Оккультная инфекция вирусом гепатита С: нарративный обзор (конспект статьи)

Конспект статьи “Оккультная инфекция вирусом гепатита С: нарративный обзор” (Songtanin B. et al. Occult Hepatitis C Virus Infection: A Narrative Review. Journal of Viral Hepatitis, 2025; 32:e70051).

1. Аннотация.

Инфекции вируса гепатита C (ВГС) распространены по всему миру. Около 75% острых инфекций приводят к хроническому гепатиту C, который на начальной стадии протекает с небольшим количеством симптомов. У некоторых инфицированных пациентов развивается оккультный гепатит C, который определяется наличием РНК ВГС в гепатоцитах и мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), но не в сыворотке. Диагностика этих случаев затруднена, так как у части таких пациентов тесты на антитела к ВГС также дают отрицательный результат. Оккультные инфекции чаще выявляются у пациентов с гепатитом B, ВИЧ-инфекцией, криптогенными заболеваниями печени/циррозом, почечной недостаточностью на гемодиализе и лимфопролиферативными заболеваниями. Они также были обнаружены у доноров крови с отрицательными антителами к ВГС.

Низкоуровневая репликация вируса в печени способствует постоянному повреждению печени и высвобождению инфекционных вирионов, которые могут заражать соседние гепатоциты и внепеченочные участки, такие как МКПК. Исследования показывают, что оккультная ВГС-инфекция может способствовать патогенезу криптогенных заболеваний печени, стеатоза печени, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Она также может вызывать рецидивы после спонтанного или медикаментозного клиренса вируса.

Диагностика оккультной инфекции сложна, так как для обнаружения вируса в печени требуется биопсия, а МКПК обычно не используются в рутинной оценке пациентов. Развитие квазивидов, которые могут быть идентифицированы в МКПК специализированными лабораториями, помогает объяснить неэффективность защитных реакций организма и противовирусной терапии у некоторых пациентов.

Специфической терапии для этой подгруппы пациентов нет, и лечение должно начинаться с прямых противовирусных препаратов (ППП) с тщательным наблюдением и серийным тестированием на вирусный клиренс. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли оккультной ВГС-инфекции в прогрессировании заболеваний печени, улучшения диагностических алгоритмов и разработки протоколов лечения для элиминации этих низкоуровневых инфекций.

2. Введение

Приблизительно 50 миллионов человек во всем мире инфицированы ВГС, и ежегодно происходит 1 миллион новых случаев. Хроническая инфекция развивается примерно у 75% инфицированных, но большинство людей не знают о своей инфекции из-за отсутствия симптомов. У пациентов с хронической инфекцией могут развиваться декомпенсированный цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома, которые имеют высокие показатели смертности. Внедрение ППП значительно снизило развитие декомпенсированного цирроза, поскольку эти препараты обеспечивают устойчивый вирусологический ответ (УВО) у 90% пациентов.

ВГС классифицируется на шесть основных генотипов и два второстепенных, каждый из которых имеет множество подтипов. Генотип 1 является наиболее распространенным во всем мире (преобладает в Северной Америке, Европе и Австралии), а генотип 3 — вторым по распространенности (преобладает в Южной Азии). Наибольшая нагрузка ВГС приходится на Восточно-Средиземноморский регион (12 миллионов хронически инфицированных), за ним следуют Юго-Восточная Азия (9 миллионов), Европа (9 миллионов) и Западная часть Тихого океана (7 миллионов). Передача ВГС происходит через кровь, часто при употреблении инъекционных наркотиков, переливании непроверенных продуктов крови и недостаточной стерилизации шприцев и игл. Вакцин против ВГС нет, и профилактика является ключевым элементом защиты.

Этот обзор суммирует недавние исследования по патогенезу и лечению ВГС-инфекций, с акцентом на оккультные инфекции и вирусные квазивиды. Квазивиды тесно связаны с вирусной персистенцией, прогрессированием заболевания и ответом на лекарственную терапию. Их идентификация внесла важный вклад в вирусную биологию и управление вирусными заболеваниями, помогая объяснить, как вирусы избегают обнаружения рутинными скрининговыми тестами и могут вызывать низкоуровневое хроническое повреждение тканей.

