Хроническая, неинфекционная диарея: обзор (конспект статьи)

Конспект статьи “Хроническая, неинфекционная диарея: обзор” (Singh P. et al. Chronic, Noninfectious Diarrhea A Review. JAMA. doi:10.1001/jama.2026.0872).

Подкаст статьи.

Аннотация.

Значимость проблемы. Хроническая диарея клинически определяется как отхождение неоформленного (кашицеобразного) или водянистого стула, продолжающееся более 4 недель. Эта патология является крайне распространенной и затрагивает примерно 6-7% взрослого населения США. Принципиально важно отметить, что подавляющее большинство случаев (более 90%) имеет строго неинфекционную этиологию, что требует специфического подхода к диагностике и ведению таких пациентов.
Ключевые клинические наблюдения.

Наиболее частые причины: ведущими диагнозами в структуре хронической неинфекционной диареи выступают синдром раздраженного кишечника с диареей (СРК-Д) и функциональная диарея.
- СРК-Д типично проявляется рецидивирующими болями в животе, которые либо облегчаются, либо усугубляются после акта дефекации.
- Функциональная диарея характеризуется тем, что более 25% всех дефекаций за предшествующие 3 месяца были неоформленными или водянистыми, однако, в отличие от СРК-Д, это состояние не сопровождается значимыми болями в животе.
Топическая диагностика по характеру стула:
- Патология тонкой кишки (например, целиакия или синдром избыточного бактериального роста — СИБР): как правило, сопровождается диареей большого объема и потерей веса, с наличием или отсутствием стеатореи (жирного стула). Целиакия является аутоиммунным заболеванием, провоцируемым глютеном у генетически предрасположенных лиц, а СИБР характеризуется избытком бактерий в тонкой кишке.
- Патология толстой кишки (например, диарея, ассоциированная с желчными кислотами, или микроскопический колит): обычно проявляется частым стулом малого объема, часто сопровождающимся императивными (ургентными) позывами и избыточным выделением слизи. Диарея желчных кислот вызвана их избытком в толстой кишке, а микроскопический колит — хроническим воспалением, подтверждаемым биопсией при визуально нормальной слизистой.
Первичная диагностическая оценка:
- Лабораторный скрининг: всем пациентам показано серологическое тестирование на целиакию (антитела класса IgA к тканевой трансглутаминазе в комбинации с общим уровнем IgA), а также анализ стула на фекальный кальпротектин для исключения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).
- Симптомы тревоги (“красные флаги”): пациентам, у которых наблюдаются желудочно-кишечное кровотечение, необъяснимая потеря веса, дебют симптомов в возрасте 45 лет и старше, ночная диарея, стеаторея и/или железодефицитная анемия, в обязательном порядке показано проведение колоноскопии (для исключения колоректального рака и ВЗК), а также верхней эндоскопии (ЭГДС).
- Особенности эндоскопии: в ходе колоноскопии настоятельно рекомендуется выполнять множественные случайные биопсии для выявления микроскопического колита, так как он встречается у 13% всех пациентов с хронической диареей.
Эмпирическая терапия (в случае невыявленной причины): если детальное обследование не выявляет органической причины, наиболее вероятными диагнозами остаются СРК-Д или функциональная диарея.
- Модификация образа жизни: регулярный режим питания, физические упражнения, потребление не менее 8 чашек жидкостей без кофеина в день, ограничение кофеина (не более 3 чашек в день), отказ от алкоголя и газированных напитков.
- Диета: рекомендуется диета с низким содержанием FODMAP (ферментируемых олигосахаридов [бобовые, пшеница, лук, чеснок], дисахаридов [лактоза], моносахаридов [фруктоза] и полиолов [сорбит, маннит]).
- Медикаментозное лечение: агонисты опиоидных рецепторов (лоперамид), антихолинергические препараты (гиосциамин, дицикломин) или антагонисты серотониновых 5-HT3 рецепторов (ондансетрон). Эти методы лечения улучшают симптомы у 50–80% пациентов.

Выводы и клиническая значимость. Наиболее частыми причинами хронической неинфекционной диареи признаны СРК-Д и функциональная диарея. Диагностический поиск должен быть направлен на исключение целиакии, ВЗК и микроскопического колита. Эмпирическая терапия первой линии включает комплексное изменение образа жизни, диетические модификации и медикаментозную поддержку указанными выше группами препаратов.

Введение. Хроническая диарея определяется как рецидивирующий неоформленный или водянистый стул, который может сопровождаться или не сопровождаться увеличением частоты дефекаций, ургентными позывами или недержанием кала, и продолжается в течение как минимум 4 недель. Несмотря на то, что широкий спектр различных патологий может вызывать данное состояние, синдром раздраженного кишечника с диареей (СРК-Д) и функциональная диарея (которая протекает без выраженной боли в животе) остаются абсолютными лидерами по частоте встречаемости в клинической практике. Главная цель данного обзора — обобщить современные стратегии диагностики и лечения хронической неинфекционной диареи, основанные на принципах доказательной медицины.

