Грипп (конспект статьи)

Конспект статьи «Грипп» (Neumann G. et al. Influenza. Nature Reviews Disease Primers 2026).

1. Аннотация.

• Вирусы гриппа А и В представляют собой крайне серьезную угрозу для общественного здравоохранения во всем мире.
• Сезонные эпидемии вызываются антигенным дрейфом — постепенным накоплением точечных мутаций в генах поверхностных белков вируса. Ежегодно приводят примерно к 3–5 миллионам случаев тяжелого течения заболевания и вызывают от 290 000 до 650 000 смертей по всему миру.
• Типичное проявление сезонного гриппа характеризуется внезапным (острым) началом и представляет собой неосложненное острое респираторное заболевание, обычно завершающееся полным выздоровлением. Тем не менее, у лиц из групп высокого риска инфекция способна приводить к развитию тяжелых, угрожающих жизни осложнений.
• Пандемии вызываются антигенным шифтом — радикальным изменением антигенных свойств поверхностных белков, происходящим в результате реассортации  генов сезонного вируса гриппа А человека с вирусами гриппа птиц и/или свиней. Этот процесс приводит к возникновению непредсказуемых глобальных пандемий.
• Для успешного преодоления межвидового барьера вирусами гриппа А требуются ключевые адаптационные изменения вируса, включая мутации, меняющие рецепторную специфичность, а также совместимость с клеточными факторами хозяина, такими как белок ANP32A (acidic nuclear phosphoprotein 32 family member A — кислый ядерный фосфопротеин 32, член семейства А).
• Защита хозяина включает многоуровневый врожденный иммунный ответ, который активно подавляется (антагонизируется) вирусными белками, такими как неструктурный белок 1 (NS1). Также развивается мощный адаптивный (приобретенный) иммунитет, состоящий из:
  • 1. Цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов (Т-киллеров), которые распознают консервативные внутренние белки вируса.
    2. B-лимфоцитов, продуцирующих нейтрализующие антитела.
• Диагностика в основном базируется на высокочувствительных молекулярных методах на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) и мультиплексных экспресс-тестах для определения вирусных антигенов.
• Профилактика основывается на ежегодно обновляемых сезонных вакцинах (включая инактивированные, живые аттенуированные (ослабленные) и субъединичные/рекомбинантные белковые вакцины).
• Лечение опирается на раннее применение ингибиторов вирусной нейраминидазы (NA) и ингибиторов кислого белка полимеразы (PA).
• Приоритетные направления исследований:  разработка улучшенных вакцин с более широким и длительным спектром защиты и более глубокое изучение механизмов и закономерностей передачи вирусов гриппа от животных к человеку (зоонозная передача).

2. Введение и клиническая значимость.

Вирусы гриппа А (род Influenzavirus A) и гриппа B (род Influenzavirus B) представляют собой серьезную угрозу для глобального общественного здравоохранения, вызывая ежегодные сезонные эпидемии, а в случае вирусов гриппа А — также периодические пандемии. Клинически заболевание манифестирует широким спектром признаков и симптомов, среди которых наиболее типичными являются:

• Острая лихорадка;
• Кашель и боль в горле;
• Выделения из носа;
• Мышечные боли и выраженная утомляемость (слабость).

Хотя у большинства пациентов инфекция протекает в легкой форме, она способна вызывать тяжелые осложнения, такие как пневмония. Особую группу риска тяжелого течения заболевания и неблагоприятных исходов составляют:

1. Дети раннего возраста;
2. Пожилые люди;
3. Лица с определенными сопутствующими хроническими заболеваниями.

Сезонные эпидемии против пандемий.

• Сезонные эпидемии развиваются ежегодно под влиянием антигенного дрейфа. Этот процесс обусловлен постепенным накоплением точечных мутаций в генах, кодирующих гемагглютинин (HA) и нейраминидазу (NA) — два ключевых антигена на поверхности вируса. Мутационные изменения позволяют вирусу уклоняться от иммунитета, сформированного у населения в результате предыдущих контактов с инфекцией или вакцинации.
• Пандемии представляют собой глобальные вспышки колоссального масштаба, возникающие непредсказуемо, когда в человеческую популяцию внедряется новый вирус гриппа А, радикально отличающийся по своим антигенным свойствам от ранее циркулировавших штаммов, при условии, что он обладает способностью к устойчивой передаче от человека к человеку. Из-за отсутствия предсуществующего популяционного иммунитета такой вирус быстро распространяется по всему миру.
• Исторический экскурс пандемий:
  • Пандемия 1918 года («испанка»): была вызвана полностью зоонозным вирусом гриппа А птичьего происхождения, который приобрел способность напрямую инфицировать людей;
  • Пандемии 1957 и 1968 годов: возникли в результате реассортации (обмена генами) между существовавшими сезонными вирусами человека и вирусами гриппа птиц;
  • Пандемия 2009 года: была вызвана тройным реассортантным вирусом, объединившим генетические сегменты вирусов гриппа человека, птиц и свиней.
• Современные угрозы: потенциальной угрозой возникновения новых пандемий обладают вирусы гриппа птиц субтипов A(H5Nx), A(H7Nx) и A(H9N2). Особое беспокойство вызывают высокопатогенные вирусы гриппа птиц (HPAI) субтипа A(H5Nx), демонстрирующие способность поражать млекопитающих и вызвавшие масштабные вспышки среди молочного крупного рогатого скота в США.

Структура вириона и организация генома.

• Морфология вириона. Вирионы гриппа А характеризуются уникальной внутренней пространственной организацией. На ультраструктурном уровне они содержат восемь сегментов вирусной РНК (вРНК), расположенных по схеме «1 + 7»: один сегмент локализуется в центре, а остальные семь окружают его.
• Вирусная частица окружена липидной оболочкой (суперкапсидом), в которую встроены поверхностные гликопротеины HA и NA, а также небольшое количество ионных каналов — белков M2.
• Внутри вириона находятся индивидуальные рибонуклеопротеидные комплексы (вРНП), состоящие из сегмента одноцепочечной отрицательной РНК, белков полимеразного комплекса (PB2, PB1, PA) и нуклеопротеина (NP).
• Геном вирусов гриппа А и В состоит из 8 сегментов одноцепочечной РНК отрицательной полярности. Каждый сегмент кодирует один или два белка:
  1. Сегмент 1 (PB2): кодирует субъединицу полимеразы PB2 (отвечает за распознавание кэп-структуры);
  2. Сегмент 2 (PB1): кодирует субъединицу полимеразы PB1 (каталитический центр) и вспомогательный белок PB1-F2 (индуктор апоптоза и антагонист интерферона);
  3. Сегмент 3 (PA): кодирует субъединицу полимеразы PA (обладающую эндонуклеазной активностью) и белок PA-X (модулятор иммунного ответа хозяина через деградацию клеточных РНК);
  4. Сегмент 4 (HA): кодирует гемагглютинин (структурный белок слияния и прикрепления к рецепторам);
  5. Сегмент 5 (NP): кодирует нуклеопротеин (структурный белок, связывающий вРНК);
  6. Сегмент 6 (NA): кодирует нейраминидазу (фермент, расщепляющий сиаловые кислоты при выходе вирионов);
  7. Сегмент 7 (M): кодирует структурный матриксный белок M1 и протонный канал M2;
  8. Сегмент 8 (NS): кодирует неструктурный белок NS1 (главный антагонист врожденного иммунного ответа) и неструктурный белок 2 (NS2, также известный как белок ядерного экспорта — NEP).

Систематика, типы и субтипы вируса.

Согласно антигенным свойствам внутренних белков, вирусы гриппа разделяют на типы. В патологии человека клиническое значение имеют два типа:

• Вирус гриппа типа А: разделяется на субтипы в зависимости от антигенных характеристик поверхностных гликопротеинов. На сегодняшний день идентифицировано 19 субтипов гемагглютинина (H1–H19) и 11 субтипов нейраминидазы (N1–N11).
• Вирус гриппа типа В: не подразделяется на субтипы, но классифицируется на две эволюционные линии — Виктория (Victoria) и Ямагата (Yamagata). Следует отметить, что вирусы линии Yamagata не регистрировались в глобальной циркуляции с момента начала пандемии SARS-CoV-2 в начале 2020 года.

Номенклатура вирусных изолятов.

Каждый выделенный изолят вируса гриппа получает стандартизированное уникальное наименование, содержащее следующие элементы:

1. Тип вируса (А или В);
2. Вид хозяина — указывается только для изолятов, выделенных от животных или птиц (для человека этот пункт опускается);
3. Географическое происхождение (место выделения);
4. Порядковый номер изолята;
5. Год выделения;
6. Субтип гемагглютинина и нейраминидазы (в скобках, только для вирусов типа А).

Примеры официальной номенклатуры:

• Изолят человека: A/New York/1/2025 (H3N2);
• Изолят птицы: A/chicken/New York/123/2024 (H5N1).

Реассортация генома.

Реассортация — это фундаментальное свойство вирусов гриппа с сегментированным геномом, заключающееся в случайном перераспределении и обмене генными сегментами в клетках, одновременно инфицированных двумя различными вирусами одного типа (А или В). При совместном инфицировании клетки двумя родительскими вирусами теоретически может образоваться 254 новые генетические комбинации вирионов (2^8 = 256) возможных вариантов минус 2 исходных родительских генотипа). Этот процесс лежит в основе резких эволюционных скачков вируса..

Определение патогенности у птиц (критерии WOAH).

Согласно регламенту Всемирной организации по охране здоровья животных (WOAH), уровень патогенности штамма вируса гриппа у домашней птицы (высокопатогенный — HPAI или низкопатогенный — LPAI) определяется строго стандартизированными методами:

1. Тест на гибель: внутривенное заражение как минимум 8 восприимчивых цыплят в возрасте от 4 до 8 недель. Штамм классифицируется как высокопатогенный (HPAI), если он вызывает смертность более 75% птиц в течение 10 дней;
2. Индекс патогенности: внутривенное заражение 10 восприимчивых цыплят аналогичного возраста. Вирус признается высокопатогенным, если расчетное значение интравенозного индекса патогенности (IVPI) превышает порог 1,2.