Оккультный гепатит C — это сложная медицинская проблема, патогенез которой включает репликацию и мутацию вируса, влияние вируса на защитные механизмы хозяина и воздействие сопутствующих заболеваний, таких как ожирение, связанное с жировой дистрофией печени, употребление алкоголя, а также ко-инфекция с вирусом гепатита B и вирусом иммунодефицита человека. Эти инфекции могут оказывать значительное влияние на исход у пациентов и не всегда легко идентифицируются.

3. Молекулярная биология ВГС

ВГС — это одноцепочечный РНК-вирус размером 40–80 нм в диаметре. После проникновения в цитоплазму клетки печени разрушенная вирусная капсула высвобождает молекулу одноцепочечной РНК положительной полярности. Эта молекула транслируется с использованием шероховатого эндоплазматического ретикулума клетки, создавая полипротеиновый предшественник длиной около 3000 аминокислот. Эти предшественники расщепляются клеточными и вирусными протеазами на 10 белковых продуктов. Этот процесс требует синтеза молекул РНК отрицательной полярности, которые часто используются для обнаружения текущей вирусной репликации в клетках. Скорость репликации составляет примерно 10^12 вирионов в день.

Последовательность нуклеиновой кислоты в РНК может быть определена для идентификации вирусных генотипов. Основные генотипы отличаются друг от друга более чем на 30% нуклеотидных последовательностей, подтипы обычно отличаются более чем на 15%, а квазивиды могут различаться на 1–3%. Вирусная популяция во время инфекции представляет собой сложную смесь тесно связанных вариантов. Мутации происходят со скоростью от 1 на 1000 до 1 на 100 000 на скопированный нуклеотид. Резистентность развивается при создании «замещения, связанного с резистентностью».

4. Квазивиды ВГС

Геном ВГС кодирует единый полипротеиновый предшественник длиной около 3000 аминокислот, который расщепляется протеазами на отдельные белки. Этот предшественник содержит как структурные, так и неструктурные области. Структурная область включает ядерный белок и два белка оболочки, E1 и E2. Белок E2 содержит небольшой домен из 27 аминокислот, называемый гипервариабельным регионом 1 (HVR1), который является наиболее вариабельным регионом в геноме ВГС. Геном ВГС не включает фермент, обладающий корректирующей активностью, который удалял бы неправильные основания в вновь синтезированных нуклеотидных последовательностях. Следовательно, частые мутации (0.1–1 мутация на геном) приводят к непрерывному производству различных последовательностей нуклеиновых кислот. Вирус имеет очень высокую скорость репликации, производя около 10^12 новых вирусов в день. Это приводит к образованию множества вариантов/мутантов с небольшими изменениями в последовательностях нуклеиновых кислот. Эти варианты называются квазивидами и имеют важные последствия, поскольку эти мутации могут повышать «приспособленность» вируса и ограничивать эффективность защитных реакций организма и противовирусных препаратов.

Исследования квазивидов:

• Okuda et al. (1999) изучали различия квазивидов HVR1 в сыворотке, МКПК и печени, обнаружив явные различия в их сложности. Доминирующая последовательность отличалась у 3 из 13 пациентов, а уникальные аминокислотные последовательности присутствовали в каждом источнике. Эти результаты указывают на то, что квазивиды могут различаться между отдельными пациентами и между тканевыми источниками у одного и того же пациента.
• Zehender (2005) исследовал компартментализацию квазивидов ВГС в мононуклеарных клетках крови пациентов со смешанным криоглобулинемическим синдромом. Результаты отличались у пациентов с генотипом ВГС 1 по сравнению с генотипом 2. Квазивиды были менее гетерогенны в МКПК, чем в плазме.
• Cabot (2000) анализировал квазивиды в образцах сыворотки и печени у 39 пациентов, инфицированных генотипом 1b. Сложность варьировалась между вирусами, выделенными из каждого компартмента, и наблюдалась корреляция между фиброзом печени и вирусной нагрузкой в сыворотке. Они предположили, что внепеченочная вирусная репликация является важным фактором и что селективные силы по-разному влияют на вирус в сыворотке и в печени.
• Alfonso (1999) изучал распределение квазивидов ВГС в плазме и подмножествах МКПК у 9 пациентов. РНК ВГС была обнаружена во всех образцах плазмы, но только в 7 из 9 образцов CD-19, 3 из 8 образцов CD-8 и 1 из 9 образцов CD-4 клеток, что указывает на неравномерное распределение вируса.
• Fujii (1996) изучал сложность квазивидов HVR1 в сыворотке и МКПК в несколько моментов времени у 11 пациентов с хроническим ВГС. У четырех пациентов наблюдались серийные изменения сложности квазивидов, которые были идентичны как в сыворотке, так и в МКПК. У двух пациентов изменения квазивидов были разными между сывороткой и МКПК.
• Raghwani et al. (2016) описали «исключительный уровень гетерогенности в молекулярной эволюции ВГС» у отдельных пациентов и когорт инфицированных пациентов.