Методология исследования. Для формирования данного всеобъемлющего обзора авторами был проведен строгий систематический поиск литературы:

Базы данных: PubMed, Scopus и Cochrane Library.
Критерии поиска: использовались ключевые слова chronic diarrhea (хроническая диарея) и chronic, noninfectious diarrhea (хроническая, неинфекционная диарея). В анализ включались только англоязычные публикации.
Приоритизация: наивысший приоритет отдавался мета-анализам, систематическим обзорам, руководствам по клинической практике и рандомизированным клиническим исследованиям (РКИ).
Хронология: первичный поиск был завершен 30 июля 2024 года, а окончательное обновление данных проведено 15 декабря 2025 года.
Результаты отбора: из 238 первоначально выявленных статей в итоговый обзор вошли 90 ключевых работ. Среди них: 26 мета-анализов или систематических обзоров, 9 клинических руководств, 15 РКИ, 11 лонгитюдных наблюдательных и 29 кросс-секционных исследований.

Общие принципы.

Патофизиология.

В норме суточное пероральное потребление жидкости составляет 2–3 л/сут, а секреция жидкости слюнными железами, желудком, поджелудочной железой, печенью и тонким кишечником достигает 7–8 л/сут. В физиологических условиях тонкая кишка реабсорбирует примерно 7–9 л/сут, а толстая кишка — около 1,5 л/сут, в результате чего с калом в норме выделяется лишь от 100 до 200 мл жидкости в день.

Хроническая неинфекционная диарея, вызванная патологией тонкого кишечника, обычно является следствием двух групп состояний:

Нарушения переваривания (мальдигестия): состояния, при которых пища не полностью расщепляется в тонкой кишке. Сюда относятся дефицит дисахаридаз, экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ) и синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР).
Нарушения всасывания (мальабсорбция): состояния, при которых тонкая кишка не способна абсорбировать питательные вещества из уже переваренной пищи (например, при целиакии или синдроме короткой кишки).

Диарея, возникающая в интервале от 30 до 180 минут после приема пищи, может быть результатом как тонкокишечной мальдигестии или мальабсорбции, так и следствием гиперактивного желудочно-ободочного рефлекса, при котором растяжение желудка поступившей пищей рефлекторно вызывает усиление моторики толстой кишки.

Хроническая диарея, связанная с патологией толстой кишки, как правило, обусловлена избыточной секрецией жидкости и электролитов слизистой оболочкой или же нарушением их всасывания.

Диарея, ассоциированная с желчными кислотами (ДЖК): избыток желчных кислот в просвете стимулирует эпителиальные клетки толстой кишки к секреции электролитов, одновременно ингибируя всасывание жидкости. ДЖК чаще всего встречается у пациентов, перенесших холецистэктомию, имеющих заболевания или резекцию терминального отдела подвздошной кишки (например, вследствие болезни Крона), а также на фоне ЭНПЖ и СИБР.
Колиты: воспаление слизистой оболочки, вызванное микроскопическим или язвенным колитом, напрямую стимулирует секрецию хлоридов и бикарбонатов и нарушает реабсорбцию воды. Микроскопический колит определяется наличием хронического воспаления в биоптатах толстой кишки на фоне нормальной визуальной эндоскопической картины, тогда как язвенный колит характеризуется эндоскопически видимым воспалением, которое может непрерывно распространяться в проксимальном направлении начиная с прямой кишки,.
Секреторная нейроэндокринная диарея: в редких случаях секреторная диарея возникает из-за гормон-продуцирующей нейроэндокринной опухоли (например, карциноид, опухоли, секретирующие гастрин, глюкагон, соматостатин или вазоактивный интестинальный пептид). Отличительной чертой истинной секреторной диареи является то, что она может будить пациентов по ночам и сохраняется даже в периоды голодания.

Сбор анамнеза.

У пациентов с хронической диареей в первую очередь необходимо детально оценить характеристики стула: консистенцию, частоту и объем, наличие ночных эпизодов, а также выявить факторы, которые усугубляют или облегчают симптоматику. Важно расспросить о сопутствующих симптомах, таких как императивные (неотложные) позывы к дефекации, тенезмы (ложные позывы) или недержание кала.

Оценка консистенции: рекомендуется использовать Бристольскую шкалу формы стула, которая предлагает стандартизированные словесные и графические описания типов кала (от типа 1 — твердый стул, до типа 7 — водянистый).
Стеаторея: наличие избытка жира в кале. Характеризуется обильным, дурно пахнущим и плавающим стулом. Ее наличие прямо указывает на заболевания тонкой кишки (например, целиакию) или на ЭНПЖ.

