Туберкулез, ассоциированный с ВИЧ (конспект статьи)

Конспект статьи «Туберкулез, ассоциированный с ВИЧ» (Meintjes G. & Maartens G. HIV-Associated Tuberculosis. N Engl J Med 2024;391:343-55).

Ключевые выводы:

Туберкулез (ТБ) остается самой распространенной причиной госпитализации и смерти во всем мире среди людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), несмотря на эру антиретровирусной терапии (АРТ).
Почти у половины госпитализированных пациентов с ВИЧ-ассоциированным ТБ в странах с высокой заболеваемостью обнаруживается микобактериемия (присутствие микобактерий в крови), и часто наблюдаются признаки сепсиса.
Быстрая диагностика ТБ возможна с использованием молекулярных тестов (например, Xpert MTB/RIF в мокроте) и теста LAM в моче, которые вместе позволяют обнаружить более двух третей случаев у госпитализированных пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Эмпирическое лечение ТБ на основе клинических и рентгенографических данных часто необходимо при тяжелом течении заболевания до получения результатов культуральных исследований.
Начало АРТ у пациентов, получающих лечение от ТБ, может вызвать парадоксальный синдром воспаления при восстановлении иммунитета (СВИС), который проявляется новыми, рецидивирующими или ухудшающимися симптомами ТБ. Этот синдром можно предотвратить или купировать с помощью глюкокортикоидов.
Короткие режимы профилактической терапии на основе рифапентина/рифампина (включая рифапентин и изониазид) так же эффективны для предотвращения ТБ, как и терапия изониазидом, но они ассоциируются с меньшей гепатотоксичностью и, вероятнее всего, будут завершены.

Эпидемиология.

Риск и CD4+: нелеченная ВИЧ-инфекция значительно увеличивает риск ТБ. Относительный риск ТБ возрастает экспоненциально по мере снижения числа CD4+ T-лимфоцитов. Риск увеличивается более чем в 25 раз при уровне CD4+ < 200/мкл, по сравнению с уровнем 1000/мкл.

Глобальное бремя:

В 2021 году ТБ развился у 10,6 млн человек, 6,7% из которых были ВИЧ-положительными.
ТБ является основной причиной смерти (40% смертей) и госпитализации (18% поступлений) среди взрослых с ВИЧ-инфекцией.
В 2021 году ВИЧ-ассоциированный ТБ стал причиной 187 000 смертей (11,8% мировых смертей от ТБ).
Смертность от ТБ выше среди ЛЖВ, так как болезнь быстрее прогрессирует при усугублении иммуносупрессии, и диагностика затруднена.

Влияние АРТ: использование АРТ привело к снижению заболеваемости ТБ среди ЛЖВ на 67–84%. С 2000 по 2021 год заболеваемость ТБ среди ЛЖВ снизилась на 60%, а смертность — на 72%.

Риск на фоне АРТ: Самый сильный предиктор риска ТБ у пациентов, получающих АРТ, — это последнее измеренное количество CD4+ T-лимфоцитов. Даже среди пациентов на АРТ с CD4+ > 700/мкл заболеваемость ТБ была в 4 раза выше, чем у ВИЧ-отрицательных людей в том же сообществе. Раннее начало АРТ критически важно для профилактики ТБ.

Интеграция данных Рисунка 1 (тенденции в Южной Африке): эпидемиологические оценки, полученные с помощью модели Thembisa, показывают, как распространенность ВИЧ среди лиц 15–49 лет в Южной Африке резко возросла в 1990-е годы. Параллельно этому росту наблюдалось увеличение заболеваемости ТБ и смертности, связанной с ТБ. С увеличением охвата АРТ среди всех возрастных групп с 2004 года произошло снижение заболеваемости и смертности от ТБ, однако эти показатели до сих пор не вернулись к исходным уровням 1990 года.

Иммунология.

Прогрессивное истощение CD4+ T-лимфоцитов, характерное для нелеченной ВИЧ-инфекции, приводит к нарушению сдерживания Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis).

