Использование Фосфомицина, возможно, в комбинации (например, с Тазави или Имипенемом), даже если он обычно считается неактивным против Pseudomonas. Есть ограниченные анекдотические данные и случайные отчеты об успехе. Фосфомицин считается более безопасным, чем Колистин, и может использоваться в высоких дозах, а также имеет внутриклеточную активность. Однако его использование не является общепринятым, и лаборатории могут не проводить рутинное тестирование чувствительности к нему.

Кейс 4: Stenotrophomonas maltophilia

Представление случая: 54-летняя женщина после индукционной химиотерапии ОМЛ, с длительной нейтропенией (около 3 недель). Получала меропенем по поводу нейтропенической лихорадки с выделением ESBL-продуцирующей E. coli. На 24-й день госпитализации развилась новая гипоксия, интубация, новый инфильтрат на рентгене, кровянистые респираторные выделения. В культуре из ЭТТ выделена Stenotrophomonas maltophilia.
Клинический контекст: Высокий риск инфекции у иммунокомпрометированного пациента. Симптомы (кровянистые выделения) предполагают геморрагическую пневмонию, что характерно для тяжелой инфекции S. maltophilia.
Дифференциация колонизации и инфекции: S. maltophilia часто является колонизатом, что затрудняет интерпретацию. Однако в этом случае, у тяжелобольного нейтропенического пациента с симптомами пневмонии, это следует рассматривать как инфекцию, требующую лечения.
Эмпирическое лечение: Опрос аудитории: большинство начало бы ТМП-СМХ + другой агент.
Проблемы ведения инфекций, вызванных S. maltophilia:
- Сложность отличить колонизацию от инфекции.
- Часто полимикробная инфекция; трудно определить вклад S. maltophilia в исход.
- Врожденная множественная лекарственная устойчивость.
- Отсутствие четкого “стандарта лечения” с убедительными сравнительными данными эффективности.
- Проблематичность тестирования чувствительности (AST) и ограниченные ФК/ФД данные. Трудно коррелировать MIC с клиническими исходами.
Механизмы резистентности S. maltophilia:
- L1 металло-β-лактамаза: Гидролизует обычные β-лактамы, но не азтреонам.
- L2 сериновая β-лактамаза: Гидролизует азтреонам и цефалоспорины расширенного спектра. Ингибируется авибактамом.
- Врожденная (хромосомная) резистентность к аминогликозидам.
- Эффлюксные насосы (например, Smqnr для фторхинолонов).
Обсуждение вариантов лечения:
- ТМП-СМХ (Триметоприм-сульфаметоксазол): >90% изолятов чувствительны по данным эпиднадзора. Длительный клинический опыт. Однако: ТМП-СМХ не является бактерицидным против S. maltophilia (скорее бактериостатический). Модели на животных показывают, что он лучше плацебо, но, возможно, уступает другим агентам. Клинические данные обсервационные и сложны для интерпретации. Известна токсичность.
- Цефидерокол: >95% изолятов чувствительны по данным эпиднадзора. Исследования на животных показывают хороший исход и снижение бактериальной нагрузки по сравнению с ТМП-СМХ. Клинические данные ограничены (в CREDIBLE-CR 4 из 5 пациентов в группе Цефидерокола умерли, но сравнение с “лучшей доступной терапией” было сложным; есть благоприятные сообщения о случаях). Несмотря на ограниченные данные, лабораторная активность высокая, и в последующих отчетах о случаях наблюдаются хорошие результаты. Не стоит отказываться от препарата на основании одного исследования с малым числом пациентов.
- Цефтазидим-авибактам + Азтреонам: Логика комбинации основана на ингибировании β-лактамаз L1 (Азтреонам) и L2 (Авибактам). 97.8% изолятов чувствительны по данным эпиднадзора. Есть одобренный CLSI метод тестирования. Клинический опыт ограничен сообщениями о случаях.
Терапевтический подход: В тяжелых случаях (как в кейсе с пневмонией у пациента с ОМЛ) обычно используется комбинированная терапия, по крайней мере, до клинического улучшения. Это может быть ТМП-СМХ + другой агент (например, миноциклин, левофлоксацин, цефидерокол). Или комбинация Цефтазидим-авибактам + Азтреонам.
Комбинация ТМП-СМХ + другой агент: Исторически использовалась часто, но данные о превосходстве над монотерапией ТМП-СМХ противоречивы в клинических исследованиях (хотя подгрупповой анализ может показывать преимущество у иммунокомпрометированных или критически больных пациентов).
Выбор между Цефтазидимом-авибактамом + Азтреонамом и другими опциями (например, ТМП-СМХ): Зависит от локальных данных о чувствительности и клинического опыта. Цефтазидим-авибактам + Азтреонам может быть предпочтительнее в тяжелых случаях, особенно при симптомах геморрагической пневмонии и у нейтропенических пациентов.

Общие выводы и практические рекомендации:

Лечение инфекций, вызванных резистентными грамотрицательными бактериями, крайне сложно и требует индивидуального подхода.
Важно использовать доступные диагностические методы (включая быстрые молекулярные тесты и фенотипическое AST) и интерпретировать их с учетом клинического контекста и потенциальных ограничений.
Необходимо постоянно мониторить чувствительность и быть готовым к развитию резистентности на терапии.
Новые антибиотики (Меропенем-ваборбактам, Цефтазидим-авибактам, Имипенем-релебактам, Цефидерокол, Сульбактам-дурлобактам) играют ключевую роль, но выбор между ними зависит от конкретного патогена, механизма резистентности, места инфекции и доступности.
Для MBL-продуцентов опции включают Цефтазидим-авибактам + Азтреонам и Цефидерокол.
Для CRAB предпочтительны сульбактам-содержащие агенты (Сульбактам-дурлобактам) или высокодозный Ампициллин-сульбактам в комбинации. Цефидерокол может быть опцией.
Для DTR P. aeruginosa используются новые агенты, но возможно быстрое развитие резистентности и перекрестная резистентность между Цефтолозаном-тазобактамом и Цефтазидимом-авибактамом. В сложных случаях рассматриваются комбинации, возможно, включая старые или неочевидные агенты.
Для S. maltophilia опции включают ТМП-СМХ (часто в комбинации) или Цефтазидим-авибактам + Азтреонам. Цефидерокол также показывает хорошую активность in vitro.
Консультация с экспертами (инфекционистами, клиническими микробиологами, фармацевтами) критически важна при ведении этих сложных случаев.
Необходимо учитывать особенности пациентов (например, педиатрические аспекты, наличие несъемных источников инфекции типа LVAD).
Клинические данные по сравнению новых агентов все еще ограничены, особенно в специфических популяциях пациентов или при редких механизмах резистентности.