Лекарственные препараты, ассоциированные с диареей.

Анамнез приема лекарств является критически важным этапом диагностики.

Безрецептурные средства: частыми виновниками диареи являются магнийсодержащие пероральные добавки или антациды, а также фиточаи с растительными слабительными компонентами, такими как алоэ, сенна, ревень или каскара.
Рецептурные препараты: к лекарствам, часто вызывающим диарею, относятся метформин, колхицин, ингибиторы иммунных контрольных точек (ипилимумаб или ниволумаб) и микофенолат.

Кроме медикаментозного анамнеза, важные диагностические зацепки могут предоставить: сопутствующие медицинские диагнозы (сахарный диабет, системный склероз), история хирургических вмешательств (операции на тонкой или толстой кишке, холецистэктомия) и семейный анамнез (наличие у родственников целиакии или воспалительных заболеваний кишечника [ВЗК]).

Физикальное обследование.

При осмотре важно помнить о феномене «диареи переполнения» (парадоксальной диарее), которая может развиться у пациентов с тяжелым хроническим запором. В этой ситуации жидкий кал просто подтекает в обход плотных каловых масс, застрявших в прямой или сигмовидной кишке. Выявить каловый завал позволяет проведение пальцевого ректального исследования. Также необходимо обращать внимание на внекишечные проявления: аутоиммунные заболевания, ассоциированные с хронической диареей, могут иметь характерные дерматологические признаки, такие как узловатая эритема или гангренозная пиодермия (при ВЗК), а также герпетиформный дерматит (при целиакии).

Лабораторная оценка пациентов с хронической диареей и алгоритм.

Клинические руководства рекомендуют проводить базовый скрининг для всех пациентов, обращающихся с жалобами на хроническую диарею:

Полный анализ крови (для выявления анемии).
Базовый метаболический профиль (для выявления электролитных нарушений, таких как гипокалиемия и гипонатриемия).
Анализ стула на фекальный кальпротектин (для исключения ВЗК).
Тестирование функции щитовидной железы (для исключения гипертиреоза).
Серологический анализ: антитела к тканевой трансглутаминазе (IgA-tTG) вместе с измерением общего уровня IgA (для скрининга на целиакию).

Симптомы тревоги (“красные флаги”) и показания к эндоскопии. Пациенты с ректальным кровотечением, железодефицитной анемией, необъяснимой потерей веса, дебютом диареи в возрасте 45 лет и старше, стеатореей или наличием диареи в ночное время должны быть направлены на колоноскопию с биопсией для исключения колоректального рака, ВЗК и микроскопического колита. Если колоноскопия не выявляет патологию, следующим шагом является проведение верхней эндоскопии (ЭГДС). В случае, если симптомы изначально указывают на патологию тонкой кишки (диарея большого объема, стеаторея) или у пациента присутствуют признаки тяжелой мальабсорбции (необъяснимая потеря веса, мышечное истощение или слабость, анемия, боли в костях, синяки или кровотечения), необходимо сразу выполнить ЭГДС с биопсией двенадцатиперстной кишки для исключения целиакии, болезни Крона и других тонкокишечных заболеваний. Визуализация (КТ/МРТ) также показана при кровотечениях, тяжелой боли, потере веса или аномальном кальпротектине, особенно если эндоскопия не дала ответов.

Ключевые диагностические паттерны (алгоритмический подход). Для сужения круга возможных диагнозов клиницистам следует использовать логические закономерности:

Улучшение при голодании или ухудшение после еды / наличие стеатореи -> вероятна мальдигестия/мальабсорбция (целиакия, ЭНПЖ, СИБР).
Отсутствие улучшения при голодании и/или ночная диарея -> вероятны секреторные расстройства (микроскопический колит, ДЖК).
Четкая связь с продуктами (глютен, лактоза, сахароза) -> целиакия, недостаточность лактазы или сахаразы-изомальтазы.
Связь с приемом новых медикаментов -> лекарственно-индуцированная диарея (вкл. микроскопический колит).
Диарея после холецистэктомии или резекции подвздошной кишки -> ДЖК.
Наличие аутоиммунных патологий (диабет 1 типа, волчанка) -> целиакия, микроскопический колит.
Заболевания, нарушающие моторику (диабет, склеродермия) -> СИБР.