Патология гранулемы и CD4+.

Ключевым шагом для ограничения роста и распространения M. tuberculosis является формирование гранулемы. В случае ВИЧ-ассоциированного ТБ гранулемы характеризуются:

Сниженным числом CD4+ T-лимфоцитов.
Изменениями в активации и созревании макрофагов (меньше эпителиоидных и гигантских клеток Лангханса).
Увеличением инфильтрации нейтрофилами и некрозом, а также увеличением вирусной нагрузки.
При далеко зашедшей ВИЧ-инфекции гранулемы плохо организованы или отсутствуют, что способствует диссеминации инфекции.

Интеграция данных Рисунка 2 (Связь CD4+, патологии и диагностики):

Риск внелегочного и диссеминированного ТБ увеличивается по мере снижения числа CD4+ T-лимфоцитов.

Количество CD4+ T-лимфоцитов	Патология гранулемы	Легочная патология	Риск внелегочного и диссеминированного ТБ	Чувствительность LAM в моче (Alere)	Распространенность положительной культуры крови на ТБ
Норма (>600/µl)	Хорошо сформированные гранулемы с сохраненным количеством CD4+ T-лимфоцитов	Инфильтраты в верхних долях с кавернами (типично при CD4+ > 300/мкл)	Изначально локализованный ТБ: туберкулезный лимфаденит, туберкулемы	N/A	N/A
Прогрессивное снижение (при нелеченном ВИЧ)	С прогрессированием ВИЧ-инфекции: ¯CD4+ T-лимфоцитов, ¯эпителиоидных клеток, ¯клеток Лангханса и Mtb. Гранулемы менее организованы.	С прогрессированием ВИЧ-инфекции: чаще встречаются торакальная лимфаденопатия и плевральные выпоты.	Риск увеличивается по мере снижения количества CD4+ T-лимфоцитов.	N/A	N/A
Очень тяжелый иммунодефицит (≤ 50/мкл)	При очень тяжелой ВИЧ-инфекции: некроз, нейтрофилы и Mtb. Гранулемы плохо организованы или отсутствуют.	При очень тяжелой ВИЧ-инфекции: наблюдается узелковость в нижних зонах; рентгенограмма грудной клетки может быть нормальной.	Очень высокий риск диссеминированного ТБ.	54%	46%
101–199/µl				24%	20%
>200/µl				16%	13%

Другие механизмы

Ранний риск: риск ТБ удваивается в течение первого года после сероконверсии ВИЧ, еще до истощения периферических CD4+ T-лимфоцитов.
Истощение специфических клеток: происходит преимущественное истощение CCR5+ CD4+ T-лимфоцитов памяти эффекторов в слизистых оболочках, а также селективное истощение CD4+ T-лимфоцитов, специфичных к M. tuberculosis, на ранней стадии ВИЧ-инфекции.
Хроническая активация и истощение: хроническая иммунная активация при ВИЧ приводит к тому, что T-лимфоциты приобретают фенотипы, выражающие маркеры истощения (например, PD-1 и Tim-3), что ухудшает патоген-специфические ответы.
Репликация ВИЧ: продолжающаяся репликация ВИЧ связана с повышенным риском ТБ, независимо от числа CD4+.

Клинические особенности.

Спектр заболевания.

ТБ у ЛЖВ охватывает диапазон от субклинической до угрожающей жизни формы. ТБ теперь рассматривается как непрерывный спектр стадий заболевания: латентная → субклиническая → симптоматическая, активная. Субклинический ТБ определяется положительными культурами M. tuberculosis при отсутствии симптомов; его распространенность у нелеченных ЛЖВ составляет 7–52%.

Манифестация в зависимости от иммунного статуса.

Легкий иммунодефицит: признаки ТБ схожи с таковыми у ВИЧ-отрицательных лиц, обычно проявляются легочным ТБ.
Тяжелый иммунодефицит (CD4+ < 200/мкл): чаще развивается внелегочный или диссеминированный ТБ. У пациентов наблюдается ускоренное прогрессирование заболевания, которое может имитировать острые бактериальные инфекции.