Эти исследования квазивидов показывают, что вирусная репликация и вариабельность не являются равномерными, а исходы ВГС-инфекции зависят от иммунного ответа хозяина, вирулентности вируса, скорости мутаций и эффектов лекарств. Развитие квазивидов является сложным процессом, включающим репликацию, мутации, отбор более вирулентных вариантов и влияние защитных реакций хозяина.

5. Оккультный гепатит C (ОГС)

Определение и классификация: Оккультный гепатит C определяется отсутствием РНК ВГС в сыворотке и ее наличием в гепатоцитах и МКПК. Он может развиться после спонтанного или клиренса ВГС или после противовирусной терапии. В этих случаях иммунная система не способна полностью удалить инфекцию, и вирус непрерывно продуцируется в низких количествах, что приводит к прогрессирующему повреждению гепатоцитов и внепеченочным осложнениям, связанным с ВГС.

ОГС-инфекции классифицируются на две категории:

• Серонегативная оккультная ВГС-инфекция: отрицательные антитела к ВГС и отрицательная РНК ВГС в сыворотке.
• Серопозитивная оккультная ВГС-инфекция: положительные антитела к ВГС и отрицательная РНК ВГС в сыворотке.

Открытие: ОГС-инфекция впервые была описана в 2004 году, когда исследования выявили РНК ВГС вне печеночной ткани и в МКПК. Механизм повреждения печени включает как прямое вирусное повреждение, так и реакцию иммунной системы. Castillo (2004) обнаружил, что повреждение печени при хроническом гепатите C происходит из-за иммунного ответа хозяина на гепатоциты, экспрессирующие антигены ВГС. У этих пациентов наблюдались некровоспаление и фиброз в печени. У пациентов с ОГС-инфекцией антигены ВГС все еще присутствуют в печени, но их уровень настолько низок, что они не обнаруживаются стандартными иммуногистохимическими методами.

Участие МКПК:

• Abdul (2024) анализировал МКПК на РНК ВГС у пациентов с хроническим ВГС и серонегативных пациентов. Шесть из 30 образцов от серонегативных пациентов содержали вирусную РНК в МКПК. Средняя вирусная нагрузка у пациентов с ОГС составляла 3.4 ± 0.7 log10 РНК-копий на 10^6 клеток.
• МКПК от здоровых контролей, подвергшихся воздействию супернатантов МКПК от пациентов с ОГС, показали наличие вирусных геномных нитей в пяти из шести экспериментов. Обнаружение РНК отрицательной полярности в трех из шести экспериментальных культур подтверждает активную вирусную репликацию в этих клеточных культурах.
• Выявление РНК ВГС в МКПК значительно расширило понимание ВГС-инфекций и определило важный источник ткани для изучения вирусной генетики и мутаций.

6. Эпидемиология оккультных ВГС-инфекций

ОГС-инфекция была зарегистрирована в нескольких популяциях пациентов, включая пациентов с гепатитом B, ВИЧ-инфекцией, криптогенными заболеваниями печени/циррозом, почечной недостаточностью на гемодиализе и в общей популяции без сопутствующих заболеваний.

Общая распространенность:

• Мета-анализ, сфокусированный на африканских пациентах, сообщил о общей распространенности ОГС 10.7% у серонегативных пациентов и 14.4% у серопозитивных пациентов из 2865 обследованных.
• Глобальные данные показывают, что серонегативные инфекции чаще встречаются в Южной Европе и Северной Африке, особенно у пациентов с заболеваниями печени, гематологическими и почечными нарушениями.
• Серопозитивные инфекции чаще встречаются у пациентов, проживающих в Южной Европе, Северной Америке и Северной Африке.