Тактика эмпирического ведения (по результатам тестов):

Если результаты анализов в норме и отсутствуют “красные флаги”: наиболее вероятными диагнозами являются СРК-Д или функциональная диарея (подтверждаются Римскими критериями IV). Терапия первой линии — диета с низким содержанием FODMAP. При неэффективности или предпочтении пациента назначается медикаментозное лечение (лоперамид, дицикломин, ондансетрон и др.).
Если есть отклонения в анализах / “красные флаги”, но эндоскопия не выявила причины: рекомендуется пересмотреть “ключевые паттерны” для дополнительного обследования (дыхательные тесты, анализы на ДЖК) или направить пациента к профильному специалисту (гастроэнтерологу).

Расстройства взаимодействия кишечника и мозга, проявляющиеся диареей.

Синдром раздраженного кишечника с диареей (СРК-Д) и функциональная диарея.

Определение, патогенез и распространенность. Расстройства взаимодействия кишечника и мозга определяются как рецидивирующие желудочно-кишечные симптомы, которые невозможно объяснить другим органическим заболеванием или структурными/биохимическими аномалиями. Патогенез этих состояний до конца не изучен, однако он включает сложный комплекс нарушений: аномалии моторики ЖКТ, висцеральную гиперчувствительность, изменения состава кишечного микробиома, повышенную проницаемость кишечной стенки и активацию иммунной системы слизистой оболочки. Все это приводит к нарушению взаимодействия между ЖКТ и центральной нервной системой (что влияет на восприятие боли, реакцию на стресс и прием пищи).

Ведущими диарейными расстройствами этой группы являются синдром раздраженного кишечника с диареей (СРК-Д) и функциональная диарея, которые классифицируются согласно Римским критериям IV. Для постановки обоих диагнозов симптомы должны присутствовать не менее 8 недель.

Функциональная диарея: диагностируется, если более 25% всех дефекаций являются неоформленными или водянистыми, при этом у пациента отсутствует значимая (рецидивирующая или преобладающая) боль в животе. Глобальная распространенность составляет 4,7%, частота примерно одинакова у мужчин (5,3%) и женщин (4,1%).
СРК-Д: характеризуется рецидивирующей болью в животе (в среднем ≥ 1 дня в неделю за последние 3 месяца), которая облегчается или усугубляется после дефекации и ассоциирована с изменением частоты или формы стула. При СРК-Д >25% дефекаций имеют водянистую/неоформленную форму, и <25% — твердую. Глобальная распространенность СРК-Д составляет 1,2%. При этом метаанализ 56 исследований (N=188 229) показал, что женщины реже страдают именно диарейным подтипом СРК по сравнению с мужчинами (31% против 50%).
Факторы риска СРК-Д: включают депрессию (заболеваемость СРК 2,0 на 1000 человеко-лет у лиц с депрессией против 1,5 у лиц без нее) и перенесенный острый гастроэнтерит (СРК диагностируется у 16,5% перенесших инфекцию против 2,6% в контрольной группе).

Симптомы и диагностика. Пациенты с подозрением на СРК-Д или функциональную диарею должны пройти обязательное тестирование для исключения альтернативных заболеваний с перекрывающейся симптоматикой (согласно ранее описанному алгоритму). В первую очередь необходимо выполнить анализ стула на фекальный кальпротектин (для исключения воспалительных заболеваний кишечника) и анализ крови на антитела к тканевой трансглутаминазе (IgA-tTG) вместе с общим IgA (для скрининга на целиакию).
Лечение: изменение образа жизни и диета. Лечение этих расстройств требует комплексного подхода, включающего диетические, фармакологические и поведенческие вмешательства.

Общие рекомендации (диета NICE): Рекомендуются регулярные приемы пищи, физическая активность, потребление не менее 8 чашек жидкостей без кофеина в день, ограничение кофеина до ≤ 3 чашек в день, отказ от алкоголя и газированных напитков. Также следует ограничить потребление резистентного крахмала (картофель, макароны, рис), свежих фруктов (до 3 порций в день), продуктов с высоким содержанием клетчатки (отруби, цельное зерно) и продуктов, содержащих сорбит/маннит. Частота ответа на такую диету (общее улучшение симптомов) составляет от 42% до 44%.
Диета с низким содержанием FODMAP: является наиболее изученной диетой при СРК-Д. FODMAP — это короткоцепочечные углеводы, которые плохо всасываются в тонкой кишке (пшеница, чеснок, лук, косточковые фрукты, бобовые, сахарные спирты). Они вызывают осмотический эффект и ферментируются в толстой кишке с выделением газа и короткоцепочечных жирных кислот, провоцируя боль и диарею. Метаанализ 7 испытаний (N=397) показал, что диета low-FODMAP эффективнее контрольной диеты (только 43,2% пациентов остались симптомными на low-FODMAP по сравнению с 61,6% в контрольной группе). После 4-8 недель строгой диеты необходимо структурированное и поэтапное возвращение отдельных групп FODMAP в рацион под контролем диетолога для выявления индивидуальной переносимости.

