Персистирующая энтерококковая бактериемия: современный обзор (конспект статьи)

Конспект статьи “Персистирующая энтерококковая бактериемия: современный обзор” (Rogers R. & Rice L. State-of-the-Art Review: Persistent Enterococcal Bacteremia. Clinical Infectious Diseases® 2024;78(1):e1-e11).

1. Эпидемиология и актуальность проблемы.

Виды Enterococcus, в частности E. faecalis и E. faecium, на данный момент являются одними из наиболее распространенных причин бактериемии, уступая по частоте лишь Escherichia coli, а также видам Staphylococcus, Streptococcus и Klebsiella. Энтерококковая бактериемия ассоциирована с высоким уровнем 30-дневной летальности, составляющим от 20% до 35%. Данные показатели обусловлены пожилым возрастом пациентов, наличием множественных сопутствующих заболеваний и иммунодефицитных состояний.

Особую проблему представляет нарастающая приобретенная резистентность к антимикробным препаратам (АМП), что ограничивает терапевтические возможности. Персистирующая энтерококковая бактериемия (ПЭБ) часто встречается в клинической практике даже при назначении адекватной (согласно результатам in vitro тестов) терапии, причем как при наличии не санированного очага инфекции, так и без выявленного фокуса.

2. Определение персистирующей энтерококковой бактериемии.

В настоящее время единый консенсусный критерий определения ПЭБ отсутствует. Различные исследовательские группы предлагают следующие подходы:

• Обнаружение любого дополнительного положительного посева крови после первого.
• Положительная культура крови через определенное время после первичной (например, ≥72 часов или ≥4–5 дней) или на фоне проводимой адекватной антибиотикотерапии.

Данные исследований по длительности бактериемии (на основе таблицы 1):

• Средняя продолжительность бактериемии в крупных когортах составляет около 4 дней.
• У 12,0% пациентов наблюдается персистенция культур ≥5 дней.
• У 13,5% пациентов выделяется положительная культура крови через ≥72 часа адекватной терапии.
• В когорте пациентов с ванкомицин-резистентными энтерококками (VRE) у 8,1% бактериемия длится ≥7 дней.
• Частота ПЭБ (определяемая как ≥4 дня положительных культур при ≥48 часах адекватной терапии) выше при VRE-инфекции по сравнению с ванкомицин-чувствительными штаммами (VSE): 21,4% против 15,3% соответственно.

3. Клиническая значимость и исходы.

Связь ПЭБ с неблагоприятными исходами, включая смерть, подтверждена неоднократно.

• Смертность: у пациентов с ПЭБ (положительная культура через ≥72 ч терапии) показатель 30-дневной летальности составляет 32% по сравнению с 18% в группе без персистенции.
• В исследовании VRE-бактериемии внутрибольничная летальность составила 58% для ПЭБ (через ≥4 дня терапии) против 40% в контрольной группе.
• Факторы риска летальности: высокий балл по шкале бактериемии Питта (Pitt bacteremia score), нейтропения, наличие мочевого катетера и VRE-статус.

4. Антимикробная резистентность и толерантность.

Энтерококки обладают как внутренней, так и приобретенной резистентностью:

• Цефалоспорины: наблюдается универсальная резистентность (за исключением активности цефтаролина против E. faecalis).
• Бета-лактамы: резистентность связана с экспрессией пенициллинсвязывающих белков (ПСБ) с низким аффинитетом — PBP4 у E. faecalis и PBP5 у E. faecium. Большинство штаммов E. faecium имеют высокий уровень резистентности ко всем бета-лактамам, включая ампициллин.
• Толерантность: определяется как значительный разрыв между минимальной подавляющей концентрацией (МПК) и минимальной бактерицидной концентрацией (МБК). Для энтерококков это критично: монотерапия пенициллином при эндокардите дает лишь 40% излечения, тогда как комбинация с аминогликозидами повышает эффективность до 70% и выше.
• Даптомицин: резистентность может возникать в процессе лечения через механизмы изменения заряда мембраны.
• Линезолид: резистентность чаще всего обусловлена мутациями в генах рРНК или плазмидным геном cfr.