Наиболее частые места внелегочного ТБ — лимфатические узлы, печень, селезенка, серозные оболочки и центральная нервная система.

Интеграция данных Рисунка 3 (особенности ТБ, ассоциированного с ВИЧ, на КТ): Компьютерная томография (КТ) может выявить характерные признаки:

КТ грудной клетки: диффузный милиарный инфильтрат с узелками диаметром 1–2 мм (Панель A).
КТ брюшной полости: скопление некротических мезентериальных узлов в правой подвздошной ямке с краевым усилением и утолщением терминального отдела подвздошной и слепой кишок (Панель B).
КТ головы: базальное менингеальное усиление, наиболее выраженное в правой цистерне, и расширение передних рогов боковых желудочков с диффузным сглаживанием борозд, что свидетельствует о гидроцефалии (Панель C).
КТ брюшной полости (порто-венозная фаза): увеличенная селезенка, содержащая множественные гиподенсивные поражения, представляющие микроабсцессы (Панель D).

Тяжелое течение.

Госпитализированные ЛЖВ с ТБ в странах с высокой распространенностью часто поступают с сепсисом и дисфункцией органов.
Почти у половины стационарных больных выявляется микобактериемия.
Анемия присутствует у большинства госпитализированных пациентов с ТБ.
Туберкулезный менингит связан с очень высокой смертностью (около 40%) среди ЛЖВ.
Посмертные исследования показали диссеминацию ТБ во множественные органы примерно у 90% ЛЖВ.

Рентгенографические особенности легочного ТБ также изменяются в зависимости от степени иммуносупрессии:

Легкая иммуносупрессия: поражение верхних долей, часто с кавернами (типично).
Тяжелая иммуносупрессия: узелковые затемнения или консолидация в нижних зонах без каверн, часто с аденопатией корней легких или средостения.
Нормальная рентгенограмма: у 8–29% пациентов с положительной культурой мокроты на M. tuberculosis рентгенограммы грудной клетки могут быть нормальными.

Диагностика.

Диагностика ТБ затруднена при низком уровне CD4+, поскольку часто отсутствуют легочные каверны, и бактериальная нагрузка в мокроте ниже. Почти 50% случаев ТБ оставались недиагностированными на момент смерти ЛЖВ по данным аутопсии.

Современные Тесты

Xpert MTB/RIF и Xpert Ultra: картриджные ПЦР-тесты, рекомендованные ВОЗ. Xpert MTB/RIF Ultra обладает более высокой чувствительностью, но более низкой специфичностью по сравнению с исходным Xpert MTB/RIF. Они хорошо работают на внелегочных образцах.
- При диссеминированном ТБ Xpert MTB/RIF на моче показал диагностическую эффективность 64% у госпитализированных ЛЖВ. Xpert Ultra на лизированной цельной крови показал эффективность 37%.
LAM-тест (Lipoarabinomannan): гликолипид клеточной стенки микобактерий, который может быть обнаружен в моче. Это недорогой экспресс-тест (Alere).
- Чувствительность LAM увеличивается, а специфичность снижается при низком уровне CD4+.
- Внедрение LAM-теста в диагностические алгоритмы у госпитализированных ЛЖВ снизило смертность.
- ВОЗ рекомендует использовать LAM-тест в странах с высоким бременем для ЛЖВ с признаками ТБ, тяжелым состоянием, стадией ВОЗ 3 или 4, или при CD4+ < 200/мкл (для стационаров) или < 100/мкл (для амбулаторных пациентов).
Комбинированная диагностика: комбинация LAM-теста в моче и Xpert MTB/RIF в мокроте у невыбранных госпитализированных ЛЖВ в странах с высоким бременем показала диагностическую эффективность 71%.
Эмпирическое лечение: если образцы не могут быть получены или результаты тестов отрицательны, часто необходимо установить клинический и рентгенографический диагноз ТБ и начать эмпирическое лечение, особенно у пациентов с низким CD4+.