Медикаментозная терапия. Если диета неэффективна или пациент предпочитает фармакотерапию, применяется ряд медикаментов. Для пациентов с функциональной диареей или легким СРК-Д базовыми препаратами являются агонисты опиоидных рецепторов, антихолинергические средства и антагонисты 5-HT3.

Для пациентов с СРК-Д с выраженной болью в животе доказана эффективность следующих препаратов второй линии:

Рифаксимин: плохо всасывающийся пероральный антибиотик. Два РКИ фазы 3 показали, что прием 550 мг 3 раза в день в течение 2 недель приводил к достоверному облегчению симптомов СРК (40,6–40,8% против 31,2–32,2% на плацебо, P ≤ 0,03), а также улучшал консистенцию стула (74,0–79,0% против 64,4–67,5% на плацебо).
Элуксадолин: Агонист mu- и kappa-рецепторов и антагонист delta-рецепторов. В РКИ фазы 3 (дозы 75 или 100 мг дважды в день) препарат обеспечивал комплексное снижение боли и улучшение консистенции стула (23,9–29,6% респондеров против 16,2–17,1% на плацебо, P ≤ 0,01). Внимание: Препарат строго противопоказан пациентам без желчного пузыря, потребляющим ≥ 3 алкогольных напитков в день, а также пациентам с панкреатитом или спазмом сфинктера Одди в анамнезе (из-за риска развития острого панкреатита). Он не изучался и не показан при функциональной диарее.
Амитриптилин: трициклический антидепрессант (ТЦА), действующий за счет антихолинергического эффекта. Метаанализ 7 РКИ (N=796) показал, что дозы от 10 до 75 мг/сут улучшают общие симптомы СРК (64,4% против 36,3% на плацебо) и частоту/консистенцию стула (86,7% против 40,4%).

Таблица. Основные препараты для лечения хронической диареи (СРК-Д и функциональная диарея)

Препарат	Механизм действия	Рекомендуемая дозировка	Побочные эффекты (с частотой)
Безрецептурные препараты
Субсалицилат висмута	Ингибитор простагландинов	524 мг внутрь по мере необходимости (до 8 доз в сутки)	Потемнение языка и стула (89,5%), Тошнота (12,3%)
Лоперамид	Агонист mu-опиоидных рецепторов (периферический)	2–16 мг/сут в несколько приемов	Запор (5,3%), Тошнота (3,2%), Спазмы (3%), Передозировка ведет к депрессии ЦНС (<1%)
Рецептурные препараты
Дицикломин	Антиспазмодики (Антихолинергические)	10–20 мг до каждых 6 ч по мере необходимости	Сухость во рту/горле (>5%), Затуманенное зрение (>5%)
Гиосциамин	Антиспазмодики (Антихолинергические)	0,125–0,250 мг до каждых 6 ч по мере необходимости	Сухость во рту/горле (>5%), Затуманенное зрение (>5%)
Дифеноксилат-атропин	Агонист mu-опиоидных рецепторов (периферический)	1-2 таблетки каждые 6 ч (не более 20 мг дифеноксилата в сутки)	Усталость (45,5%), Головокружение (36,4%), Риск зависимости
Ондансетрон	Антагонист 5-HT3 рецепторов	4–8 мг каждые 6–8 ч (максимум 24 мг/сут)	Головная боль (≥5%), Запор (≥2%), Удлинение QT (<2%)
Амитриптилин	Трициклический антидепрессант	10–100 мг один раз в сутки	Сухость во рту (54%), Сонливость (53%), Затрудненное мочеиспускание (22%)

Воспалительные причины хронической диареи.

Микроскопический колит.

Определение, распространенность и факторы риска. Микроскопический колит (МК) — это хроническое воспалительное заболевание толстой кишки, характеризующееся водянистой диареей и наличием микроскопического воспаления в биоптатах ободочной кишки, несмотря на то, что при колоноскопии слизистая оболочка выглядит абсолютно нормально.