3. Эпидемиология.

3.1. Грипп у человека.

• Особенности передачи вируса:
  • Сезонные вирусы гриппа А и В циркулируют среди населения по всему миру, вызывая до 1 миллиарда случаев заражения ежегодно (что составляет около 10–15% мирового населения). Инфекция наносит колоссальный медицинский, социальный и экономический ущерб.
  • Вирус передается от человека к человеку воздушно-капельным и воздушно-пылевым путем через инфекционные респираторные частицы, которые образуются, когда инфицированный человек кашляет, чихает, разговаривает или дышит. Также допускается возможность передачи инфекции через контакт с контаминированными поверхностями (фомитами).
  • В начале сезонной эпидемии базовое репродуктивное число вируса (R0), отражающее среднее количество людей, которых заражает один больной) обычно находится в диапазоне 1,2–1,3, что указывает на умеренную контагиозность.
  • Инкубационный период очень короткий и составляет обычно от 1 до 4 дней. При этом контагиозность (заразность) достигает своего пика примерно в момент появления первых клинических симптомов, что способствует стремительному распространению вируса в популяции.
  • Распространение вируса существенно осложняется тем, что его могут передавать лица с бессимптомным течением инфекции или находящиеся в пресимптоматической стадии.
  • Ключевая роль детей. Дети играют критически важную роль в распространении гриппа и выступают мощными амплификаторами вспышек внутри сообществ. Это связано с их высокой социальной активностью (высокой частотой контактов), а также со склонностью выделять вирус в значительно больших количествах и в течение более длительного времени, что может быть следствием незрелости их иммунной системы. Основными очагами распространения инфекции являются закрытые помещения: жилые дома (семейные очаги), школы, рабочие места и другие места скопления людей.
• Сезонность.
  • Сезонные колебания заболеваемости представляют собой ключевую эпидемиологическую характеристику гриппа, однако их характер существенно различается в зависимости от географического региона.
  • В странах с умеренным климатом (например, в Северной Америке и Европе) активность гриппа достигает пика в зимние месяцы. Данная периодичность обусловлена факторами окружающей среды, такими как низкая влажность воздуха и более низкие температуры, которые повышают стабильность и выживаемость вирусных частиц во внешней среде. Также важную роль играют социальные факторы, в частности более частое и длительное пребывание людей в закрытых непроветриваемых помещениях в холодное время года.
  • В тропических и субтропических регионах вирус гриппа часто циркулирует круглогодично без выраженных сезонных пиков, хотя в некоторых зонах подъемы заболеваемости совпадают с сезонами дождей.
• Глобальное бремя заболевания:
  • По оценкам, ежегодно регистрируется от 3 до 5 миллионов случаев тяжелого течения гриппа и от 290 000 до 650 000 смертей от респираторных осложнений во всем мире. Наибольший риск летального исхода угрожает пожилым людям и лицам с сопутствующими хроническими патологиями (сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, хронические болезни легких).
  • Показатели госпитализации наиболее высоки среди лиц в возрасте 65 лет и старше, у которых крайне часто развиваются осложнения, прежде всего пневмония. Высокому риску госпитализации из-за осложнений гриппа также подвержены беременные женщины.
  • Дети в возрасте до 5 лет (особенно младше 2 лет) имеют повышенный риск неблагоприятных исходов, особенно в развивающихся странах.
  • Неравенство в показателях смертности. Примерно 99% всех смертей, ассоциированных с гриппом, среди детей младше 5 лет регистрируется в странах с низким и средним уровнем дохода (LMICs). При этом около 82% больничных смертей в этой возрастной группе приходится на страны с низким и средне-низким уровнем дохода.
  • Такой критический избыток смертности в развивающихся странах обусловлен комплексом факторов:
    1. Крайне низким охватом вакцинацией против гриппа;
    2. Высокой распространенностью сопутствующих патологий (недоедание/дистрофия, ВИЧ-инфекция, загрязнение воздуха внутри жилых помещений);
    3. Более частым присоединением вторичных бактериальных ко-инфекций;
    4. Ограниченным доступом к своевременной диагностике, противовирусным препаратам, кислородотерапии и отделениям реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

3.2. Грипп у животных и его передача.

• Резервуары и экология вирусов гриппа А:
  • Природным резервуаром вирусов гриппа А являются дикие водоплавающие птицы, у которых были обнаружены субтипы гемагглютинина с H1 по H16 и H19, а также субтипы нейраминидазы с N1 по N9. При этом только определенные субтипы получили широкое распространение и укоренились у домашних птиц и млекопитающих.
  • У домашней птицы наиболее распространены субтипы гемагглютинина A(H5), A(H7) и A(H9).
  • Среди свиней в крупных географических ареалах (Северная Америка, Европа, Азия) циркулируют вирусы субтипов A(H1) и A(H3).
  • У лошадей часто выявляется субтип A(H3N8).
  • Собаки и кошки нередко заражаются вирусами A(H3N2) и A(H3N8).
  • Морские млекопитающие могут поражаться широким спектром вирусов гриппа А, включая субтипы H1, H3, H4, H5, H7, H10 и H13.
  • Летучие мыши: генетический материал уникальных субтипов H17, H18, а также N10 и N11 был обнаружен исключительно у летучих мышей в Центральной и Южной Америке.
  • Крупный рогатый скот: вирусы высокопатогенного гриппа птиц A(H5Nx) распространились на молочных коров и ряд наземных млекопитающих.

Описание схемы: Экология вирусов гриппа А (на основе Рисунка 2)

Графическая модель демонстрирует пути передачи и распределение хозяев для различных субтипов вируса:

1. Дикие птицы: выступают в качестве главного природного резервуара для субтипов H1–H16. От них происходят спорадические межвидовые переходы (перескоки хозяина — spillover, показаны пунктирными линиями) ко многим видам животных.
2. Домашняя птица: является еще одним критическим хозяином, поддерживающим устойчивую передачу субтипов H5, H7 и H9, а также служащим промежуточным звеном («проводником») для передачи вирусов другим видам животных. Также у домашней птицы спорадически выявляются субтипы H3, H4, H6, H10.
3. Свиньи: поддерживают устойчивую циркуляцию субтипов H1 и H3; спорадически заражаются субтипами H5 и H9.
4. Коровы: демонстрируют устойчивую передачу субтипа H5.
5. Лошади: имеют укоренившуюся циркуляцию субтипов H3 и H7.
6. Собаки: характеризуются устойчивой передачей субтипа H3.
7. Кошки: подвержены спорадическому заражению субтипами H3, а также H1, H5, H7.
8. Морские млекопитающие: спорадически заражаются субтипами H1, H3, H4, H5, H7, H10, H13.
9. Другие наземные млекопитающие: спорадически заражаются субтипом H5.
10. Широкий спектр H5. Вирусы субтипа H5 (выделены на схеме красной рамкой) имеют колоссальный потенциал к межвидовому переходу, демонстрируя как устойчивую передачу (у коров и домашней птицы), так и спорадическое заражение у большинства других групп млекопитающих.

• Патогенность у животных:
  • Тяжесть клинического течения гриппа А у животных напрямую зависит от вида хозяина и конкретного вирусного штамма.
  • У птиц вирусы классифицируют на низкопатогенные (LPAI) и высокопатогенный грипп птиц (HPAI).
  • Большинство вирусов гриппа птиц относятся к низкопатогенным штаммам (LPAI), которые способны бессимптомно и незаметно циркулировать в популяциях диких и домашних птиц.
  • Высокой патогенностью для птиц обладают исключительно специфические штаммы, несущие гены гемагглютинина субтипов A(H5Nx) или A(H7Nx). Эти вирусы (HPAI) вызывают тяжелейшие опустошительные вспышки по всему миру: начиная с 2005 года более 680 миллионов домашних птиц погибли от инфекции или были уничтожены в рамках санитарных мер, что наносит колоссальный урон птицеводческой отрасли.
• Распространение и эволюция H5N1 (Clade 2.3.4.4b):
  • Мигрирующие дикие птицы вносят решающий вклад в трансграничный перенос вирусов гриппа птиц на сверхдальние расстояния, тогда как стратегии санитарного контроля и поведение животных определяют локальную динамику распространения.
  • Ярким примером служит экспансия высокопатогенного вируса гриппа птиц A(H5N1) клайда (clade) 2.3.4.4b. Изначально идентифицированный в Нидерландах, этот вирус был перенесен дикими птицами в другие страны Европы, а затем на другие континенты — в Африку, Азию, Северную и Южную Америку. В процессе распространения вирус активно реассортировал с местными низкопатогенными штаммами (LPAI), сформировав множество новых генотипов.
  • Данные вирусы семейства H5N1 преодолели межвидовой барьер и распространились на диких и домашних млекопитающих (включая свиней, коз и молочный крупный рогатый скот в США).
  • У коров вирус поражает ткани молочных желез. Масштабная циркуляция вируса среди крупного рогатого скота («от рта к вымени» при доении) вызывает серьезную тревогу в научном сообществе, так как тесный контакт с млекопитающими и накопление мутаций могут существенно повысить пандемический потенциал высокопатогенного штамма H5N1 для человека.
• Экономические последствия и вакцинация птиц.
  • С 2020 года вирусы клайда 2.3.4.4b нанесли колоссальный экономический ущерб мировому птицеводству. Однако финансовые потери оказались значительно ниже в тех странах, которые внедрили стратегии систематической вакцинации домашней птицы.
  • В настоящее время Всемирная организация по охране здоровья животных (WOAH) официально рекомендует проводить иммунизацию птицы. Внедрение программ вакцинации сейчас активно рассматривается или уже тестируется рядом государств, включая США, Францию, Великобританию и Нидерланды, которые ранее избегали этой меры из-за торговых ограничений.

4. Механизмы и патофизиология.

В то время как вирусы гриппа А и В вызывают ежегодные сезонные эпидемии у людей, исключительно вирусы гриппа А обладают пандемическим потенциалом. Это обусловлено наличием у них колоссального природного резервуара среди диких и домашних животных, а также значительно более высоким антигенным разнообразием. В связи с этим в данном разделе основное внимание уделено патофизиологическим механизмам вирусов гриппа А.