Таблица 1. Диагностическая эффективность тестов на ВИЧ-ассоциированный туберкулез

Тест и образец†	Чувствительность (%)	Специфичность (%)	Комментарии
Тесты на легочный туберкулез
Культура мокроты	Референтный стандарт	Референтный стандарт	Считается референтным стандартом; одна культура мокроты может не выявить легочный ТБ из-за технических факторов, а также будет отрицательной при изолированном внелегочном заболевании.
Микроскопия мазка на кислотоустойчивые бациллы, мокрота	22,0–43,0 для одного мазка; 61,8 для нескольких мазков	99,7	Ложноположительные результаты могут возникать при нетуберкулезной микобактериальной инфекции или колонизации.
Xpert MTB/RIF, мокрота	74,9	99,7	Метаанализ 3 исследований с участием ЛЖВ.
Xpert MTB/RIF Ultra, мокрота	87,6	92,8	Метаанализ 3 исследований с участием ЛЖВ; Xpert Ultra в мокроте дает больше ложноположительных результатов, чем Xpert MTB/RIF, особенно у пациентов, ранее лечившихся от ТБ.
Тесты на внелегочный туберкулез
Xpert MTB/RIF, СМЖ	71,1	96,9	Метаанализ 30 исследований с участием ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных пациентов, при этом культура СМЖ на ТБ является несовершенным референтным стандартом, поскольку у многих пациентов с туберкулезным менингитом культура отрицательна.
Xpert MTB/RIF Ultra, СМЖ	89,4	91,2	Метаанализ 6 исследований; референтный стандарт несовершенен (см. выше).
Xpert MTB/RIF, плевральная жидкость	49,5	98,9	Метаанализ 25 исследований; референтный стандарт несовершенен.
Xpert MTB/RIF Ultra, плевральная жидкость	75,0	87,0	Метаанализ 4 исследований; референтный стандарт несовершенен.
Xpert MTB/RIF, аспират лимфоузла	81,6	96,4	Метаанализ 4 исследований с составным референтным стандартом.
Xpert MTB/RIF Ultra, аспират лимфоузла	70,0	100	Одно исследование с составным референтным стандартом.
Тесты на диссеминированный туберкулез
Культура крови	Часть референтного стандарта	Часть референтного стандарта	Метаанализ 20 исследований показал 45% прогнозируемой вероятности положительной культуры крови на ТБ среди госпитализированных пациентов с ВИЧ-ассоциированным ТБ, признаками опасности ВОЗ и медианным числом CD4+ 76/мкл.
Alere LAM, моча	42,0	91,0	Тест наиболее эффективен в стационарных условиях и у пациентов с низким числом CD4+ T-лимфоцитов; диссеминированная нетуберкулезная микобактериальная инфекция может давать ложноположительный результат; не предоставляет информации о чувствительности к рифампину.
FujiLAM, моча	70,7	90,9	Метаанализ 5 исследований с участием ЛЖВ и использованием микробиологического референтного стандарта на биобанкированных образцах; недавнее исследование показало существенную изменчивость результатов в зависимости от партии; в настоящее время тест коммерчески недоступен.

†Из тестов амплификации нуклеиновых кислот, используемых для диагностики ТБ, картриджный Xpert MTB/RIF Ultra является наиболее широко используемым. Несколько других быстрых молекулярных диагностических тестов, не включенных в эту таблицу, были одобрены ВОЗ для использования на образцах мокроты для диагностики ТБ у ЛЖВ: Truenat MTB; Truenat MTB Plus; автоматизированные тесты амплификации нуклеиновых кислот средней сложности; и тест TB-LAMP.

Лечение.

Лечение ТБ.

