Обзор сессии ESCMID Global 2025 “Туберкулез – текущая ситуация, достижения и будущие направления исследований и контроля”

Обзор Keynote Lecture ESCMID Global 2025 “Туберкулез (ТБ) – текущая ситуация, достижения и будущие направления исследований и контроля”.

Вступительное слово и представление докладчика.

• Лекцию проводит профессор Гай Уэйтс, директор программы клинических исследований Оксфордского университета при Welcome Trust во Вьетнаме.
• Профессор Уэйтс является известным исследователем в области инфекционных заболеваний, в частности сепсиса и туберкулеза, включая туберкулезный менингит.
• Он является инициатором и движущей силой крупных рандомизированных клинических исследований, интегрирующих фундаментальные научные исследования.
• Отмечаются его уникальное мышление и способность вдохновлять коллег.

Место работы докладчика и бремя ТБ в регионе.

• Гай Уэйтс руководит подразделением клинических исследований Оксфордского университета (Oxford University Clinical Research Unit), финансируемым в основном Welcome Trust.
• Подразделение существует около 35 лет и имеет офисы в Хошимине (Вьетнам), Ханое (Вьетнам), Джакарте (Индонезия) и Катманду (Непал).
• Они занимаются исследованиями, направленными на улучшение диагностики и лечения инфекционных заболеваний.
• В регионе, где работает подразделение (Индонезия, Вьетнам, Непал), проживает около 410 миллионов человек, и общее число случаев ТБ составляет около 1,35 миллиона в год.
• Индонезия, четвертая по численности населения страна в мире, имеет огромное бремя ТБ – 1,1 миллиона случаев в год.
• Отмечается, что Азия несколько недооценена с точки зрения объема исследований ТБ, проводимых там.

Глобальная ситуация с ТБ (по данным отчета ВОЗ 2024 года).

• Общее число случаев ТБ в мире составляет 10,8 миллиона.
• Общее число смертей от ТБ составляет около 1,25 миллиона.
• Туберкулез вернулся на первое место по числу смертей среди инфекционных заболеваний после кратковременного лидерства SARS-CoV-2.
• Не наблюдается значительного снижения заболеваемости ТБ в последние годы; показатели на 100 000 населения остаются стабильными или даже растут.

Цели ВОЗ и текущее положение

• В 2015 году ВОЗ запустила инициативу “Stop TB” с целями на 2025 год.
• Мы очень далеки от достижения этих целей к 2025 году, что подтверждается отчетом ВОЗ 2024 года.

Почему мы не достигли целей по ТБ?

1. Старые инструменты:
   • Вакцина БЦЖ (Кальмет и Гарен, 70-80 лет назад) до сих пор широко используется, но существенного прогресса в разработке вакцин не достигнуто.
   • Окраска по Цилю-Нильсену (ЦН) для диагностики (разработана в 1882 году) до сих пор является методом выбора как минимум для 50% диагностики ТБ в мире.
   • Тест Манту (Шарль Манту) и очищенный белковый дериват (PPD) (Флоренс Сар) улучшили диагностику латентного ТБ.
   • Рифампицин (Пьеро Сенси) остается критически важным препаратом в лечении ТБ.
2. Бедность:
   • ТБ является болезнью бедности. Существует чрезвычайно тесная связь между ВВП на душу населения и заболеваемостью ТБ: чем беднее человек, тем выше вероятность заболеть ТБ.
   • Финансирование исследований ТБ практически не увеличилось, а в последнее время наблюдается резкое снижение финансирования.

Восход или закат ТБ? (Причины для оптимизма)

• Докладчик считает, что солнце восходит над проблемой ТБ.
• Есть основания для оптимизма: новые вакцины, диагностические технологии, лекарства и глобальные исследовательские партнерства.