Распространенность и заболеваемость. На долю микроскопического колита приходится 12,8% всех случаев хронической диареи. Общая распространенность в популяции оценивается примерно в 197,9–246,2 случая на 100 000 человек. Сводный показатель заболеваемости в США составляет 11,4 (95% ДИ, 9,2-13,6) случая на 100 000 человеко-лет.
Демографические факторы риска:
- Пол: женщины страдают этим заболеванием в 3 раза чаще, чем мужчины. Заболеваемость составляет 11,0 на 100 000 человеко-лет у женщин против 6,1 у мужчин.
- Возраст: более 80% пациентов с МК старше 50 лет. Заболеваемость резко возрастает с возрастом: ≈ 3 на 100 000 человеко-лет в группе 18–44,9 лет; ≈ 11 в группе 45–65 лет; и ≈ 35 на 100 000 человеко-лет у лиц старше 65 лет.
- Раса: более 90% заболевших — представители европеоидной расы (белые).
Сопутствующие заболевания: примерно у 30–50% пациентов наблюдаются сопутствующие аутоиммунные расстройства, такие как целиакия или аутоиммунный тиреоидит. Например, заболеваемость МК у лиц с целиакией составляет 86,1 на 100 000 человеко-лет против 7,5 у лиц без целиакии.
Медикаментозные факторы: в 10% случаев развитие микроскопического колита напрямую связано с приемом лекарственных препаратов. К основным препаратам-триггерам относятся селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ингибиторы протонной помпы (ИПП). Распространенность МК у лиц, принимающих аспирин или НПВП, составляет 54% (против 29% у лиц без МК).

Симптомы и диагностика. Клиническая картина микроскопического колита типично включает хроническую водянистую диарею без примеси крови. Важной отличительной чертой является наличие ночных эпизодов диареи. Кроме того, примерно у 30% пациентов наблюдается сопутствующая потеря веса.

Диагностика требует обязательного проведения колоноскопии со взятием множественных случайных биопсий из разных отделов толстой кишки. Микроскопический колит разделяют на два основных гистологических подтипа:

Таблица 1. Гистологические критерии диагностики микроскопического колита

Подтип колита / Параметр	Диагностические критерии (патология)	Нормальные значения (здоровая слизистая)
Лимфоцитарный колит	≥ 20 внутриэпителиальных лимфоцитов на 100 поверхностных эпителиальных клеток	<5 внутриэпителиальных лимфоцитов на 100 клеток
Коллагенозный колит	Утолщенная субэпителиальная коллагеновая полоса (коллагеновый тяж) толщиной >10 мкм	Толщина коллагеновой полосы <5 мкм

(Примечание: Визуальная эндоскопическая картина при обоих подтипах остается нормальной. Диагноз выставляется исключительно на основании гистопатологии).

Лечение. Терапевтический алгоритм при микроскопическом колите носит поэтапный характер:

Первый шаг (устранение триггеров и симптоматическая терапия). В первую очередь необходимо отменить все лекарственные препараты, потенциально ассоциированные с развитием МК (НПВП, ИПП, СИОЗС). Для контроля диареи легкой степени могут быть назначены агонисты опиоидных рецепторов (лоперамид или дифеноксилат-атропин), субсалицилат висмута или секвестранты желчных кислот (холестирамин, колесевелам, колестипол).
Индукция ремиссии (терапия первой линии). Для пациентов, у которых симптоматическое лечение неэффективно, или для тех, кто изначально страдает тяжелой диареей, стандартом лечения является назначение перорального синтетического глюкокортикостероида — будесонида.
- Схема: 9 мг ежедневно в течение 6–8 недель. Цель — индукция клинической ремиссии (определяемой как <3 дефекаций в день и <1 водянистого стула в день).
- Эффективность: метаанализ показал, что при коллагенозном колите частота клинического ответа на будесонид составила 81% против 17% в группе плацебо (Относительный риск [ОР] 4,56; 95% ДИ, 2,43-8,55). При лимфоцитарном колите (и МК в целом) клинический ответ наблюдался у 88% пациентов на будесониде против 38% на плацебо (ОР 2,03; 95% ДИ, 1,25-3,33).
- Побочные эффекты будесонида: со стороны ЖКТ (тошнота, диспепсия, вздутие, метеоризм) — 12%; артралгии, миалгии, боли в ногах и животе — 6%; увеличение массы тела — 6%; головокружение — 4,5%.
Поддерживающая терапия: после прекращения приема будесонида частота рецидивов заболевания достигает 70%. Многим пациентам требуется длительная низкодозовая поддерживающая терапия (например, 3 мг будесонида ежедневно или через день). Применение комбинированной терапии (будесонид + противодиарейные средства, такие как лоперамид) позволяет снизить дозу стероида, необходимую для поддержания ремиссии.

Мальабсорбтивная диарея.

Этот обширный раздел охватывает группу заболеваний тонкой кишки, при которых нарушается либо переваривание пищи (мальдигестия), либо всасывание питательных веществ (мальабсорбция).

Целиакия.

Определение, распространенность и факторы риска. Целиакия — это хроническая иммуноопосредованная энтеропатия, которая вызывается употреблением глютена (клейковины) у генетически предрасположенных лиц.