4.1. Тропизм, патогенез и передача.

• Видоспецифичный тропизм. Тропизм, особенности патогенеза и динамика передачи вирусов гриппа А значительно варьируют не только между различными биологическими видами хозяев, но и среди конкретных вирусных штаммов.
• Тропизм у водоплавающих птиц (природного резервуара). У диких водоплавающих птиц вирусы гриппа А характеризуются преимущественно желудочно-кишечным тропизмом. Вирус размножается в клетках кишечного тракта и выделяется в окружающую среду с фекалиями, распространяясь среди птиц фекально-оральным путем (через контаминированную воду). При этом птицы в естественных условиях обычно переносят инфекцию абсолютно бессимптомно, без каких-либо видимых признаков заболевания.
• Тропизм у млекопитающих и человека. У млекопитающих, включая человека, вирусы гриппа А ведут себя как типичные респираторные патогены, и инфекционный процесс у них обычно строго ограничен эпителием дыхательных путей. Тем не менее, некоторые специфические штаммы вирусов гриппа А способны спорадически вызывать у людей гастроэнтерологическую симптоматику или поражение конъюнктивы глаз (конъюнктивит), что подчеркивает широкое разнообразие биологических свойств вирусов и ответных реакций инфицированного макроорганизма.

4.2. Цикл репликации.

Вирусы гриппа реплицируются главным образом в эпителиальных клетках слизистой оболочки дыхательных путей человека и других млекопитающих. Этот процесс представляет собой сложную, строго скоординированную цепочку молекулярных событий (подробно представленную на Рисунке 3):

1. Адгезия (прикрепление) вируса к клетке-мишени:
   • Репликативный цикл начинается со связывания вирусного поверхностного гликопротеина гемагглютинина (HA) с молекулами-рецепторами на мембране клетки хозяина.
   • Специфичность связывания HA жестко предопределяет круг хозяев вируса:
     • Вирусы гриппа человека и млекопитающих селективно связываются с сиаловыми кислотами, соединенными с галактозой α2,6-гликозидной связью. Это доминирующий тип рецепторов в верхних дыхательных путях человека.
     • Вирусы гриппа птиц избирательно распознают сиаловые кислоты, соединенные с галактозой α2,3-гликозидной связью, преобладающие в кишечнике птиц и нижних дыхательных путях (альвеолах) человека.
   • Дополнительные факторы адгезии. Настоящая дихотомия является полезным обобщением, однако современные исследования показывают, что и другие пространственные характеристики гликанов (топология цепей сахаров, их длина и химические модификации, такие как фукозилирование) существенно модулируют сродство (аффинность) и специфичность связывания HA с клеткой.
   • Альтернативные рецепторы. Уникальные вирусы гриппа А субтипов H17, H18 и H19 вообще не используют сиаловые кислоты для проникновения в клетку. Вместо этого они связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC-II). Более того, некоторые классические вирусы субтипов H2 и H3 обладают двойной рецепторной специфичностью, демонстрируя способность проникать в клетку как через сиаловые кислоты, так и через молекулы MHC-II.
2. Эндоцитоз и внутриклеточный транспорт:
   • После успешного прикрепления вирионы проникают в цитоплазму клетки преимущественно путем рецептор-опосредованного эндоцитоза и транспортируются внутри везикул по эндосомальному пути.
3. Слияние мембран  и высвобождение генома:
   • По мере продвижения по эндоцитозному пути везикула закисляется. Падение pH внутри поздней эндосомы запускает необратимые конформационные перестройки в молекуле гемагглютинина.
   • Для активации фьюжн-активности предшественник HA должен быть предварительно расщеплен протеолитически на две субъединицы — HA1 (рецепторный домен) и HA2 (домен слияния). Это расщепление осуществляется хозяйскими протеазами либо внутри секреторного пути клетки-продуцента, либо непосредственно на плазматической мембране вновь зараженной клетки.
   • Низкий pH внутри эндосомы также активирует вирусные ионные каналы — белки M2, встроенные в оболочку вириона. Протоны поступают внутрь вирусной частицы, что приводит к закислению ее внутреннего содержимого. Это вызывает разрушение связей и отделение (диссоциацию) вирусных рибонуклеопротеидных комплексов (вРНП) от подстилающего матриксного белка M1.
   • Освобожденные вРНП выходят в цитозоль и активно транспортируются в клеточное ядро с помощью систем ядерного импорта хозяина.
4. Транскрипция и репликация вирусного генома в ядре:
   • В отличие от большинства других РНК-содержащих вирусов, вирусы гриппа осуществляют репликацию и транскрипцию строго внутри ядра клетки-хозяина.
   • Доставленная в ядро вирусная РНК-зависимая РНК-полимераза (состоящая из субъединиц PB1, PB2 и PA) запускает транскрипцию вирусных мРНК.
   • «Кэп-снэтчинг» (cap-snatching — «кража кэпа»). Вирусная полимераза отщепляет 5′-кэпированные концевые фрагменты от клеточных пре-мРНК, используя их в качестве праймеров (затравок) для инициации синтеза собственных вирусных мРНК.
   • Использование сплайсинга хозяина. Вирус гриппа адаптировался использовать клеточный сплайсинговый аппарат ядра для процессинга некоторых своих транскриптов (сегменты 7 и 8, кодирующие белки M1/M2 и NS1/NS2 соответственно). Это существенно расширяет кодирующую способность небольшого вирусного генома, но делает его репликацию абсолютно зависимой от ядерных процессов клетки.
   • Синтезированные вирусные мРНК экспортируются в цитоплазму, где на рибосомах хозяина происходит трансляция всех вирусных белков.
   • Репликация генома. Помимо транскрипции мРНК, вирусная полимераза осуществляет репликацию геномной РНК. Она синтезирует полноразмерные одноцепочечные вРНК отрицательной полярности через промежуточный комплементарный продукт положительной полярности — комплементарную РНК (кРНК).
   • Критическая роль белка ANP32A. Эффективная репликация вирусной РНК напрямую зависит от присутствия клеточного белка ANP32A (acidic nuclear phosphoprotein 32 family member A). Этот белок обеспечивает доставку вирусного нуклеопротеина (NP) для сборки дочерних вРНП, стабилизирует полимеразный комплекс вируса и поддерживает как синтез вРНК, так и синтез кРНК.
5. Ядерный экспорт вРНП:
   • По мере накопления дочерних вРНП они транспортируются из ядра обратно в цитоплазму. Этот процесс требует обязательного участия вирусных белков NS2 (NEP) и M1, которые связываются с комплексами вРНП и взаимодействуют с клеточным белком ядерного экспорта CRM1. Процесс активируется специфическими вирус-индуцированными сигнальными путями клетки, что предотвращает преждевременный экспорт вРНП до завершения поздних стадий репликации.
6. Сборка и почкование новых вирусных частиц:
   • вРНП транспортируются к плазматической мембране (местам сборки) в виде структурированных пучков, содержащих строго восемь уникальных сегментов РНК. Этот транспорт направляется клеточным белком везикулярного трафика Rab11 вдоль микротрубочек.
   • На мембране пучки вРНП упаковываются в формирующуюся оболочку вириона, которая начинает отпочковываться от поверхности клетки.
   • Высвобождение вирионов. Поверхностный фермент вируса — нейраминидаза (NA) — расщепляет концевые остатки сиаловых кислот на гликопротеинах поверхности хозяйской клетки и на оболочке самого вириона. Это предотвращает связывание гемагглютинина с уже инфицированной клеткой или склеивание дочерних вирионов друг с другом, обеспечивая их свободный выход в межклеточное пространство.
7. Неструктурные белки. Вирус гриппа А также кодирует целый ряд неструктурных белков (NS1, PA-X, PB1-F2), которые не входят в состав зрелой вирусной частицы, но выполняют важнейшие функции по подавлению противовирусного иммунного ответа хозяина и модуляции внутриклеточных путей с целью создания оптимальных условий для репликации вируса.

4.3. Адаптация к новым хозяевам.

Вирусы гриппа А регулярно преодолевают межвидовые барьеры, закрепляясь в популяциях новых хозяев (кур, свиней, собак, лошадей, кошек, крупного рогатого скота и человека). Высокой адаптивной пластичности вируса способствуют два фундаментальных генетических механизма:

1. Высокая скорость мутаций: вирусная РНК-зависимая РНК-полимераза лишена способности к коррекции ошибок. Это приводит к формированию внутри каждого инфицированного организма огромного облака близкородственных генетических вариантов вируса — квазивидов, среди которых всегда присутствуют варианты с адаптивным преимуществом.
2. Сегментированный геном: возможность реассортации (обмена целыми сегментами РНК при одновременном заражении одной клетки двумя разными штаммами) позволяет вирусу совершать мгновенные и непредсказуемые эволюционные скачки.

Ключевые молекулярно-генетические детерминанты адаптации к млекопитающим (Рисунок 3):

• Смена рецепторной специфичности HA: приобретение мутаций в гемагглютинине, переводящих его сродство с птичьих α2,3-сиалогликанов на человеческие α2,6-сиалогликаны.
• Адаптация полимеразы к белку ANP32A млекопитающих: птичий белок ANP32A имеет дополнительную вставку из 33 аминокислот, отсутствующую у млекопитающих. Птичья вирусная полимераза не способна эффективно работать с укороченным белком ANP32A млекопитающих. Чтобы репликация пошла в клетках человека, полимераза должна накопить специфические мутации адаптации (наиболее изученной и значимой является замена E627K или D701N в полимеразной субъединице PB2).
• Изменение активности NA: адаптация ферментативной активности нейраминидазы и длины ее ножки  для соответствия плотности рецепторов на клетках нового хозяина.
• Стабильность HA к pH: повышение стабильности гемагглютинина к закислению (фьюжн должен происходить при более низком pH, чтобы предотвратить преждевременную инактивацию вируса во внешней среде или верхних дыхательных путях).
• Уклонение от факторов клеточной рестрикции: преодоление действия белков внутренней противовирусной защиты клеток млекопитающих, таких как индуцированный интерфероном белок MxA (мутации в вирусном нуклеопротеине NP позволяют вирусу избегать связывания и блокирования белком MxA) и белок BTN3A3 (butyrophilin subfamily 3 member 3a).