Лекарственно-чувствительный ТБ: хорошо поддается стандартному 6-месячному режиму на основе рифампина.
Новый 4-месячный режим: Состоящий из рифапентина, моксифлоксацина, изониазида и пиразинамида, показал не худшие результаты со стандартным лечением. ВОЗ условно рекомендует этот 4-месячный режим для пациентов с лекарственно-чувствительным ТБ, включая ЛЖВ, при условии, что количество CD4+ превышает 100/мкл.
Рифампин-резистентный ТБ (ЛР-ТБ): ВОЗ (2022) рекомендовала 6-месячный режим, состоящий из бедаквилина, претоманида, линезолида и моксифлоксацина (моксифлоксацин исключается при устойчивости к фторхинолонам).

Вспомогательное лечение.

Глюкокортикоиды (ГК): в настоящее время данные не подтверждают использование адъювантных ГК при ВИЧ-ассоциированном туберкулезном менингите (недавнее исследование не показало снижения смертности или неврологической инвалидности). Также не рекомендуются при туберкулезном перикардите из-за повышенного риска рака.

Комбинированное лечение ТБ и АРТ.

Снижение смертности: использование АРТ у пациентов, лечащихся от ВИЧ-ассоциированного ТБ, снижает смертность и риск рецидива.
Сроки начала АРТ: ВОЗ рекомендует начинать АРТ в течение 2 недель после начала лечения ТБ, независимо от числа CD4+ T-лимфоцитов. Исключение: при туберкулезном менингите рекомендуется задержка на 4–8 недель.
Раннее начало АРТ (примерно через 2 недели по сравнению с 8 неделями) удваивало риск СВИС, но при этом снижало смертность на 29% среди пациентов с CD4+ < 50/мкл.

Синдром воспаления при восстановлении иммунитета (СВИС).

Формы ИРИС:

Манифестирующий ИРИС: развитие ТБ с выраженными воспалительными признаками в течение первых 3 месяцев после начала АРТ.
Парадоксальный ИРИС: воспалительная реакция после начала или возобновления АРТ у пациентов, уже получающих лечение от ТБ (обычно через 1–2 недели после начала АРТ).

Распространенность и риски: парадоксальный ИРИС наблюдался у 18% пациентов, начинающих АРТ при ВИЧ-ассоциированном ТБ.

Факторы риска: низкое число CD4+, высокая вирусная нагрузка, внелегочный ТБ и короткий интервал между началом лечения ТБ и началом АРТ.
Профилактика и лечение: профилактическое применение преднизона (40 мг ежедневно в течение 2 недель, затем 20 мг ежедневно в течение 2 недель) совместно с АРТ снизило частоту парадоксального ИРИС на 30% у пациентов высокого риска (CD4+ ≤ 100 клеток/мкл и начало АРТ в течение 30 дней после начала лечения ТБ). Лечение преднизоном при уже развившемся парадоксальном ИРИС сократило продолжительность госпитализации и необходимость терапевтических процедур.

Взаимодействие рекарств

Рифампин и рифапентин являются сильными индукторами метаболизма многих антиретровирусных препаратов, что может привести к субтерапевтическим концентрациям, вирусологической неудаче и резистентности.

Стратегии управления взаимодействиями:

Замена рифампина рифабутином (рифабутин не оказывает значимого влияния на уровни воздействия современных АРВ, но доступ к нему ограничен).
Использование АРТ без клинически значимых взаимодействий (например, АРТ на основе эфавиренза, хотя он больше не является предпочтительным из-за токсичности).
Увеличение дозы АРВ.

Долутегравир (DTG): ключевой препарат в рекомендуемых ВОЗ режимах первой и второй линии. Для преодоления индукционного эффекта рифампина дозу DTG можно удвоить (50 мг дважды в день). Хотя одно исследование показало сходное вирусологическое подавление при стандартной и двойной дозе, двойная доза по-прежнему рекомендуется до получения дополнительных данных.

Биктегравир: более подвержен индукции рифампином, чем DTG. Удвоение дозы не полностью компенсирует этот эффект. Текущая рекомендация — не назначать его совместно с рифампином.

Скрининг и профилактическая терапия.

Скрининг ТБ.