Эпидемиология. Глобальная распространенность заболевания в общей популяции составляет 0,7% (подтвержденная биопсией) и 1,4% (подтвержденная серологически). Среди пациентов с хронической диареей частота выявления целиакии достигает 12%.
Генетика. Развитие заболевания жестко связано с наличием человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) DQ2 и DQ8. Однако наличие генов — необходимое, но недостаточное условие: около 40% населения США имеют один или оба этих гаплотипа, но лишь у 1–3% из них развивается серологически подтвержденная целиакия.
Факторы риска. Риск многократно повышен у людей с сопутствующими аутоиммунными заболеваниями: сахарным диабетом 1 типа (распространенность 6%), аутоиммунным тиреоидитом (1,6%), аутоиммунными заболеваниями печени и синдромом Шегрена. Риск у родственников первой степени родства составляет 7,5%.

Симптомы и диагностика. Классическая картина (встречается у 40-50% пациентов) включает диарею, которая часто сопровождается потерей веса, стеатореей (жирным стулом) и дефицитом нутриентов (железа и/или витамина B12). До 60% пациентов могут иметь остеопороз, необъяснимую анемию или легкое повышение печеночных ферментов.

Скрининг (первая линия): определение антител к тканевой трансглутаминазе класса IgA (IgA-tTG) — ферменту, деамидирующему пептиды глиадина. Чувствительность теста — 93%, специфичность — 97,9%.
Важный нюанс: обязательно одновременное измерение общего уровня IgA, так как изолированный дефицит IgA встречается у 2-3% больных целиакией (что даст ложноотрицательный результат IgA-tTG). При дефиците IgA следует использовать тесты на основе IgG (к деамидированным пептидам глиадина — IgG DGP).
Подтверждение: у взрослых диагноз требует обязательного проведения ЭГДС с биопсией двенадцатиперстной кишки. Важно: во время обследования пациент должен находиться на глютенсодержащей диете. Гистология покажет атрофию ворсинок, гиперплазию крипт и увеличение внутриэпителиальных лимфоцитов (>25 на поле зрения).

Лечение. Единственным эффективным методом лечения на сегодняшний день является пожизненная безглютеновая диета.

Продукты должны содержать <20 ppm (частей на миллион) глютена.
Симптомы часто купируются за несколько дней или недель, однако у 22% пациентов через 6 месяцев сохраняются остаточные проявления.
Заживление слизистой происходит медленно: в когорте из 241 взрослого полное восстановление ворсинок наблюдалось лишь у 34% через 2 года и у 66% через 5 лет строгой диеты.

Дефицит дисахаридаз.

Определение, распространенность и факторы риска. Для успешного всасывания углеводов дисахариды должны быть расщеплены до моносахаридов ферментами щеточной каймы тонкой кишки: лактазой, сахаразой, мальтазой и изомальтазой.

Врожденные формы. Крайне редки. Распространенность врожденного дефицита лактазы — 0,002%, дефицита сахаразы-изомальтазы — 0,02%.
Приобретенный (вторичный) дефицит. Встречается гораздо чаще вследствие повреждения слизистой (острый гастроэнтерит, целиакия, болезнь Крона).
Глобальная распространенность потери активности лактазы у взрослых оценивается в 60%. Она сильно зависит от этнической принадлежности: 70–100% у азиатов, 80% у чернокожих и 66% у коренных американцев. В недавнем исследовании среди взрослых с диагнозом СРК-Д или функциональной диареи дефицит лактазы был выявлен у 36,2%, а дефицит сахаразы — у 8,5% пациентов.

Симптомы и диагностика. Основными проявлениями являются хроническая диарея (64%), боль в животе (45%) и вздутие (36%) после употребления определенных углеводов.

Золотой стандарт: прямая количественная оценка активности ферментов в биоптатах двенадцатиперстной кишки (инвазивно).
Дыхательные тесты (косвенный метод): наиболее часто применяется водородный/метановый дыхательный тест с лактозой (25 г). При дефиците лактазы непереваренный сахар ферментируется в толстой кишке бактериями с выделением водорода/метана. Метаанализ показал чувствительность теста 88% и специфичность 85%.

Лечение. Основа терапии — диетическое ограничение проблемного дисахарида (лактозы в молочных продуктах; сахарозы в столовом сахаре и некоторых фруктах, таких как манго или бананы). Также эффективно пероральное применение заместительной ферментной терапии (препаратов лактазы) перед едой, что достоверно снижает тяжесть симптомов.

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ).

Определение, распространенность и факторы риска. ЭНПЖ характеризуется недостаточным выделением панкреатических ферментов в тонкую кишку, что приводит к нарушению переваривания жиров, белков и углеводов (мальдигестии).

Причины. Наиболее частая причина — хронический панкреатит (ЭНПЖ развивается у 60-90% пациентов в течение 10-12 лет после диагноза). Другие причины: муковисцидоз (80-90% пациентов) и рак поджелудочной железы (70-90%).
Факторы риска. Курение и злоупотребление алкоголем резко повышают риск. ЭНПЖ была диагностирована у 29% курящих пациентов с хроническим панкреатитом по сравнению с 16% некурящих.