Роль свиней как «сосудов для смешивания». Эпителий респираторного тракта свиней уникален тем, что экспрессирует оба типа сиалогликановых рецепторов (как α2,3-, так и α2,6-связанные). Это делает свиней высокочувствительными к коинфекции вирусами гриппа птичьего и человеческого происхождения, создавая идеальные условия для реассортимента. Наглядным примером является пандемический вирус A(H1N1)pdm09, который возник в результате сложной реассортации между свиными линиями Северной Америки и Евразии и содержал гены птичьего (PB2, PA), свиного (HA, NP, NA, M, NS) и человеческого (PB1) происхождения.

4.4. Антигенный шифт и дрейф.

• Антигенный шифт представляет собой резкое, скачкообразное и фундаментальное изменение антигенной структуры вируса гриппа А. Этот процесс происходит путем получения нового сегмента гена гемагглютинина (HA) и/или нейраминидазы (NA) в результате реассортации человеческого вируса со штаммами гриппа птиц или свиней. Поскольку у населения полностью отсутствует иммунная защита к новому антигенному субтипу, антигенный шифт часто ведет к развитию пандемии.
  • Замещение субтипов. Появление нового субтипа HA в человеческой популяции часто сопровождается вытеснением или полным исчезновением ранее циркулировавшего сезонного субтипа. Например, появление вируса A(H2N2) во время пандемии 1957 года привело к полному исчезновению вирусов субтипа A(H1N1), которые отсутствовали у людей на протяжении последующих 20 лет.
  • Совместная циркуляция. Сосуществование различных субтипов также возможно, что подтверждается возвращением вируса A(H1N1) в 1977 году, который на протяжении 32 лет циркулировал совместно с вирусом A(H3N2), пока старая сезонная ветвь H1N1 не была полностью вытеснена пандемическим штаммом A(H1N1)pdm09 в 2009 году.
• Антигенный дрейф – это непрерывный, постепенный процесс эволюционного изменения вируса, позволяющий ему уклоняться от предсуществующего иммунитета макроорганизма. Он обусловлен постепенным накоплением точечных мутаций в генах HA и NA, кодирующих поверхностные антигенные эпитопы. Под давлением антител происходит селекция вирусных вариантов, несущих мутации в ключевых антигенных сайтах. Со временем эти изменения накапливаются, приводя к значительному антигенному расхождению, что требует регулярного пересмотра состава сезонных вакцин под эгидой ВОЗ.

4.5. Врожденный иммунный ответ. Врожденная иммунная система обеспечивает мгновенную первую линию защиты против вируса гриппа А. Своевременное включение ее механизмов критично для ограничения репликации вируса, однако избыточная и неконтролируемая активация способна приводить к тяжелому повреждению тканей и иммунопатологии (Рисунок 4):

1. Физические и биохимические барьеры:
   • Муцины. Продуцируются бокаловидными клетками эпителия дыхательных путей и содержат большое количество сиалогликанов. Они действуют как «ложные мишени», физически захватывая и связывая вирусные частицы. Чтобы преодолеть этот барьер, вирусная нейраминидаза (NA) расщепляет остатки сиаловых кислот в муциновом слое, помогая вирионам проникнуть сквозь слизь к поверхности эпителиальных клеток.
   • Коллектины. Сурфактантные белки SP-A и SP-D, секретируемые в дыхательных путях, связываются с углеводными фрагментами на вирусных гликопротеинах HA и NA, вызывая склеивание (агглютинацию) вирионов и предотвращая их проникновение в клетки-мишени.
2. Внутриклеточные сенсоры распознавания патогена (PRR):
   • RIG-I (retinoic acid-inducible gene I): ключевой цитоплазматический РНК-сенсор, экспрессируемый практически во всех типах клеток. Он распознает вирусную геномную РНК, содержащую 5′-трифосфатную группу (5′ppp-vRNA).
   • TLR7 и TLR8: локализуются в мембранах эндосом B-клеток и плазмоцитоидных дендритных клеток, распознавая одноцепочечную РНК вируса (ssRNA).
   • Сигнальные каскады: активация этих рецепторов запускает каскады фосфорилирования, активирующие транскрипционные факторы IRF3, IRF7, NF-κB и AP1. Это приводит к активной экспрессии и секреции интерферонов I типа (IFN-α, IFN-β) и интерферонов III типа.
   • Интерферон-стимулируемые гены (ISGs). Секретируемый интерферон действует по автокринному и паракринному механизмам, индуцируя экспрессию сотен противовирусных генов (ISGs), блокирующих вирус на разных этапах его жизненного цикла:
     • IFITM3: Блокирует слияние вирусной и эндосомальной мембран.
     • MxA: Физически блокирует вирусные комплексы вРНП, предотвращая их импорт в ядро.
     • PKR: Полностью блокирует трансляцию как вирусных, так и клеточных белков.
     • OAS – РНказа L: Вызывает направленное расщепление вирусных и клеточных молекул РНК.
   • Генетическая вариабельность человека. Генетические полиморфизмы в генах IFITM3, MxA, RIG-I, IRF7, IRF9, OAS и IFNL у человека достоверно ассоциированы с повышенным риском тяжелого течения и неблагоприятного исхода гриппа.
3. Вирусные механизмы подавления (ингибирования) иммунитета:
   • Белок NS1: главный вирусный фактор уклонения от иммунитета. Он связывается с клеточными белками TRIM25 и RIPLET, блокируя передачу сигнала от RIG-I, ингибирует активацию белков PKR и OAS-РНказы L, а также нарушает процессинг клеточных пре-мРНК, вызывая общее выключение синтеза белков хозяина.
   • Белки PB2 и PB1-F2: ассоциируются с митохондриальным белком MAVS, блокируя проведение сигналов от RIG-I.
   • Белок PA-X: обладает эндонуклеазной активностью, вызывая направленную деградацию мРНК клетки хозяина.
4. Активация инфламмасомы NLRP3:
   • Инфекция стимулирует сборку инфламмасомы NLRP3, что приводит к секреции ключевых провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18. Сборка инфламмасомы индуцируется изменениями концентраций внутриклеточных ионов под действием протонного канала M2 и митохондриальным стрессом, вызванным вирусным белком PB1-F2.
5. Контролируемое воспаление против «цитокинового шторма»:
   • При инфицировании сезонными штаммами процесс локализован в верхних дыхательных путях и протекает с умеренным воспалением. Макрофаги, дендритные клетки и эпителиоциты секретируют строго дозированные уровни цитокинов (IFNα, IFNβ, IL-6, IL-18, TNF, IL-1β) и хемокинов (IL-8, MCP1, MIP1α, RANTES, MIG, IP10), привлекая моноциты, нейтрофилы и NK-клетки для локальной элиминации вируса.
   • При инфицировании высокопатогенными штаммами (H5Nx, H7Nx, пандемический штамм 1918 года) поражаются нижние дыхательные пути. Огромное количество вирусных антигенов вызывает гиперактивацию рецепторов PRR. Это запускает избыточную, непрерывную продукцию медиаторов воспаления — «цитокиновый шторм». В легкие устремляется избыточное количество патологических воспалительных моноцитов и нейтрофилов, вызывая тяжелое диффузное альвеолярное повреждение, отек легких и системную полиорганную патологию.

4.6. Адаптивный иммунный ответ.

Адаптивный иммунитет, опосредованный Т- и В-лимфоцитами, играет решающую роль в окончательном очищении организма от вируса (клиренсе) и формировании долгосрочной защиты (памяти) (Рисунок 4):

1. Т-клеточный иммунный ответ:
   • Активированные в очаге инфекции респираторные дендритные клетки (подвиды CD103+CD11c+ и CD11b+) мигрируют в лимфоузлы, где презентируют вирусные пептиды наивным Т-клеткам на молекулах MHC-I (для CD8+) и MHC-II (для CD4+).
   • Цитотоксические CD8+ T-лимфоциты (Т-киллеры) мигрируют в легкие и уничтожают инфицированные эпителиоциты путем прямого лизиса (цитолиза). CD8+ Т-клетки распознают эпитопы во внутренних, высококонсервативных вирусных белках (NP, M1 и белках полимеразного комплекса). Это обеспечивает широкую перекрестную защиту  против различных гетерологичных и антигенно изменившихся (дрейфовавших) штаммов вируса гриппа А.
   • Т-хелперы CD4+ обеспечивают сигналы помощи для дифференцировки В-клеток в антителопродуцирующие плазмоциты, а также сигналы для эффективного праймирования Т-клеток памяти. Они также продуцируют цитокины, усиливающие активность NK-клеток. Клинические данные пандемии 2009 года показали, что предсуществующий высокий уровень CD4+ Т-клеток памяти в крови достоверно коррелирует с более легким течением болезни при заражении новым пандемическим штаммом вируса.
   • Т-клетки памяти. После уничтожения вируса пул Т-лимфоцитов сокращается. Часть активированных клеток дифференцируется в центральные Т-клетки памяти (в лимфоидных органах) и ткане резидентные Т-клетки памяти (tissue-resident memory T cells, T_RM) в легких и дыхательных путях. Клетки T_RM играют критическую роль в защите, обеспечивая мгновенную локальную реакцию (в течение 2–3 дней) при повторном контакте с вирусом.
2. В-клеточный (гуморальный) иммунный ответ:
   • В-лимфоциты активируются в лимфатических узлах вирусными частицами или свободными антигенами.
   • Ранняя фаза: дифференцировка в короткоживущие плазмобласты, продуцирующие низкоаффинные антитела классов IgM и IgG, которые начинают ограничивать распространение вируса примерно с 7-го дня от момента инфицирования.
   • Поздняя фаза: формирование герминативных (зародышевых) центров в лимфоузлах, где под влиянием фолликулярных Т-хелперов происходит созревание аффинности антител и переключение классов иммуноглобулинов (обычно на 2–3 неделе после инфицирования).
   • В-клетки памяти и плазмоциты. Высокоаффинные клетки мигрируют в костный мозг или оседают в дыхательных путях в виде ткане резидентных В-клеток памяти. Секретирующие IgA плазматические клетки в слизистых оболочках дыхательных путей играют решающую роль в нейтрализации вируса непосредственно в воротах инфекции.
   • Специфичность нейтрализующих антител:
     • Антитела к головке HA (HA1 субъединица, рецептор-связывающий домен): являются иммунодоминантными. Они обладают мощнейшей нейтрализующей активностью против исходного гомологичного штамма вируса, но неэффективны против антигенно дрейфовавших вариантов или гетерологичных штаммов других субтипов.
     • Антитела к ножке HA (HA2 субъединица, домен слияния): Направлены против высококонсервативных эпитопов. Эти антитела менее многочисленны и обладают меньшей нейтрализующей силой по сравнению с антителами к головке HA, однако они обеспечивают широкую перекрестную защиту против различных вирусов гриппа А в пределах одной филогенетической группы (Группа 1 или Группа 2). Их защитное действие реализуется преимущественно за счет активации антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC), опосредованной NK-клетками, или стимуляции фагоцитоза нейтрофилами.