5. Факторы патогенности и колонизация.

• Биопленки: формирование биопленок переводит энтерококки в состояние «персистеров», что резко снижает их чувствительность к АМП и способствует горизонтальному переносу генов резистентности.
• ЖКТ-транслокация: под воздействием АМП, особенно цефалоспоринов (цефтриаксон достигает концентрации в желчи >5000 мкг/мл), энтерококки начинают доминировать в микрофлоре кишечника, что ведет к транслокации в кровоток.

6. Диагностические рекомендации.

Алгоритм обследования при выявлении энтерококковой бактериемии должен включать поиск фокуса инфекции:

1. Инвазивные устройства: оценка центральных венозных катетеров и других эндоваскулярных устройств.
2. Инфекционный эндокардит (ИЭ): E. faecalis признан типичным патогеном ИЭ согласно критериям Duke-ISCVID 2023 года. При бактериемии E. faecalis (≥1 положительная культура) ИЭ выявляется у 26% пациентов.
3. Визуализация: применение ТТ-ЭхоКГ и ТП-ЭхоКГ, а также ПЭТ/КТ или меченых лейкоцитов для поиска скрытых очагов.
4. ЖКТ-обследование: колоноскопия для исключения патологии просвета кишки (включая колоректальный рак).

Прогностические шкалы для ИЭ (Таблица 3):

• NOVA: Оценивает количество положительных культур (N), неизвестный источник (O), пороки клапанов (V), шум в сердце (A). Сумма <4 баллов указывает на низкий риск.
• DENOVA: Включает количество положительных культур, неизвестный источник, пороки клапанов, шум, длительность симптомов ≥7 дней (D), эмболии (E). Сумма <3 баллов указывает на очень низкий риск.

7. Терапевтические стратегии.

Основой лечения является контроль источника (удаление катетеров, санация абсцессов) и оптимизация антибиотикотерапии.

• Катетер-ассоциированные инфекции кровотока (КАИК): рекомендуется удаление катетера; при попытке сохранения — антибиотиковый «замок». После удаления катетера курс АМП может составлять 7 дней.
• Эндокардит: предпочтительна комбинированная терапия (например, ампициллин + цефтриаксон), которая по эффективности не уступает комбинации ампициллин + гентамицин.
• Даптомицин (анализ Графика 1): использование высоких доз даптомицина при VRE-бактериемии статистически значимо ускоряет элиминацию возбудителя.
  • Сравнение стандартной дозы с высокой: отношение рисков (HR) 0,70 (95% CI, 0,41–0,84; P = .006).
  • Сравнение стандартной дозы со средней: HR 0,78 (95% CI, 0,55–0,90; P = .01).
• Особые группы: у пациентов с тяжелым иммунодефицитом (например, острая лейкемия) эрадикация может быть невозможна до восстановления иммунного статуса.

8. Рекомендации для практической деятельности и будущие исследования

1. При выявлении ПЭБ необходима консультация инфекциониста, так как это достоверно снижает смертность.
2. В исследованиях следует фиксировать длительность бактериемии с момента начала активной терапии, а не с момента первого забора крови.
3. Требуется дальнейшее изучение роли новых АМП (оритаванцин, далбаванцин, цефтаролин) и адъювантной терапии (например, рифампицин при инфекциях протезированных материалов).

Аналогия для понимания: персистирующую бактериемию можно сравнить с лесным пожаром, где энтерококки — это тлеющие угли, скрытые глубоко в корнях (биопленках или клапанах). Простое тушение пламени (стандартная антибиотикотерапия) не поможет, если не будет найден и полностью ликвидирован подземный очаг (контроль источника) и не применены средства, проникающие в самую глубь (высокодозные или комбинированные схемы).