Цель скрининга — выявление раннего симптоматического и субклинического ТБ.

Симптомный скрининг: имеет субоптимальную чувствительность у пациентов, получающих АРТ.
С-реактивный белок (СРБ): обладает более высокой специфичностью, чем симптомный скрининг, у пациентов, не получающих АРТ. Доступен в качестве теста по месту оказания помощи и рекомендован ВОЗ.
Рентгенография грудной клетки: чувствительность ниже, чем у симптомного скрининга. Параллельная стратегия (симптомы + рентген) имеет более высокую чувствительность, но более низкую специфичность.
Целевое универсальное тестирование (TUTT): стратегия тестирования мокроты с помощью окончательных тестов (молекулярная диагностика, культура) у групп высокого риска (ЛЖВ), независимо от симптомов. Исследования TUTT показали необходимость подтверждения «следовых» (trace) положительных результатов Xpert MTB/RIF Ultra культурой, поскольку в одном исследовании 90% таких результатов были ложноположительными.

Профилактическая терапия (ПТ).

ПТ снижает заболеваемость ТБ у ЛЖВ, в том числе получающих АРТ.

Преимущества коротких режимов: сетевой метаанализ показал, что короткие режимы на основе рифамицина (по сравнению с изониазидом) были связаны с более низким риском гепатотоксичности и более высокой вероятностью завершения лечения.
Ограничения: внедрение коротких режимов затруднено ограниченной доступностью рифапентина и лекарственными взаимодействиями с АРВ.
Продолжительность: неограниченное применение изониазида снижало риск ТБ на 38% по сравнению с 6-месячным курсом. Повторный курс рифапентина/изониазида через год не имел преимуществ перед однократным курсом у ЛЖВ на АРТ.
Тестирование (ТСТ/IGRA): метаанализ показал, что результаты туберкулиновой кожной пробы (ТСТ) или IGRA не предсказывали пользу ПТ у ЛЖВ, получающих АРТ. Это расходится с данными, полученными до эры АРТ.

Таблица 2. Режимы, рекомендованные в настоящее время для профилактики ВИЧ-ассоциированного туберкулеза

Режим*	Руководства США	Руководства ВОЗ
Изониазид (900 мг) с рифапентином (900 мг) еженедельно в течение 3 мес.	Предпочтительный	Строгая рекомендация
Изониазид (300 мг) с рифампином (600 мг) ежедневно в течение 3 мес.	Предпочтительный	Строгая рекомендация
Изониазид (300 мг) ежедневно в течение 6–9 мес.	Альтернативный	Строгая рекомендация
Рифампин (600 мг) ежедневно в течение 4 мес.	Альтернативный	Условная рекомендация
Изониазид (300 мг) с рифапентином (600 мг) ежедневно в течение 1 мес.	Альтернативный	Условная рекомендация
Изониазид (300 мг) ежедневно в течение ≥ 36 мес.	Не рекомендуется	Условная рекомендация в условиях высокой передачи туберкулеза

Дозы указаны для взрослых с массой тела более 50 кг.

Вакцинация.

Вакцина БЦЖ частично защищает детей от тяжелых форм ТБ, но не имеет очевидных преимуществ для взрослых. Вакцина M72/AS01E (состоящая из слитого белка двух антигенов M. tuberculosis с адъювантом) снизила заболеваемость ТБ на 50% среди ВИЧ-отрицательных взрослых. Ее безопасность и иммуногенность были показаны и у ВИЧ-положительных взрослых. Фаза 3 испытаний этой вакцины, включающая ЛЖВ, началась в 2024 году.

Заключение.

ВИЧ-ассоциированный ТБ остается глобальной проблемой общественного здравоохранения, несмотря на снижение заболеваемости и смертности, во многом обусловленное расширением охвата АРТ. Для эффективной борьбы с двойной эпидемией требуется более широкое внедрение существующих стратегий скрининга, диагностики и профилактической терапии, а также разработка новых и улучшенных инструментов.