5. Диагностика, скрининг и профилактика.

5.1. Диагностика

• Клинические признаки и симптомы гриппа являются неспецифичными и в значительной степени перекрываются с проявлениями инфекций, вызываемых другими циркулирующими респираторными патогенами (такими как SARS-CoV-2, респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и другие коронавирусы человека). В связи с этим исключительно клинический диагноз часто оказывается неточным, что делает лабораторное тестирование важнейшим инструментом принятия клинических решений.
• Диагностика в клинических условиях опирается на методы выявления вирусных антигенов и молекулярные анализы нуклеиновых кислот. Молекулярные тесты обладают значительно более высокой чувствительностью по сравнению с экспресс-тестами на антигены (в случае применения последних ложноотрицательные результаты являются частым явлением).
• «Золотой стандарт» ПЦР-диагностики. Методы на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) с различными технологиями детекции, включая ОТ-ПЦР в реальном времени (rRT-PCR), цифровую ПЦР (dPCR) и петлевую изотермическую амплификацию (LAMP), признаны «золотым стандартом» молекулярной диагностики гриппа. Поскольку и антигенные, и молекулярные тесты обладают чрезвычайно высокой специфичностью, ложноположительные результаты регистрируются крайне редко.
• Локализация и забор материала:
  • Верхние дыхательные пути. Наибольшую диагностическую ценность (выход вируса) у амбулаторных пациентов имеют мазки/аспираты из носоглотки, далее следуют мазки из носа (или комбинированные мазки из носа и зева) и мазки из ротоглотки.
  • Нижние дыхательные пути. У пациентов с тяжелыми легочными осложнениями ПЦР-исследование мокроты, эндотрахеального аспирата или бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) позволяет подтвердить диагноз даже при отрицательных результатах мазков из верхних дыхательных путей.
• Мультиплексные панели. В клиническую практику активно внедряются мультиплексные панели (как антигенные, так и молекулярные), позволяющие одновременно выявлять грипп А и В, SARS-CoV-2, RSV и некоторые бактериальные патогены. Отдельные мультиплексные тесты способны дифференцировать сезонные субтипы А(Н1) и А(Н3). Выявление вируса гриппа А стандартными тест-системами не позволяет идентифицировать новые зоонозные штаммы (для этого требуются специфические праймеры и пробы).
• Серологическая диагностика. Определение антител в сыворотке крови не имеет значения для оперативного ведения больных, так как исследование требует забора парных сывороток (в острую фазу и фазу реконвалесценции с интервалом около 3 недель) в референс-лаборатории для подтверждения диагностического нарастания титров.
• Перспективные диагностические платформы:
  • Разрабатываются экспресс-системы на основе технологий CRISPR, NASBA (изотермической амплификации РНК), микрочипов и индивидуальных биосенсоров.
  • Секвенирование нового поколения (NGS). Применение метагеномного NGS (mNGS) обеспечивает несмещенное выявление любых известных и новых патогенов, а также сопутствующее определение маркеров резистентности и факторов вирулентности. Использование методов гибридного захвата (hybrid capture NGS) позволяет проводить более сфокусированное мультиплексное выявление респираторных патогенов. Главными барьерами для рутинного применения NGS остаются высокая стоимость и время подготовки результатов, однако эти показатели быстро снижаются.

Таблица 1. Методы диагностики гриппа в клинической практике (на основе оригинальной статьи)

Методология	Доступные тесты	Точность и чувствительность	Время до получения результата	Клинические особенности и ограничения
Выявление вирусных антигенов гриппа в респираторных образцах	• Экспресс-тесты на антиген • Мультиплексные экспресс-тесты на антигены (грипп А, В, SARS-CoV, RSV) • Иммунофлуоресцентный анализ (ИФА/МФА)	Наиболее точны в первые <4 дней от начала симптомов. Низкая или умеренно высокая чувствительность (возможны ложноотрицательные результаты); очень высокая специфичность (ложноположительные результаты редки) по сравнению с ОТ-ПЦР.	~10–15 мин(ИФА/МФА может требовать до 4 ч)	• Оптимальный материал: мазки/аспираты из носоглотки или мазки из носа. • Определяют только тип вируса (А или В). • Не дифференцируют сезонные субтипы гриппа А и не определяют новые зоонозные вирусы. • Некоторые иммунохроматографические тесты сертифицированы для домашнего использования.
Выявление вирусных нуклеиновых кислот в респираторных образцах	• Экспресс-молекулярные тесты • Другие молекулярные методы, включая ОТ-ПЦР (RT-PCR) • Мультиплексные молекулярные тесты (грипп А, В, SARS-CoV, RSV, другие вирусы, атипичные бактерии)	Высокая или очень высокая чувствительность (ложноотрицательные результаты нетипичны); очень высокая специфичность (ложноположительные результаты редки) по сравнению со стандартной ПЦР или культурой клеток.	От ≤30 мин до 6–8 ч	• Оптимальный материал: мазки/аспираты из носоглотки или мазки из носа; допускаются комбинированные мазки из носа и зева.• Ряд тестов одобрен для нижних дыхательных путей (мокрота, эндотрахеальный аспират, БАЛ). • Позволяют выявлять вирусы в более поздние сроки от начала болезни, чем антигенные тесты. • Большинство тестов определяет только тип (А или В); немногие панели дифференцируют субтипы A(H1) и A(H3). • Выявление гриппа А не дифференцирует сезонные и новые зоонозные штаммы (требуются специфические праймеры). • Могут использоваться для нереспираторных сред (конъюнктивальные мазки, ликвор, кровь, плазма, фекалии, моча), но большинство тестов для этого не валидировано.
Выделение вируса из клинических образцов (респираторных)	• Вирусная культура (культивирование на тканевых клеточных культурах или куриных эмбрионах в специализированных референс-лабораториях)	Высокая специфичность, но более низкая чувствительность по сравнению с молекулярными методами.	3–7 дней (экспресс-метод shell vial culture дает результат за 1–2 дня)	• Не используется для оперативного принятия решений по лечению конкретного больного. • Подходит для верхних/нижних дыхательных путей и нереспираторных образцов (ликвор, кровь). • Позволяет проводить углубленное антигенное и фенотипическое картирование вируса (включая чувствительность к лекарствам) в лабораториях общественного здравоохранения.

5.2. Надзор за вирусом гриппа.

• Рутинный лабораторный мониторинг. Лаборатории общественного здравоохранения осуществляют постоянный эпидемиологический надзор, применяя методы ОТ-ПЦР в реальном времени (rRT-PCR) для верификации вирусов гриппа А и В и субтипирования сезонных линий A(H1) и A(H3).
• Глобальная сеть GISRS. Национальные центры по гриппу (National Influenza Centres — NICs), функционирующие в рамках Глобальной системы ВОЗ по надзору за гриппом и принятию ответных мер (GISRS), совместно с Референс-лабораториями ВОЗ осуществляют:
  1. Выделение вирусных изолятов на куриных эмбрионах или культурах клеток;
  2. Антигенное картирование вирусов с использованием референсных сывороток (включая оценку соответствия вакцинным штаммам);
  3. Полногеномное секвенирование и филогенетический анализ.
• Формирование состава вакцин. Накопленные данные GISRS используются ВОЗ для принятия полугодовых решений по обновлению штаммового состава сезонных вакцин для Северного и Южного полушарий.
• Контроль пандемических угроз. Использование целевых праймеров и зондов в комбинации с секвенированием позволяет своевременно идентифицировать новые вирусы гриппа А с высоким пандемическим потенциалом. В рамках комплексной оценки биологических рисков ВОЗ и специализированные лаборатории выполняют исследования in vitro для оценки лекарственной устойчивости и изучают патогенность и трансмиссивность новых штаммов на животных моделях (мышах, хорьках, приматах).

5.3. Вакцины против гриппа.