Новые разработки

1. Вакцины:
   • Вакцина M72 (GSK), белково-субъединичная вакцина.
   • Фаза 2 испытаний показала многообещающие результаты у IGRA-положительных людей (иммунологическая реактивность к ТБ).
   • Показала 50% снижение риска развития активного ТБ, что было бы огромным преимуществом для человечества.
   • Крупное исследование фазы 3 уже проводится (финансируется Фондом Гейтса и Welcome Trust), набор завершен на 90%. Результаты ожидаются через 18-24 месяца.
2. Диагностические технологии:
   • Наряду с окраской по ЦН, используются тест GeneXpert (первая версия в 2010 г., более чувствительная версия Xpert Ultra в 2017 г.).
   • Несмотря на значительно превосходящую точность, только около 50% случаев ТБ в мире диагностируются с использованием тестов, одобренных ВОЗ (таких как Xpert), что означает, что огромное число людей получают неоптимальную диагностику.
   • Тесты на иммунологическую реактивность к MTB: тест Манту, IGRA-тесты (T-SPOT, QuantiFERON). IGRA более специфичны, но есть споры о том, что они действительно показывают.
   • Гипотеза о том, что иммунологическая реактивность равно латентный ТБ (у трети населения мира), вызвала дебаты.
   • Новая парадигма мышления о ТБ: отказ от дихотомии “латентный/активный” в пользу концепции субклинического заболевания как промежуточного состояния.
   • Исследование в Южной Африке показало, что почти 24% людей, контактных с рифампицин-резистентным ТБ, имели ПЭТ-КТ признаки активного ТБ при отсутствии симптомов. У этих людей активно развился культурально положительный ТБ в течение примерно 4 лет.
   • Необходимо лучше характеризовать и фенотипировать субклиническое заболевание для исследований.
3. Выявление лекарственной устойчивости:
   • Существует огромный разрыв между ожидаемым числом случаев множественной лекарственной устойчивости (МЛУ-ТБ) и числом людей, которым поставлен микробиологический диагноз.
   • Традиционное тестирование лекарственной чувствительности (DST) сложное и требует дорогостоящего оборудования.
   • Новые картриджи Xpert (для XDR и расширенной линейки препаратов) дорогие (около 15 долларов США за картридж), что недоступно для многих программ по ТБ.
   • Таргетное секвенирование нового поколения (NGS) вызывает большой интерес. Хотя оно кажется дорогим, оно позволяет предсказывать устойчивость ко многим препаратам, понимать механизмы и эволюцию устойчивости, изучать молекулярную эпидемиологию и потенциально разрабатывать более доступные инструменты.
   • ВОЗ поддерживает разработку каталогов мутаций, связанных с устойчивостью (каталоги 2021 и 2023 годов), увеличивая информацию о мутациях.
   • Чувствительность NGS для стандартных препаратов хорошая, но для новых препаратов (бедаквилин, претоманид, деламанид) информации пока меньше, хотя она увеличивается с появлением новых данных.
4. Разработка новых противотуберкулезных препаратов и режимов лечения:
   • Исторически, рандомизированные контролируемые исследования в области ТБ начались в конце 1940-х годов с исследований стрептомицина.
   • Открытие рифампицина и исследования MRC привели к разработке краткосрочной химиотерапии (6 месяцев), которая стала основой лечения ТБ на долгие годы.
   • К концу 1970-х/началу 1980-х годов возникло ошибочное мнение, что с ТБ покончено (“спящий гигант”).
   • Возникновение ВИЧ (с 1981 г.) и рост лекарственной устойчивости показали, что ТБ остается серьезной проблемой. ВОЗ объявила ТБ глобальной чрезвычайной ситуацией в 1993 году.
   • Крупная вспышка ТБ в Нью-Йорке вызвала возобновление интереса к болезни.
   • Было создано партнерство TB Alliance для разработки новых препаратов, которое стало очень важным игроком.
   • Финансирование исследований увеличилось в конце 1990-х, но затем стабилизировалось.
   • Новые препараты (бедаквилин, претоманид, деламанид) были разработаны клинически примерно с 2005 по 2015 годы.
   • Клинические исследования (относительно небольшие по размеру, например, 109 и 181 пациент) с этими препаратами (особенно режимы на основе бедаквилина, претоманида и линезолида) показали, что они превосходят старые, токсичные, длительные (20-24 месяца) режимы для лечения МЛУ-ТБ. Это полностью изменило парадигму лечения МЛУ-ТБ.
   • Новые, более короткие и лучше переносимые режимы лечения:
     • Режим BPaLM (бедаквилин, претоманид, линезолид, моксифлоксацин) в течение 6 месяцев оказался не хуже старого 18-24 месячного режима для МЛУ-ТБ и лучше переносился.
     • Изучались и другие режимы (например, с клофазимином, левофлоксацином, пиразинамидом, этамбутолом).
     • Режим с бедаквилином, претоманидом, моксифлоксацином и пиразинамидом в течение 4 месяцев был очень активен, но вызывал избыточную токсичность для печени и, вероятно, не будет использоваться.
     • Появляются другие 9-месячные режимы, которые не хуже существующих.
   • Сокращение терапии для лекарственно-чувствительного ТБ:
     • Исследование показало, что 4-месячный режим с рифапентином (долгодействующий рифамицин) с моксифлоксацином или без него, был не хуже 6-месячного стандартного режима у взрослых.
     • У детей с легким ТБ 4 месяца лечения были так же эффективны, как 6 месяцев.
     • Несмотря на успехи, 4 месяца лечения все еще слишком долго.
   • Радикальное сокращение терапии (до 8 недель):
     • Исследование оценивало стратегию 8-недельного лечения, предполагая, что некоторый процент рецидивов (15-20%) может быть приемлемым в контексте программы по ТБ.
     • Сравнивались 8-недельные режимы с рифампицином (в высоких дозах) + линезолид и бедаквилином + линезолид, с другими препаратами в комбинации.
     • Стандартная терапия (6 месяцев) сравнивалась с 8-недельными режимами.
     • Режим на основе бедаквилина и линезолида показал результаты, которые, возможно, попадают в границы не меньшей эффективности (несмотря на широкий доверительный интервал).
     • Доказательство принципа: 8-недельная терапия ТБ возможна.
     • Сбор образцов в этом исследовании позволяет изучать биомаркеры, связанные с рецидивом, что чрезвычайно важно для разработки новых режимов.
   • Профилактическая терапия:
     • Изучается возможность использования более короткой профилактической терапии, включая новые, более долгодействующие формуляции бедаквилина.
     • Некоторые исследования коротких курсов бедаквилина для профилактики сталкиваются с проблемами финансирования.
   • Возникающая устойчивость к бедаквилину:
     • Наблюдается рост устойчивости к бедаквилину, например, в Мозамбике (с 3% в 2016 г. до 14% в 2021 г. в изолятах МЛУ).
     • Особенно тревожные данные из Индии: у пациентов, ранее лечившихся бедаквилином, 36% изолятов имели устойчивость к бедаквилину, а смертность и неудача лечения у них были очень высокими (40% и 40%).
     • Несмотря на возможные другие причины плохих исходов у этих пациентов (длительное лечение предыдущих МЛУ-режимов), рост устойчивости к бедаквилину вызывает серьезное беспокойство, поскольку на него начинают полагаться так же, как раньше на рифампицин.
   • Текущие стратегии лечения:
     • Старый режим до 20 месяцев все еще используется у 41% пациентов в мире, так как новые препараты недоступны.
     • Существуют стандартные режимы 1980-х годов, 4-месячный режим с рифапентином (доступность рифапентина – проблема), новые 6-месячные полностью пероральные режимы для МЛУ-ТБ.
     • Необходимо разрабатывать режимы, не содержащие бедаквилин. Некоторые из них изучались в исследовании NTB, но не достигли не меньшей эффективности по сравнению со стандартом.
   • Пайплайн разработки противотуберкулезных препаратов сейчас чрезвычайно хороший, как никогда с 1950-х годов.
   • Большое число препаратов находится на фазах 2 и 3 клинических испытаний.
   • Фокус смещается с изучения отдельных препаратов на разработку лучших режимов лечения, что требует сотрудничества между компаниями и организациями.
   • Основные игроки в разработке препаратов: GSK, Janssen, Otsuka и другие.
   • Ключевые партнерства для проведения испытаний: TB Alliance, крупные консорциумы, финансируемые ЕС (ERA, Unite for TB), Фонд Гейтса (PanDA), NIH (Predictive).
   • Unite for TB (софинансируется ЕС) проводит испытания фазы 2 с новыми препаратами в комбинации с бедаквилином и претоманидом/деламанидом.
     • Новые препараты включают ингибиторы клеточной стенки (Alcoher – улучшает активность этионамида, DPR1 ингибиторы BTZ43 и Carbide Depistat), новые оксазолидиноны (депазолид – надеются на лучшую переносимость, чем у линезолида), ингибиторы синтеза белка (ганфебрил).
     • Консорциум завершает набор в исследование фазы 2B (около 400 пациентов, 12 различных режимов), результаты ожидаются летом. Затем планируется фаза 2C для определения оптимальной длительности лечения.