В специфических популяциях пациентов:

• Почечные расстройства:
  • Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе имеют более высокие показатели ОГС-инфекции, чем в общей популяции.
  • Исследование в Египте показало распространенность ОГС 23% у 40 пациентов на регулярном гемодиализе. Пациенты с историей переливания крови имели более высокую частоту развития ОГС.
  • В другом исследовании с 91 пациентом до диализного периода распространенность ОГС составляла 16.5%. Пожилые пациенты (p = 0.002) и пациенты с ХБП смешанной этиологии (p = 0.019) или с серологическими признаками предшествующей инфекции ВГВ (p = 0.001) чаще имели оккультные инфекции.
  • Антигены гепатита C были обнаружены в почечной ткани у пациентов с гломерулонефритом без серологических признаков ВГС-инфекции.
  • Нефрологам следует рассматривать возможность предшествующей ВГС-инфекции у пациентов с необъяснимой почечной недостаточностью.
• Лимфопролиферативные заболевания:
  • Ассоциация между ВГС и лимфомой давно установлена, и риск развития лимфомы в 2.0–2.5 раза выше у пациентов с хроническим гепатитом C.
  • Фаранхани (2013) исследовал 104 пациента с лимфопролиферативными заболеваниями и обнаружил РНК ВГС в МКПК у двух пациентов (1.9%).
  • Лофти (2020) обнаружил ОГС-инфекцию у 12 из 32 пациентов (37.5%) с лимфопролиферативными заболеваниями.
  • Патогенез ОГС и лимфопролиферативных заболеваний, вероятно, включает увеличение продукции лимфоцитов из-за постоянной стимуляции вирусными антигенами, репликации ВГС в В-клетках и необратимого повреждения В-клеток.
• Внутривенное употребление наркотиков:
  • Silva (2023) обнаружил ОГС у 20.8% пациентов, лечившихся ППП, и у 23.1% пациентов с самопроизвольным разрешением инфекции. Это предполагает, что передача вируса может быть связана с совместным использованием наркотиков, а не только с общим оборудованием.
• Гематологические заболевания и переливание крови:
  • Исследование в Италии показало, что 3.3% участников без заболеваний печени, но с отрицательными антителами к ВГС, имели РНК ВГС в МКПК, что указывает на оккультную инфекцию.
  • ОГС был выявлен при хронических гематологических заболеваниях, таких как талассемия.
  • Распространенность ОГС среди здоровых доноров крови в Китае составляла 2.2% (10/458). В Испании среди 2012 доноров крови этот показатель составил 2.1%. В Мексике — 3.4% из 1037 доноров.
• ВИЧ-инфекция:
  • В ретроспективном исследовании в Иране с 161 ВИЧ-инфицированным пациентом, 83.2% были положительными на анти-ВГС. Однако пять пациентов имели отрицательные антитела к ВГС, но положительную РНК ВГС в МКПК.
  • Фриас (2019) обнаружил РНК ВГС в МКПК у одного из 123 ВИЧ-инфицированных пациентов, достигших долгосрочного УВО (0.81%).
  • Ко-инфекция ВГС и ВИЧ может приводить к фиброзу печени путем увеличения продукции внеклеточного матрикса и активации активных форм кислорода.
• ВГВ-инфекция:
  • ОГС-инфекция выявлена у пациентов с ВГВ-инфекцией с распространенностью до 40%.
  • Коинфицированные пациенты имели более высокие показатели фиброза, более выраженное дольчатое воспаление и более высокие уровни ферментов печени, что указывает на усугубление повреждения печени.
• Коинфекция с гепатитом A или E:
  • Венто (2000) обнаружил, что у 17 из 432 пациентов с хроническим гепатитом С развилась суперинфекция вирусом гепатита А, приведшая к фульминантному гепатиту и шести смертям.
  • Шерман (2021) сообщил о серореверсии (потере антител к ВГЕ) у четырех из 226 обследованных, что усложняет отслеживание предшествующих инфекций.

Вывод из эпидемиологических исследований: ВГС-инфекции встречаются по всему миру, как у здоровых доноров, так и у пациентов с хроническими заболеваниями. Передача обычно происходит при контакте с кровью, но может также происходить в условиях окружающей среды, например, в диализных центрах с недостаточным контролем инфекций.