• Проблема изменчивости и типы вакцин. Создание универсальной вакцины, обеспечивающей стойкую пожизненную защиту от всех сезонных и потенциальных зоонозных штаммов, к настоящему времени не завершено. Из-за непрерывного антигенного дрейфа состав существующих сезонных вакцин требует ежегодного обновления. На сегодняшний день лицензирован широкий спектр вакцин для разных возрастных групп (Рисунок 5):
  1. Стандартные расщепленные инактивированные вакцины (Split inactivated vaccines): наиболее распространены. Производятся путем культивирования вирусов на куриных эмбрионах с последующей очисткой, инактивацией и расщеплением детергентом. Содержат антигены HA и NA трех циркулирующих штаммов (A(H1N1)pdm09, A(H3N2) и B/Victoria). Демонстрируют умеренную эффективность — по объединенным оценкам, от 30% до 83% в зависимости от сезона и возраста привитых.
  2. Адъювантные вакцины: содержат иммунологические адъюванты для усиления ответа у лиц в возрасте 65 лет и старше (адъювант MF59) или усиления ответа на предпандемические вакцины (адъювант AS03). Разрабатываются вакцины с адъювантом Matrix M.
  3. Высокодозовые вакцины: содержат в 4 раза больше антигена гемагглютинина (HA) для компенсации иммунного старения у лиц ≥65 лет.
  4. Культуральные (клеточные) вакцины: выращиваются на культурах клеток, а не на эмбрионах. Предотвращают появление нежелательных адаптационных мутаций вируса к куриному белку («яичная адаптация») и показывают более высокую защитную эффективность в отдельные сезоны.
  5. Рекомбинантные белковые вакцины: не требуют вируссодержащего сырья, производятся биотехнологическим путем и содержат в 3 раза больше антигена HA по сравнению со стандартными вакцинами.
  6. Живые аттенуированные гриппозные вакцины (LAIV): вводятся интраназально в виде спрея (все остальные типы вакцин вводятся внутримышечно). Стимулируют как системный, так и локальный мукозальный иммунитет.
  7. Разрабатываемые платформы: включают вакцины на основе вирусоподобных частиц (VLP), цельновирионные инактивированные вакцины, синтетические пептидные вакцины (включая Т-клеточные вакцины) и мРНК-вакцины.
• Развитие мРНК-платформы в профилактике гриппа:

• • Успех мРНК-вакцин против COVID-19 стимулировал создание мРНК-препаратов против гриппа. Основной вектор разработок направлен на создание комбинированных вакцин, одновременно нацеленных на грипп и другие респираторные вирусы (SARS-CoV-2, RSV, метапневмовирус человека).
  • Первое историческое одобрение: первая в мире комбинированная мРНК-вакцина против гриппа и SARS-CoV-2 (разработанная компанией Moderna) была официально одобрена Европейской комиссией (EMA) 22 апреля 2026 года для применения у лиц в возрасте 50 лет и старше.
  • Мультивалентная мРНК-защита: технологическая гибкость платформы подтверждена созданием экспериментальной нуклеозид-модифицированной mRNA-LNP вакцины, содержащей антигены HA всех 20 известных субтипов вируса гриппа А и линий вируса гриппа В . В исследованиях на мышах и хорьках вакцина индуцировала высокие титры перекрестно-реагирующих и субтипоспецифических антител ко всем 20 закодированным антигенам .
  • Клинические испытания сезонной мРНК-вакцины. В рамках фазы III клинических исследований сезонная мРНК-вакцина mRNA-1010 (содержащая мРНК гемагглютининов двух штаммов гриппа А и одного штамма гриппа В) у взрослых старше 50 лет продемонстрировала благоприятный профиль безопасности и более высокую относительную эффективность по сравнению с лицензированной стандартной сезонной вакциной . Полученный прирост эффективности был сопоставим с эффектом высокодозовой инактивированной вакцины у пожилых людей.
  • Самоусиливающаяся мРНК (sa-mRNA). sa-mRNA вакцины представляют собой перспективный шаг вперед. Они позволяют использовать существенно более низкие дозы нуклеиновой кислоты, что значительно снижает реактогенность препарата при одновременном повышении иммуногенности, длительности иммунного ответа и общей экономической эффективности производства .

• Значение мукозального (слизистого) иммунитета:

• • Традиционные внутримышечные вакцины индуцируют главным образом системный IgG-ответ, предотвращающий развитие пневмонии и тяжелых осложнений, но малоэффективный для защиты от заражения и репликации вируса в верхних респираторных путях.
  • Для блокирования передачи вируса необходима надежная стимуляция мукозального иммунитета с выработкой секреторных IgA (sIgA) антител непосредственно на поверхности слизистых оболочек дыхательных путей. С этой целью применяются интраназальные живые вакцины (LAIV). Текущие исследования сфокусированы на создании новых эффективных интраназальных мукозальных адъювантов и систем доставки, способных активировать локальные Т- и В-клетки памяти без провоцирования воспалительных реакций.

6. Лечение и ведение пациентов.

6.1. Клиническое течение.

• Клинические признаки и симптомы сезонного гриппа существенно варьируют в зависимости от возраста пациента, его иммунного статуса и наличия сопутствующих хронических заболеваний.
• Особенности лихорадки. Высокая температура (лихорадка) является типичным, но не обязательным симптомом заболевания. Она часто отсутствует у пациентов любого возраста, но в особенности — у лиц старше 65 лет.
• Симптомокомплекс:
  • Системные симптомы: острое начало с озноба, головной боли, мышечных болей (миалгии) и выраженного недомогания (слабости).
  • Респираторные симптомы: непродуктивный (сухой) кашель, боль в горле и выделения из носа (насморк).
  • Желудочно-кишечные симптомы: тошнота, рвота, диарея и боли в животе. Эти проявления относительно часто встречаются у детей, но мало характерны для взрослых пациентов.
  • Проявления у ослабленных пожилых людей: заболевание может протекать атипично, манифестируя нарастающей слабостью, анорексией (потерей аппетита), головокружением, потерей координации и длительным остаточным кашлем. Офтальмологические симптомы и кожная сыпь при сезонном гриппе регистрируются крайне редко.
• Типичное течение. У большинства людей сезонный грипп протекает как внезапно начавшееся, но неосложненное острое респираторное заболевание, завершающееся полным выздоровлением и возвратом к исходному уровню здоровья через несколько дней без обращения за медицинской помощью и без назначения специфического лечения. Однако у лиц из групп высокого риска (а в редких случаях — и у абсолютно здоровых людей) инфекция может принимать тяжелое течение.

Классификация осложнений гриппа по системам органов (на основе данных Box 2):

1. Системные осложнения: развитие сепсиса, септического шока, синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) и синдрома токсического шока.
2. Респираторные осложнения:
   • Верхние дыхательные пути: ларинготрахеобронхит (круп), острый средний отит, острый синусит.
   • Нижние дыхательные пути: пневмония, которая может быть вызвана первичным вирусным поражением (вирусный пневмонит) или вторичной бактериальной коинфекцией (наиболее частые возбудители — Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae). У тяжелых больных в ОРИТ на ИВЛ высок риск развития нозокомиальной (вентилятор-ассоциированной) бактериальной или грибковой пневмонии, вызванной мультирезистентными штаммами. К другим осложнениям относятся бронхиолит, бронхит, трахеит, синдром реактивных дыхательных путей, острая дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и тяжелые обострения бронхиальной астмы или ХОБЛ.
3. Кардиологические осложнения: острый инфаркт миокарда (у лиц с исходной ишемической болезнью сердца), миокардит, перикардит и декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН).
4. Неврологические осложнения: судорожный синдром, острая некротизирующая энцефалопатия (может протекать в фульминантной форме, особенно у детей ), менингоэнцефалит, вторичный бактериальный менингит, острые нарушения мозгового кровообращения (инсульт — у лиц с цереброваскулярной патологией), поперечный миелит, острый демиелинизирующий энцефаломиелит, синдром Рея (развивается при приеме салицилатов на фоне инфекции) и синдром Гийена–Барре.
5. Мышечно-скелетные осложнения: миозит, рабдомиолиз и компартмент-синдром.
6. Почечные осложнения: острое повреждение почек (ОПП) и острая почечная недостаточность.
7. Желудочно-кишечные осложнения: острый гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит и выраженные абдоминальные боли.
8. Акушерские осложнения: преждевременные роды и гибель плода.
9. Прочие осложнения: обострение сопутствующей соматической патологии (например, декомпенсация сахарного диабета, кризы при серповидно-клеточной анемии) и сиалоаденит (паротит).

6.2. Профилактика инфекции и инфекционный контроль.

• Сезонный грипп распространяется воздушно-капельным и воздушно-пылевым путем посредством вдыхания крупных и мелких инфекционных аэрозольных частиц, выделяемых больным человеком в непосредственной близости от восприимчивого лица.
• В условиях стационара пациенты с подозрением на грипп или лабораторно подтвержденным диагнозом подлежат обязательной изоляции в индивидуальные боксы или палаты.
• Рекомендуемые меры контроля инфекций (IPC):
  • Стандартные меры: обязательная гигиена рук и использование индивидуальных средств защиты (СИЗ) медицинским персоналом в зависимости от уровня риска контакта с биологическими средами.
  • Капельные меры предосторожности: ношение медицинских масок в течение 7 дней с момента начала заболевания или до истечения 24 часов после полного разрешения лихорадки и купирования респираторных симптомов.
  • Пролонгированная изоляция: требуется для младенцев и пациентов с тяжелыми формами иммунодефицита, поскольку данные категории больных способны выделять жизнеспособный вирус во внешнюю среду на протяжении длительного времени.
  • Респираторные (воздушные) меры предосторожности: обязательное использование плотно прилегающих респираторов (класса N95 или эквивалентных) при проведении любых аэрозоль-генерирующих процедур (санация ТДБ, интубация трахеи, бронхоскопия).
  • Сроки изоляции и объем противоэпидемических мероприятий могут корректироваться на основании результатов серийного ПЦР-мониторинга респираторных мазков пациента.

6.3. Противовирусная терапия и профилактика.

• Сроки инициации лечения: противовирусные препараты наиболее эффективны при их назначении в первые 48 часов (1–2 дня) от момента появления симптомов. Раннее начало терапии сокращает общую продолжительность болезни и снижает риск развития тяжелых респираторных и внелегочных осложнений.
• Проблема лекарственной устойчивости:
  • Адамантаны (ингибиторы М2-каналов): амантадин и римантадин полностью исключены из современных схем лечения и профилактики сезонного гриппа из-за тотальной (близкой к 100%) резистентности циркулирующих штаммов A(H1N1)pdm09 и A(H3N2).
  • Иммунокомпрометированные пациенты: длительная репликация вируса у пациентов с тяжелым иммунодефицитом на фоне монотерапии ингибиторами нейраминидазы (NAI) или балоксавиром приводит к быстрой селекции резистентных штаммов. Поэтому монотерапия у данной когорты больных нежелательна.