Уроки туберкулезного менингита (ТБМ)

• ТБМ – редкая форма ТБ (около 5% случаев), но это отличная модель для изучения вклада воспаления и уничтожения бактерий в исход заболевания.
• Воспалительный компонент играет ключевую роль в смертности от ТБМ (20-30%).
• Исторически (с 1950-х годов) было замечено, что эффективное лечение ТБМ может приводить к фатальной воспалительной реакции.
• ТБМ заставил задуматься о связи между воздействием препаратов, уничтожением бактерий, воспалением и исходом.
• Можно улучшить исходы ТБМ двумя путями: усилить уничтожение бактерий и контролировать воспаление.
• Гематоэнцефалитический барьер (ГЭБ) влияет на концентрацию препаратов в ЦНС (ликворе и мозге). Например, пиразинамид хорошо проникает через ГЭБ, а рифампицин – очень плохо (5-10% концентрации в плазме).
• Изучение дозировки рифампицина: предполагалось, что стандартная доза (5 мг/кг) слишком низка для ТБМ.
  • Небольшое исследование 2013 года показало значительно больший эффект на выживаемость при использовании в/в 10 мг/кг рифампицина по сравнению с обычной дозой.
  • Более крупное исследование с 15 мг/кг рифампицина и левофлоксацином не показало общего улучшения выживаемости. Эффект наблюдался только у пациентов с изониазид-резистентным ТБМ. В этом исследовании не было обнаружено связи между экспозицией рифампицина и исходом, но была сильная связь с экспозицией изониазида. Пациенты с быстрым метаболизмом изониазида (низкая экспозиция) умирали значительно чаще.
  • Предстоят доклады о результатах исследований, оценивающих гораздо более высокие дозы рифампицина для ТБМ (например, исследование HARVEST). Это важно не только для ТБМ, но и для понимания связи “уничтожение бактерий – воспаление – исход”.
• Контроль воспаления (адъювантная терапия):
  • Исследование 2004 года во Вьетнаме (545 пациентов, в основном ВИЧ-отрицательные) показало значительное снижение смертности при использовании дексаметазона в дополнение к стандартному лечению. Многие клиницисты теперь используют кортикостероиды при ТБМ.
  • При ВИЧ-ассоциированном ТБМ наблюдается сильное воспаление в мозге (высокие уровни цитокинов в ликворе) и частые воспалительные осложнения.
  • Исследование ВИЧ-ассоциированного ТБМ (520 пациентов в Вьетнаме и Индонезии, многие с далеко зашедшим ВИЧ) показало незначимый эффект дексаметазона. Вероятно, требовалось большее исследование. Не было избыточных побочных эффектов кортикостероидов.
  • Возникает вопрос, что представляет собой это воспаление и можно ли использовать другие средства (инфликсимаб, анакинра, ингибиторы TNF и IL-1 бета).
• Влияние генотипа хозяина на воспаление и ответ на стероиды:
  • Исследование, основанное на работах Лирам Кришнан на животных моделях, выявило ген LTA4H, который определяет воспалительную реакцию на ТБ (провоспалительную или противовоспалительную).
  • Анализ генотипа LTA4H в исследовании ТБМ 2004 года показал, что пациенты с генотипом ТТ (гипервоспалительный тип) имели высокую смертность при приеме плацебо, но поразительное снижение смертности при приеме дексаметазона.
  • Пациенты с генотипами СС (гиповоспалительный) и СТ (гетерозигота) умирали меньше независимо от приема дексаметазона.
  • Это привело к гипотезе, что эффективность дексаметазона может зависеть от генотипа хозяина.
  • Проведено новое исследование с генотип-стратификацией (вероятно, первое такое в ТБ). Пациентов с генотипом ТТ (гипервоспалительный) не рандомизировали в группу плацебо из этических соображений, им давали дексаметазон. Пациентов с генотипами СС и СТ рандомизировали на дексаметазон или плацебо.
  • Результаты показали, что у пациентов с генотипами СС и СТ (не ТТ) не было эффекта от дексаметазона (как и предполагалось).
  • Объединение данных из исследований 2004 и 2023 годов (более 1000 пациентов) показало, что в целом дексаметазон все еще приносит пользу.
  • Вероятно, польза в целом обусловлена сильным эффектом в подгруппе ТТ, но возможно, есть и другие факторы. Не все определяется одним геном.
  • Необходимо лучше определить подгруппу пациентов, отвечающих на стероиды, и провести исследования в других популяциях, так как частота генотипа ТТ может отличаться.
  • Рекомендация для клиницистов: продолжать использовать дексаметазон при ТБМ, пока не будет лучшего понимания, как стратифицировать пациентов.
• Что можно извлечь из ТБМ для легочного ТБ:
  • Необходимо не только сосредоточиться на уничтожении бактерий, но и контролировать воспалительную реакцию.
  • Новые host-directed терапии (направленные на хозяина) могут уменьшить фиброзные осложнения легочного ТБ и легочную рестрикцию.
  • Необходимо понять, почему одни люди развивают сильные воспалительные осложнения, а другие – нет, и как это предсказать для лучшей терапии.
  • Ценность клинических исследований продемонстрирована ТБМ; за 10 лет число активных исследований ТБМ значительно возросло. Изучаются высокие дозы рифампицина, аспирин как адъюнктивный агент. Ожидается значительный прогресс в ближайшие два года.

