Достижения и обновления в комбинированной антибактериальной терапии (конспект статьи)

Конспект статьи “Достижения и обновления в комбинированной антибактериальной терапии“ (Bartalucci C. et al. Advances and updates in antibiotic combination therapy. Expert Review of Anti-infective Therapy 2025).

1. Введение и методология.

Научная база комбинированной терапии (КТ) остается фрагментарной и часто подвержена систематическим ошибкам. Целью данного обзора является пересмотр роли КТ через призму патоген-специфического подхода, фокусируясь на тяжелых острых инфекциях. Обзор базируется на анализе ключевых исследований периода 2018–2025 гг., включая более 60 рандомизированных (РКИ), обсервационных, ретроспективных и in vitro работ.

2. Комбинированная терапия при грамположительных инфекциях.

2.1. Streptococcus species.

• S. pyogenes (GAS): при некротизирующих инфекциях мягких тканей (NSTI) и синдроме токсического шока (TSS) стандартом остается сочетание пенициллина с антитоксическим агентом.
  • Клиндамицин: доказано преимущество над пенициллином в условиях высокого бактериального инокулята за счет ингибирования факторов вирулентности (стрептолизин S, М-протеин). Исследование Babiker et al. (2021) показало снижение внутрибольничной смертности при инвазивных GAS-инфекциях (aOR 0,44; 95% CI 0,23–0,81), но отсутствие эффекта при инфекциях, вызванных не-GAS стрептококками.
  • Линезолид: рассматривается как альтернатива при резистентности к клиндамицину. Ретроспективные данные показывают сопоставимые исходы с клиндамицином (смертность 1% против 2% соответственно).
• Инфекционный эндокардит (ИЭ): гайдлайны ESC 2023 рекомендуют комбинацию бета-лактамов с гентамицином при пенициллин-резистентных штаммах. Однако мета-анализ и ретроспективные когорты не подтвердили клинического преимущества добавления гентамицина, указав на риск нефротоксичности (20,9% пациентов развили острое повреждение почек, ОПП).

2.2. Enterococcus species.

• E. faecalis: стандартом лечения ИЭ является двойная бета-лактамная терапия (ампициллин + цефтриаксон) или ампициллин + аминогликозид. Исследование POET (2019) продемонстрировало неполноценность перехода на пероральную КТ (амоксициллин + моксифлоксацин/линезолид) после начальной в/в терапии.
• VRE (Ванкомицин-резистентные энтерококки):
  • Применение высоких доз даптомицина (10–12 мг/кг/сут) в комбинации с фосфомицином или бета-лактамами (цефтаролин, эртапенем) показывает многообещающие результаты.
  • Исследование Tseng et al. (2023) выявило снижение смертности при использовании комбинации даптомицин + фосфомицин по сравнению с монотерапией даптомицином (47,9% против 77,3% соответственно; aOR 0,35).
  • In vitro данные подтверждают синергизм оритаванцина с фосфомицином (в 80% изолятов), в том числе против биопленок.

2.3. Staphylococcus aureus.

• MRSA Бактериемия (SAB):
  • РКИ CAMERA-2: было досрочно прекращено из-за высокой частоты ОПП в группе КТ (ванкомицин + флуклоксациллин/цефазолин) — 23% против 6% в группе монотерапии, при отсутствии снижения смертности.
  • Даптомицин + Цефтаролин: единственное открытое РКИ показало 0% смертности в группе КТ против 26% в группе стандарта (ванкомицин или даптомицин), однако исследование было прекращено досрочно и имело малую выборку (n=40).
  • Даптомицин + Фосфомицин (BACSARM): КТ ассоциировалась с меньшей частотой микробиологических неудач (0 против 9 случаев), но более высокой частотой побочных эффектов (17,6% против 4,9%).

3. Комбинированная терапия при грамотрицательных инфекциях (GNB).

В эпоху появления новых ингибиторозащищенных бета-лактамов (BL/BLI) роль традиционной КТ (например, с полимиксинами) существенно снизилась.

3.1. Основные выводы РКИ

• AIDA (2018) и OVERCOME (2023): крупные РКИ не обнаружили преимуществ комбинации колистина с меропенемом при инфекциях, вызванных карбапенем-резистентными патогенами.
  • В исследовании OVERCOME смертность на 28-й день составила 43% в группе колистина и 37% в группе КТ (p=0,17).
  • В AIDA смертность составила 43% против 45% соответственно.

3.2. Карбапенем-резистентные Enterobacterales (CRE)

• КТ (цефтазидим/авибактам + аминогликозид или тигециклин) не показала снижения смертности по сравнению с монотерапией цефтазидимом/авибактамом (CAZ/AVI) в ретроспективных исследованиях.
• При продукции металло-бета-лактамаз (MBL) одобренной стратегией остается КТ: CAZ/AVI + азтреонам.

3.3. Pseudomonas aeruginosa.

• КТ (бета-лактам + аминогликозид) может иметь преимущество в качестве эмпирической терапии при септическом шоке. Исследование Vena et al. (2024) показало снижение 30-дневной смертности (25% при КТ против 56,8% при монотерапии; aHR 0,38).
• Однако при этиотропной (дефинитивной) терапии преимущество КТ не подтверждается, что диктует необходимость деэскалации.

3.4. Acinetobacter baumannii (CRAB).

• Доказательная база крайне слабая. IDSA рекомендует КТ (минимум 2 препарата) из-за отсутствия данных об эффективности монотерапии. ESCMID предлагает КТ только при тяжелых инфекциях высокого риска.
• Исследование Makris et al. (2018) показало преимущество КТ (колистин + высокие дозы ампициллина/сульбактама) в отношении раннего клинического излечения (70% против 15,8% соответственно).

3.5. Stenotrophomonas maltophilia.

• Комбинации (TMP-SMX + левофлоксацин или цефидерокол) часто используются эмпирически, но ретроспективные данные противоречивы. Исследование Almangour et al. (2024) показало, что монотерапия была ассоциирована с более низким риском 30-дневной смертности и ОПП (9% против 18% при КТ).

4. Экспертное мнение и резюме (Таблица 1, Рис. 1)

Преимущества КТ (PROS):

1. Синергизм: усиление бактерицидного эффекта.
2. Расширение спектра: важно при эмпирическом лечении тяжелого сепсиса.
3. Предотвращение резистентности: снижение риска селекции устойчивых штаммов во время лечения.

Недостатки КТ (CONS):

1. Токсичность: повышенный риск ОПП и ототоксичности.
2. Суперинфекция: риск развития инфекции C. difficile.
3. Антагонизм: возможное снижение эффективности некоторых комбинаций.

Рекомендации экспертов: Необходим переход от стратегии «один размер для всех» к риск-ориентированному подходу, учитывающему тяжесть состояния, иммунный статус и локальные данные о резистентности. Перспективным направлением является комбинация антибиотиков с бактериофагами (PAS — phage–antibiotic synergy).

Таблица: Ключевые рекомендации международных обществ по КТ (GNB)