7. Патогенез

Локализация оккультной ВГС-инфекции:

• Вирус ВГС преимущественно реплицируется в печени, но также был обнаружен в клетках иммунной системы, таких как В- и Т-лимфоциты, моноциты и дендритные клетки.
• Исследования показали, что вирус-специфические Т-клетки памяти (CD4+ и CD8+) присутствуют в периферической крови пациентов с ОГС, несмотря на отсутствие виремии и антител.
• Pham et al. (2008) обнаружили, что у пациентов с хронической инфекцией РНК ВГС присутствовала во всех подтипах клеток, а наибольшая нагрузка была у моноцитов. Однако у пациентов с ОГС-инфекцией вирусная нагрузка была увеличена в В-клетках и снижена в моноцитах.
• МКПК являются внепеченочным местом, где ВГС может завершать цикл вирусной репликации. Castillo (2005) обнаружил, что ОГС может быть изучен с использованием МКПК, и что аналогичные проценты репликации ВГС наблюдались у пациентов с хроническим гепатитом С и ОГС.
• В МКПК пациентов с ОГС-инфекцией вырабатываются более высокие уровни IFN-α, IFN-δ и TNF-α и более низкие уровни IL-10 по сравнению с МКПК пациентов с хронической инфекцией.

Постоянное воспаление:

• ОГС-инфекция, характеризующаяся постоянной низкоуровневой инфекцией в гепатоцитах и МКПК, может поддерживать хроническое воспалительное состояние.
• По сравнению с хроническим гепатитом C, ОГС-инфекция обычно демонстрирует более низкие степени воспаления и стадии фиброза на биопсиях печени.
• Повышенные уровни провоспалительного интерлейкина-17 (IL-17) у пациентов с умеренно-тяжелым воспалением при ОГС коррелировали с повышением уровня ферментов печени, что указывает на его потенциальную полезность в качестве биомаркера прогрессирования заболевания.
• Самое важное следствие ОГС заключается в том, что вирус постоянно присутствует в печени, даже если он выведен из сыворотки.

8. Лечение

Обзор лечения:

• Лечение гепатита C значительно улучшилось с появлением ППП. Национальные и международные организации разработали руководства по лечению.
• Например, AASLD и IDSA опубликовали руководства по начальному лечению взрослых с ВГС-инфекцией, разделив пациентов на две категории: с циррозом и без него. Эти руководства включают рекомендации для всех шести генотипов.
• Многонациональное когортное исследование 15 849 пациентов с хронической ВГС-инфекцией показало, что УВО через 12 месяцев составлял 96.9% при лечении безинтерфероновыми ППП.

Лечение оккультной ВГС-инфекции:

• На сегодняшний день специфического лечения ОГС-инфекции не выявлено.
• Pardo et al. (2006) опубликовали исследование, оценивающее ответ ОГС-инфекции на лечение пегилированным интерфероном и рибавирином. В конце периода наблюдения только 30% пациентов достигли полного ответа (нормальные АЛТ и отрицательная РНК ВГС в МКПК).
• Wang et al. (2019) изучали исходы у 140 пациентов, достигших УВО после лечения. Шестнадцать пациентов имели ОГС-инфекцию, и эти инфекции были связаны с тяжестью фиброза и активным воспалением при биопсии печени после УВО.
• Silva et al. (2023) обнаружили ОГС-инфекцию как в группе, получавшей лечение ППП, так и в группе с самопроизвольным разрешением, причем в группе, получавшей лечение, процент был выше. Это предполагает, что ППП могут не полностью излечивать ОГС-инфекцию.
• Генотипы ВГС в МКПК могут играть важную роль в определении ответа на лечение. Поэтому определение генотипов ВГС как в сыворотке, так и в МКПК перед началом лечения может предоставить ценную информацию.
• Wroblewska et al. (2021) пришли к выводу, что иммунная система не способна полностью разрешить инфекцию, но постоянно стимулируется низкими уровнями антигена ВГС, что приводит к прогрессирующей патологии печени. Они заключили, что нет определенных руководств по лечению оккультного гепатита C.
• Предполагается, что стандартное лечение ППП является лучшим начальным режимом. Однако эффективность должна определяться измерением РНК ВГС в МКПК.

9. Вакцины и общественное здравоохранение

Разработка вакцины:

• На сегодняшний день вакцины против ВГС не разработаны. Трудности включают генетическую изменчивость вирусных генотипов, отсутствие тканевых культур и животных моделей для изучения репликации и ингибирования вируса, а также неопределенность в отношении типа иммунного ответа, необходимого для обеспечения защиты.
• Различные стратегии для эффективной вакцины включали исследования, направленные на пептиды, рекомбинантные белки, ДНК и векторную доставку, но гуморальные и клеточные ответы ограничены.