Проблемы проведения клинических исследований ТБ и новый подход

• Текущая модель клинических исследований сравнивается с “Экспедицией на Эверест 1953 года”: огромные ресурсы, бюрократия, высокая стоимость, длительность (6 месяцев).
• Недостатки текущей модели клинических исследований ТБ:
  • Большинство исследований возглавляются из стран с высоким уровнем дохода.
  • Чрезвычайно высокая стоимость и бюрократия, часто усугубляемые использованием международных контрактных исследовательских организаций.
  • Часто ограниченное или позднее привлечение местных клиницистов и национальных программ по ТБ.
  • Недостаточное наращивание местного потенциала для долгосрочного проведения исследований.
• Необходимо изменить модель. Предлагается подход, аналогичный подходу Nirmal “Nims” Purja Magar (“Perger”), который поднялся на все 14 восьмитысячников за 6 месяцев (против предыдущего рекорда в 7 лет).
• Подход Perger: полностью непальская команда, сами несли снаряжение, ограниченное финансирование, преодоление бюрократии.
• Что можно делать по-другому в исследованиях ТБ:
  • Поощрять и поддерживать лидерство в странах с высоким бременем ТБ для проведения исследований.
  • Уменьшить ненужную бюрократию, чтобы исследования были более доступными по стоимости.
  • Внедрять инновации, интегрировать системы национальных программ по ТБ и возможность проведения исследований (например, через цифровизацию).
  • Уменьшить зависимость от организаций, которые увеличивают стоимость исследований, и наращивать местный потенциал.

Заключение

• Докладчик считает, что солнце восходит над ТБ, это феноменально интересное и позитивное время.
• Однако существует проблема финансирования (“оранжевый слон”), которую нужно держать в узде.
• Ожидаются крупные достижения в течение следующих 5-10 лет в области режимов лечения, вакцин и диагностики.
• Подчеркивается важность сотрудничества для преодоления ТБ.