Таблица 2. Противовирусные препараты для лечения и профилактики сезонного гриппа (на основе оригинальной статьи)

Класс препарата и механизм действия	Международное непатентованное наименование (МНН) и режим применения	Клинические особенности и практические соображения
Ингибиторы нейраминидазы (NAI) Блокируют ферментативную активность вирусной нейраминидазы, предотвращая отпочковывание и высвобождение новых вирусных частиц из инфицированных клеток.	• Осельтамивир фосфат (перорально: капсулы, суспензия или введение через энтеральный зонд. Стандартный курс: 2 раза в сутки в течение 5 дней). • Занамивир (ингаляционный порошок, доставляемый через специализированный ингалятор. Применяется 2 раза в сутки в течение 5 дней). • Ланинамивир (ингаляционный порошок, однократный прием с использованием ингалятора). • Перамивир (вводится однократно внутривенно капельно).	• Осельтамивир может демонстрировать умеренно сниженную эффективность против вирусов гриппа В. • Требуется обязательная коррекция дозы и кратности введения всех препаратов группы NAI у пациентов со сниженным клиренсом креатинина. • Осельтамивир рекомендован для незамедлительного лечения как амбулаторных, так и госпитализированных пациентов. • Осельтамивир является препаратом выбора для экстренной постэкспозиционной профилактики (PEP) в закрытых учреждениях (режим: 1 раз в сутки). • Занамивир сохраняет активность против ряда штаммов, резистентных к осельтамивиру. • Ланинамивир официально одобрен к применению исключительно в Японии.
Ингибиторы полимеразы Селективно блокируют кэп-зависимую эндонуклеазу в составе кислого белка полимеразы (субъединицы PA) вирусного полимеразного комплекса, полностью останавливая транскрипцию и репликацию вируса.	• Балоксавир марбоксил (перорально, однократный прием в виде таблетки).	• Однократный прием балоксавира клинически эквивалентен стандартному 5-дневному курсу осельтамивира. • Обладает более высокой клинической эффективностью против гриппа В по сравнению с осельтамивиром. • Демонстрирует значительно более быстрое и выраженное снижение титров вирусной РНК в верхних дыхательных путях по сравнению с NAI. • Достоверно снижает риск передачи вируса членам семьи при раннем приеме. • Существует риск селекции вирусов со сниженной чувствительностью (наиболее высок у детей раннего возраста). • Категорически не рекомендован в качестве монотерапии у пациентов с тяжелыми иммунодефицитными состояниями.
Ингибиторы М2-каналов Блокируют протонные каналы вирусного белка М2, препятствуя закислению внутренней среды вириона и высвобождению вРНП.	• Амантадин (перорально в капсулах или таблетках). • Римантадин (перорально в таблетках).	• Не рекомендуются к применению для терапии или профилактики сезонного гриппа из-за тотальной устойчивости циркулирующих штаммов А(H1N1)pdm09 и А(H3N2). Активны исключительно против вирусов типа А.

• Особенности ведения госпитализированных пациентов:
  • Обсервационные исследования подтверждают клиническую пользу назначения осельтамивира сразу при поступлении в стационар (сокращение сроков госпитализации, предотвращение прогрессирования дыхательной недостаточности).
  • Резонансные данные исследования REMAP-CAP. В рамках крупного адаптивного платформенного исследования было показано, что монотерапия осельтамивиром у критически тяжелых пациентов, находящихся в отделениях реанимации, неожиданно ассоциировалась с повышением 90-дневной летальности. Оптимальные схемы терапии для реанимационных больных остаются предметом дискуссий.
  • Прорыв в комбинированной терапии (исследование FLAGSTONE). Ретроспективный анализ подгрупп тяжелых госпитализированных пациентов с гриппом A(H3N2) показал выдающиеся результаты при совместном назначении препаратов разных групп. Комбинация ингибитора нейраминидазы (преимущественно осельтамивира) и балоксавира привела к драматическому снижению 28-дневной смертности среди пациентов высокого риска (с тяжелой иммуносупрессией, сахарным диабетом или хроническими болезнями легких): показатель летальности составил всего 2,17% (2 из 92 больных) в группе комбинированной терапии против 11,76% (6 из 51 больного) в группе монотерапии осельтамивиром (различия статистически значимы, p = 0,02).
• Экстренная профилактика (PEP). Осельтамивир рекомендован для быстрого купирования и локализации вспышек гриппа в закрытых коллективах и медицинских учреждениях, а также для защиты лиц с экстремально высоким риском осложнений, у которых вакцинация заведомо неэффективна (тяжелый иммунодефицит).
• Новые лекарственные кандидаты. На стадии фазы III клинических исследований находится инновационный инъекционный противовирусный препарат длительного действия CD388, способный обеспечивать надежную защиту от инфицирования на протяжении всего эпидемического сезона.

6.4. Лечение осложнений.

• Таргетная терапия коморбидных состояний. Крайне важно своевременно купировать обострения хронических заболеваний, спровоцированные вирусом гриппа (астматический статус, обострение ХОБЛ, острый коронарный синдром, острая декомпенсация ХСН, диабетический кетоацидоз).
• Респираторная поддержка. При развитии вирусной или вирусно-бактериальной пневмонии с признаками дыхательной недостаточности показана поэтапная респираторная поддержка: высокопоточная оксигенотерапия через носовые канюли (HFNC), неинвазивная вентиляция легких (НВЛ) или инвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ).
• Скрининг коинфекций. У постели тяжелого больного обязателен экспресс-скрининг на наличие сопутствующих инфекций (SARS-CoV-2, бактериальных пневмококковых и стафилококковых коинфекций) для своевременной коррекции антибактериальной схемы.
• Интенсивная терапия тяжелых состояний. Развитие сепсиса, септического шока и ОРДС требует проведения современной посиндромной терапии, включая вазопрессорную поддержку, заместительную почечную терапию (ЗПТ) при остром почечном повреждении и экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО) при рефрактерной гипоксемии. Педиатрические пациенты с острой некротизирующей энцефалопатией требуют неотложной нейроинтенсивной помощи.
• Ограничение применения кортикостероидов. Систематическое применение глюкокортикостероидов (ГКС) при гриппозных пневмониях противопоказано. Обсервационные исследования доказали, что использование высоких доз ГКС достоверно ассоциировано с резким увеличением риска присоединения вторичной вентилятор-ассоциированной пневмонии и ростом летальности. Оценка эффективности ГКС в низких дозах и иных иммуномодуляторов продолжается в адаптивных клинических исследованиях.

6.5. Лечение инфекций, вызванных новыми вирусами гриппа А.

• Клинический спектр зоонозного гриппа. Заражение человека новыми вирусами птичьего или свиного происхождения может протекать как бессимптомно или в виде легкого конъюнктивита, так и в форме тяжелейшей пневмонии с ОРДС, энцефалитом, сепсисом, септическим шоком и полиорганной недостаточностью. Крайне высокий риск летального исхода ассоциирован с инфицированием вирусами высокопатогенного гриппа птиц A(H5Nx), A(H7Nx) и низкопатогенного птичьего гриппа A(H7N9).
• Анамнез и факторы риска. Ключевым указанием на зоонозный характер инфекции является тесный контакт пациента (в течение недели до манифестации симптомов) с больной или павшей домашней/дикой птицей, инфицированными млекопитающими (включая молочный крупный рогатый скот в США) либо посещение рынков живой птицы. Допускаются редкие случаи ограниченной, неустойчивой передачи вируса от человека к человеку в семейных очагах или медицинских учреждениях.
• Специфика инфекционного контроля в стационаре:
  • Помимо стандартных мер, вводятся строгие контактные меры предосторожности (использование защитных халатов и перчаток).
  • Пациент должен быть немедленно госпитализирован в специализированный индивидуальный бокс с отрицательным давлением воздуха.
  • Медицинский персонал обязан использовать высокоэффективные респираторы (класса N95 или эквивалентные), а также средства защиты органов зрения (герметичные очки или защитные лицевые экраны).
• Особенности этиотропной терапии:
  • Несмотря на отсутствие контролируемых РКИ, обсервационные данные доказывают, что раннее назначение осельтамивира существенно повышает показатели выживаемости пациентов с высокопатогенным гриппом птиц A(H5Nx).
  • Учитывая крайне высокий риск селекции резистентных штаммов в процессе монотерапии осельтамивиром, стандартом лечения тяжелых пациентов с зоонозным гриппом становится комбинированная терапия препаратами с альтернативными механизмами действия (осельтамивир + балоксавир).
• Запрет на использование стероидов. Применение средних и высоких доз глюкокортикостероидов при зоонозном гриппе категорически не рекомендуется, так как в исследованиях на пациентах с пневмониями A(H7N9) было доказано, что терапия ГКС вызывает длительное персистирование (замедленное выделение) вируса в организме и достоверно увеличивает показатели летальности.
• Комплекс интенсивной терапии. Для критически тяжелых пациентов с зоонозным гриппом показано проведение расширенной посиндромной поддержки, включая ЭКМО, заместительную почечную терапию, вазопрессоры, плазмаферез, а при развитии отека мозга с повышением внутричерепного давления — наружное вентрикулярное дренирование спинномозговой жидкости.

7. Качество жизни.