Беременные женщины:

• Hughes et al. (2017) сообщили, что 1%–2.5% беременных женщин инфицированы ВГС.
• Риск передачи от матери к младенцу составляет примерно 5%, что может произойти внутриутробно или в перипартальный период.
• Беременных женщин не следует лечить ППП во время беременности. Вирус не передается при грудном вскармливании.

10. Прогноз

ОГС-инфекция связана с прогрессирующим повреждением печени, включая фиброз, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.

Ключевые данные:

• Криптогенные заболевания печени: Распространенность ОГС составляет от 10% до 74% у пациентов с криптогенным гепатитом, при этом биопсии показывают цирроз до 7% случаев.
• Метаболически-ассоциированная стеатозная болезнь печени (МАСБП): Исследования указывают на распространенность 32%–41% среди пациентов с МАСБП, что предполагает потенциальную роль ОГС как способствующего фактора в прогрессировании заболевания.
• Коинфекция ВГВ: Распространенность ОГС у пациентов с ВГВ составляет от 28% до 40%. Коинфицированные пациенты имеют более высокие показатели фиброза и больше дольчатого воспаления, что указывает на усугубление повреждения печени.
• Гепатоцеллюлярная карцинома: В случаях гепатоцеллюлярной карциномы без известной этиологии распространенность ОГС варьируется от 7% до 40%, что указывает на его потенциальную роль в гепатоканцерогенезе.
• Лимфопролиферативные заболевания: Возможность ОГС следует рассматривать у всех таких пациентов, поскольку эта информация может изменить протоколы лечения и привести к добавлению противовирусных препаратов, что может снизить прогрессирование опухоли и минимизировать постхимиотерапевтические осложнения, связанные с ВГС-инфекцией.

Эти данные подчеркивают необходимость целенаправленного наблюдения, особенно у пациентов с криптогенными заболеваниями печени, МАСБП, коинфекцией ВГВ и лимфопролиферативными заболеваниями.

11. Рецидив и реинфекция

• Пациенты с историей ВГС, особенно с ОГС и отрицательными антителами к ВГС, имеют повышенный риск реинфекции, особенно если продолжаются рискованные поведенческие практики (употребление инъекционных наркотиков, незащищенный секс).
• Низкоуровневая виремия при ОГС затрудняет обнаружение ВГС стандартными анализами РНК ВГС.
• Случай, описанный Espriella et al. (2022), показал, что пациент может получить реинфекцию другим генотипом вируса.

12. Диагностические и управленческие проблемы

Диагностические трудности:

• Диагностика ОГС сложна из-за низкоуровневой виремии и зависимости от специализированных тестов, таких как обнаружение РНК ВГС в МКПК или тканях печени. Стандартные тесты на РНК ВГС могут не выявить эти случаи.
• Для тестирования доступны несколько методов обнаружения РНК ВГС, обычно сообщающие о нижнем пределе обнаружения в МЕ/мл. Например, один метод анализа требует РНК из 5–8 x 10^6 МКПК или 5–30 мг ткани печени, с нижним пределом обнаружения 2 МЕ/мл.
• Анализ на ядерный антиген ВГС (HCV core antigen assay) имеет более низкую чувствительность по сравнению с анализами РНК ВГС.

Проблемы управления:

• Стратегии управления должны учитывать постоянное воспалительное состояние и потенциал прогрессирования заболевания печени, даже при отсутствии обнаруживаемой виремии.
• Пациентам с ОГС следует периодически проводить тесты на ферменты печени для выявления и мониторинга воспаления, а также транзиентную эластографию для мониторинга фиброза печени.
• Роль ППП в лечении ОГС остается недостаточно изученной и представляет собой важную область для будущих исследований.

13. Значение для пациентов с ослабленным иммунитетом

ОГС представляет собой уникальные проблемы для пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как пациенты с коинфекцией ВИЧ, коинфекцией ВГВ, реципиенты трансплантатов или лица, получающие иммуносупрессивную терапию.

• Коинфекция ВИЧ: Распространенность ОГС у ВИЧ-инфицированных лиц варьируется от 2% до 31%, при этом у коинфицированных пациентов наблюдаются более высокие показатели фиброза и более серьезное повреждение печени.
• Коинфекция ВГВ: Этим пациентам потребуется лечение обоих вирусов.
• Реципиенты трансплантатов: ОГС может реактивироваться у реципиентов трансплантатов печени, потенциально приводя к повреждению трансплантата или повышению уровня аминотрансфераз, несмотря на предшествующий УВО при применении ППП. Необходим рутинный мониторинг с помощью МКПК или биопсии печени в этой группе высокого риска.

14. Оккультная ВГС-инфекция и нерешенные вопросы

Выявление ОГС-инфекций значительно усложнило их изучение и управление пациентами. Нерешенные вопросы включают:

1. Какая чувствительность использованного анализа?
2. Как был подготовлен образец для анализа (например, неразбавленная плазма или концентрированный образец)?
3. Какие ткани использовались для обнаружения РНК ВГС (плазма, МКПК, биопсия печени, внепеченочные ткани)?
4. Каков статус приобретенного иммунного ответа пациента (присутствуют ли антитела к ВГС в плазме)?
5. Есть ли определенное повреждение печени на основе повышенных ферментов печени или аномальной гистологии печени с воспалением и/или фиброзом?
6. Могут ли вирусы из нескольких участков у пациента быть охарактеризованы с помощью генетических исследований?
7. Имеются ли у пациента какие-либо нарушения иммунной защиты, которые влияют на иммунный ответ и задерживают вирусный клиренс?
8. Каково определение устойчивого вирусологического ответа, используемого в исследовании?
9. Является ли определенный уровень вирусного титра клинически важным, или важно наличие любой вирусной РНК в ткани или крови?
10. Какое наилучшее лечение для пациентов с ОГС-инфекциями, особенно для тех, кто завершил курс ППП?

15. Будущие исследования

Клиническое значение ОГС остается не до конца изученным, и необходимы дополнительные исследования для решения следующих вопросов:

• Его роль в прогрессировании заболевания печени в различных популяциях. Это потребует долгосрочных продольных исследований пациентов с документированными ВГС-инфекциями, коинфекциями (гепатит B и ВИЧ) и необъяснимыми хроническими заболеваниями печени.
• Распространенность и влияние ОГС в нетрадиционных когортах, таких как доноры крови, медицинские работники и беременные женщины.
• Разработка экономически эффективных диагностических алгоритмов, включающих тестирование МКПК или тканей печени. Разработка рутинных анализов с использованием МКПК представляется важной для понимания эпидемиологии ВГС-инфекций и повышения безопасности запасов крови.
• Эффективность ППП в лечении ОГС и предотвращении реинфекции. Возможно, потребуется рассмотреть комбинированную терапию ППП с интерфероном или рибавирином.

16. Выводы

Значительный процент пациентов с ВГС-инфекцией развивается в ОГС-инфекцию. Этот процент варьируется от 2.1% у здоровых доноров крови в Испании до 40% у пациентов с коинфекцией гепатита B. Эти пациенты трудно поддаются идентификации с помощью обычных анализов сыворотки на вирусную РНК с использованием тестов полимеразной цепной реакции. Эти инфекции потенциально способствуют постоянному низкоуровневому повреждению печени и, возможно, заражению других лиц, контактирующих с этой кровью.

ОГС-инфекцию следует рассматривать у пациентов с необъяснимыми острыми и хроническими заболеваниями печени, пациентов с ВГВ-инфекцией, пациентов с ВИЧ-инфекцией и пациентов с некоторыми клиническими расстройствами, такими как терминальная стадия почечной недостаточности на диализе и стеатоз печени. Банкам крови и диализным центрам необходимо рассмотреть тесты МКПК на ВГС при скрининге доноров и пациентов.

Лучший режим лечения для этих пациентов не определен. Предположительно, стандартное лечение ППП представляет собой лучший начальный режим. Однако эффективность должна определяться измерением РНК ВГС в МКПК. Клиницистам следует направлять пациентов с нарушениями, обсуждаемыми в этом обзоре, к специалистам по печени и помнить, что Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют скрининг на гепатит C всем взрослым старше 18 лет в США. Непрерывное развитие информации об ОГС и квазивидах ВГС демонстрирует, что информация об этой инфекции не является окончательной, и клиницистам потребуются периодические обновления.