• Динамика восстановления. Большинство людей полностью восстанавливаются после перенесенного сезонного гриппа и возвращаются к исходному уровню здоровья в течение одной недели. Тем не менее у пожилых людей и лиц с сопутствующими хроническими соматическими заболеваниями, течение которых резко обостряется на фоне инфекции, часто регистрируется затяжное течение болезни, сопровождающееся стойким снижением функционального статуса и утратой способности к независимому выполнению повседневных действий (loss of function of activities of daily living — ADL).
• Сравнение долгосрочных последствий гриппа и COVID-19:
  • Германское исследование: сравнительный анализ показал, что симптомы в пост-острой фазе (пост-вирусный синдром) после перенесенного гриппа регистрировались реже, чем у пациентов после COVID-19. Однако показатели персистирования (сохранения) клинической симптоматики в интервале от 3 до 6 месяцев после перенесенного заболевания оказались сопоставимыми в обеих группах пациентов.
  • Сингапурское исследование: было установлено, что риск постановки любого нового пост-острого диагноза через более чем 30 дней после госпитализации по поводу COVID-19 (вызванного вариантом Омикрон) был статистически значимо ниже по сравнению с риском у пациентов, перенесших госпитализацию в связи с гриппом (скорректированное отношение рисков — adjusted HR 0.82, 95% доверительный интервал 95% CI: 0.74–0.92; p < 0.001).
  • Австрийское исследование среди детей: анализ госпитализированных педиатрических пациентов не выявил статистически достоверных различий в средней продолжительности нахождения в стационаре при COVID-19 и гриппе. Однако риск повторной госпитализации  оказался значимо выше у детей, перенесших грипп.
• Смертность и исходы после выписки у пожилых людей:
  • Канадское исследование пациентов ≥65 лет: пожилые люди, госпитализированные в связи с осложнениями гриппа, на момент поступления исходно имели более низкие показатели повседневной активности (ADL) и более выраженную старческую астению (frailty) по сравнению со сверстниками, госпитализированными по поводу иных острых респираторных заболеваний не коронавирусной этиологии.
  • Среди пациентов, выживших и выписанных из стационара, показатель 30-дневной общей смертности после выписки был практически в два раза выше в группе перенесших грипп по сравнению с контрольной группой: 12,1% против 6,2% (p < 0.01).
  • Также было доказано, что высокий исходный уровень старческой астении и темпы ее нарастания в период болезни прямо ассоциированы с крайне неблагоприятным и медленным процессом реабилитации пожилых пациентов после выписки.
  • Исследование программы Medicare (США). В когорте госпитализированных пожилых пациентов с высоким исходным риском осложнений гриппа почти 20% были выписаны в специализированные учреждения сестринского ухода, а частота повторной госпитализации в течение 30 дней после выписки составила 14%. Внутрибольничная летальность от всех причин составила 5,1%, однако этот показатель возрастал до 9,3% в течение 30 дней с момента верификации диагноза гриппа.
  • Девятисезонное исследование в США. Анализ исходов госпитализации пациентов с гриппом на протяжении 9 эпидемических сезонов показал, что 5,5% больных умерли во время нахождения в стационаре или в течение 30 дней после выписки. При этом 48% всех летальных исходов были зарегистрированы у пациентов, которые успешно перенесли госпитализацию и были выписаны домой (смерть наступала в среднем через 9 дней после выписки из стационара). Почти 60% всех летальных случаев в этой когорте пришлось на лиц в возрасте 85 лет и старше.

8. Перспективы.

Основные исследовательские приоритеты. В ближайшие годы научные исследования в области гриппа будут сосредоточены на следующих ключевых направлениях:

1. Создание более эффективных, долгосрочных и универсальных вакцин широкого спектра действия.
2. Глубокое изучение механизмов мукозального (слизистого) иммунитета для создания препаратов, способных блокировать заражение и передачу вируса.
3. Разработка новых терапевтических средств, включая противовирусные препараты поздних стадий инфекции и иммуномодуляторы.
4. Исследование антигенной эволюции вирусов человека для повышения точности долгосрочного прогнозирования.
5. Изучение биофизических свойств передачи вируса между людьми для создания эффективных санитарно-эпидемиологических мер контроля.
6. Расшифровка молекулярно-генетических механизмов зоонозной передачи (от животных к человеку) для минимизации рисков пандемий и улучшения готовности к глобальным угрозам.

8.1. Разработка вакцин.

• Ограниченность современных вакцин: современные сезонные вакцины имеют более низкую эффективность, чем требуется, в основном из-за постоянного антигенного дрейфа вируса и сложностей прогнозирования доминирующих штаммов на будущий сезон.
• Таргетирование консервативных областей: перспективные исследования направлены на выявление и использование в качестве мишеней высококонсервативных регионов вируса, таких как стеблевой домен гемагглютинина (HA stalk domain). Также активно изучается белок нейраминидаза (NA) в качестве самостоятельного или дополнительного антигена, предназначенного для использования в комбинации с HA (создание вакцин «HA + NA»).
• Недостаточность традиционного коррелята защиты. Титр антител, определяемый в реакции торможения гемагглютинации (РТГА), является общепринятым коррелятом защиты для инактивированных вакцин, однако он не объясняет полностью все механизмы поствакцинального иммунитета. В исследованиях доказано, что защитный эффект также прямо ассоциирован с уровнем антител к NA и антител к консервативному стеблевому домену гемагглютинина (HA2). Эти маркеры рассматриваются как наиболее перспективные мишени для разработки вакцин нового поколения.
• Парадигмальный сдвиг и новые платформы:
  • мРНК-платформа: обеспечивает уникальную возможность экспрессии широкого набора антигенов различных субтипов и клайдов в рамках одной вакцины (например, сочетание нескольких вариантов HA и NA).
  • Интраназальные и ингаляционные вакцины: способствуют формированию мукозального иммунитета, обеспечивающего выработку секреторных IgA и активацию локальных резидентных Т- и В-лимфоцитов памяти.
  • Внедрение этих подходов представляет собой глобальный концептуальный сдвиг от классических штаммоспецифичных вакцин, нацеленных исключительно на головку HA.
• Иммунологический импринтинг (первичный антигенный грех). Доказано, что первый контакт с антигенами гриппа в детстве («импринтинг») предопределяет характер и направленность последующих иммунных ответов на инфекцию и вакцинацию в течение всей жизни. Для детального понимания интенсивности, кинетики и специфичности этих реакций проводятся глубокие серологические исследования, фенотипирование популяций Т- и В-лимфоцитов, а также функциональный анализ моноклональных антител.
• Исследовательские программы США: Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) финансирует несколько масштабных долгосрочных программ:

1. CIVICs (Collaborative Influenza Vaccine Innovation Centers) — консорциум по инновационной разработке вакцин против гриппа.
2. VTEUs (Vaccine and Treatment Evaluation Units) — центры оценки эффективности вакцин и схем лечения.
3. DIVICI (Dissection of Influenza Vaccination and Infection for Childhood Immunity) — программа изучения того, как ранние детские контакты с вирусом формируют пожизненный иммунитет.

8.2. Мукозальный иммунитет.

• Стандартные внутримышечные вакцины вызывают преимущественно системный гуморальный ответ (циркулирующие сывороточные антитела IgG), которые предотвращают тяжелое поражение легких и смерть, но менее эффективны для защиты верхних дыхательных путей от первичного инфицирования.
• Для полного предотвращения заражения и блокирования цепочки передачи вируса в популяции требуется активация мукозального иммунитета с выработкой нейтрализующих секреторных антител класса IgA (sIgA) непосредственно на поверхности слизистых оболочек респираторного тракта.
• Примером лицензированных препаратов, стимулирующих как мукозальный, так и системный ответ, являются живые аттенуированные интраназальные вакцины (LAIV).
• Ключевые векторы текущих исследований включают разработку новых безопасных мукозальных адъювантов и инновационных систем доставки, способных надежно активировать иммунокомпетентные клетки слизистых оболочек без провоцирования локального воспаления и побочных реакций.

8.3. Передача вируса.

• Передача между людьми. Механизм передачи сезонных вирусов в человеческой популяции (через респираторные капли при кашле, чихании, разговоре, а также фомиты) хорошо известен, однако детальное понимание биофизических свойств вируса при передаче между людьми все еще остается неполным. Получение этих данных критически важно для разработки эффективных санитарно-эпидемиологических мер контроля.
• Зоонозная передача. Молекулярно-генетические детерминанты, позволяющие вирусам гриппа птиц преодолевать межвидовой барьер и адаптироваться к организму человека, остаются изученными не до конца, что делает данное направление одной из приоритетных областей активных исследований.

8.4. Глобальное бремя болезни.

• Глобальное неравенство в показателях смертности: снижение резких различий в бремени болезни между странами с высоким и низким/средним уровнем дохода (LMICs) — одна из главных задач здравоохранения на следующее десятилетие.
• Факторы избыточной смертности в LMICs: высокая смертность и повышенные показатели летальности от гриппа в развивающихся странах обусловлены комплексом взаимосвязанных факторов:
  • Крайне низким охватом сезонной вакцинацией;
  • Высоким удельным весом сопутствующих патологий и факторов риска (дистрофия/недоедание, ВИЧ-инфекция, загрязнение воздуха внутри жилищ);
  • Высокой частотой вторичных бактериальных коинфекций;
  • Крайне ограниченным доступом к своевременной диагностике, противовирусным препаратам, кислородотерапии и реанимационному оборудованию у постели больного.
• Стагнация производственных мощностей. Несмотря на значительный рост мощностей по выпуску вакцин в период с 2006 по 2013 гг., после 2013 года глобальный объем производства практически стагнирует. При этом почти все производственные площадки по-прежнему сосредоточены исключительно в странах с высоким и выше-среднего уровнем дохода.
• Рекомендуемые стратегии преодоления разрыва:

1. Интеграция вакцинации против гриппа в рутинные программы детской и материнской иммунизации в развивающихся странах под эгидой ВОЗ и Альянса по вакцинам Gavi.
2. Сфокусированный охват групп максимального риска (маленьких детей, беременных женщин, пожилых людей и лиц с тяжелой соматической патологией).
3. Прицельные инвестиции в укрепление лабораторно-исследовательского потенциала и систем эпидемиологического надзора на местах.
4. Обеспечение доступности экспресс-диагностики у постели больного и базовых противовирусных препаратов.
5. Модернизация инфраструктуры оказания интенсивной и реанимационной помощи.
6. Глобальное сотрудничество по передаче технологий для локального производства вакцин.
7. Создание и внедрение термостабильных вакцин, не требующих строгого соблюдения холодовой цепи, что критически важно для стран с жарким климатом и слаборазвитой транспортно-логистической сетью.

Резюме: Научно-исследовательская работа в течение следующего десятилетия будет сфокусирована на повышении эффективности вакцин и совершенствовании мер профилактики сезонного гриппа, что одновременно укрепит глобальную готовность к будущим пандемическим угрозам.