Симптомы и диагностика. Клинические признаки: стеаторея (объемный, дурно пахнущий, плавающий стул), потеря веса, вздутие живота.

Диагностика: Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA) рекомендует использовать уровень фекальной эластазы-1 в качестве предпочтительного начального теста. Эластаза-1 секретируется поджелудочной железой и не разрушается в кишечнике.
Показатели: норма >200 мкг/г кала. Уровень <100 мкг/г является высокоспецифичным для ЭНПЖ. Тест имеет чувствительность 96% и специфичность 88% по сравнению с золотым стандартом (количественным определением жира в кале).
Важно: анализ необходимо сдавать только на твердом (оформленном) стуле, так как тестирование жидкого стула дает ложноположительные результаты из-за “эффекта разведения” в 11% случаев.

Лечение. Помимо отказа от алкоголя и табака, ключевым методом является панкреатическая заместительная ферментная терапия (PERT).

Поскольку желудок и слюна частично могут переваривать белки и углеводы, но переваривание липидов зависит исключительно от панкреатической липазы, терапия фокусируется именно на дозировке липазы.
Схема AGA: начальная доза составляет 40 000 – 50 000 единиц липазы с каждым основным приемом пищи и 20 000 – 25 000 единиц с перекусами. Неэнтеросолюбильные формы ферментов нужно назначать вместе с ингибиторами протонной помпы (ИПП) для защиты от разрушения кислотой. РКИ доказывают, что препараты значительно (с 4,1% до 18,5%) улучшают коэффициент всасывания жира.

Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР / SIBO).

Распространенность и факторы риска. СИБР характеризуется аномально высоким количеством бактерий в тонкой кишке (в норме она относительно стерильна).

Механизмы защиты в норме: желудочная кислота (уничтожает бактерии), панкреобилиарный секрет, мигрирующий моторный комплекс (ММК – моторика, “выметающая” бактерии во время голодания), иммуноглобулин А и интактная илеоцекальная заслонка (предотвращает заброс кала из толстой кишки).
Группы риска: пациенты, у которых эти механизмы нарушены. Сюда относятся перенесшие гастрэктомию, резекцию илеоцекального клапана, страдающие ЭНПЖ, системным склерозом (нарушение моторики) или ахлоргидрией.
Примечательно, что до 35% пациентов с ранее установленным диагнозом СРК-Д дают положительный результат на СИБР.

Симптомы и диагностика. Симптомы включают вздутие живота, боль/дискомфорт и водянистую диарею.

Золотой стандарт (редко используется): аспирация дуоденального содержимого при эндоскопии с посевом. Диагноз подтверждается при росте >10^3 колониеобразующих единиц (КОЕ) на мл. Метод дорог и инвазивен.
Дыхательные тесты (стандарт практики): использование глюкозы (75 г) или лактулозы (10 г) с измерением водорода и метана в выдыхаемом воздухе каждые 15 минут в течение 2-3 часов.
- Положительный критерий: прирост водорода ≥ 20 ppm (частей на миллион) от базального уровня в течение первых 90 минут или уровень метана ≥ 10 ppm в любой момент теста.
- Точность: дыхательный тест с глюкозой имеет чувствительность 54% и специфичность 83%. Тест с лактулозой имеет чувствительность 42% и специфичность 71% (лактулоза может давать ложноположительные результаты, так как доходит до толстой кишки).

Лечение. Целью лечения является не просто нормализация дыхательного теста, а именно клиническое улучшение симптомов.

Согласно рекомендациям Американского колледжа гастроэнтерологии (ACG), препаратом первой линии (off-label) является плохо всасывающийся антибиотик широкого спектра действия рифаксимин.
Схема: 550 мг 3 раза в день в течение 14 дней.
Эффективность: анализ исследований показывает, что эрадикация СИБР приводит к устранению или улучшению симптомов у 67,7% пациентов.

Секреторная диарея.

Диарея, ассоциированная с желчными кислотами (ДЖК).

Распространенность, патогенез и факторы риска. Диарея, ассоциированная с желчными кислотами (ДЖК), поражает примерно 1% населения в целом. В основе патогенеза лежит избыточное поступление желчных кислот в толстую кишку. Оказавшись там в аномально больших количествах, желчные кислоты напрямую стимулируют эпителиальные клетки толстой кишки к секреции хлоридов и воды, а также значительно ускоряют транзит кишечного содержимого, что в совокупности приводит к профузной секреторной диарее.

Избыток желчных кислот в толстой кишке может возникать по трем основным механизмам, которые и определяют группы риска:

Первичная ДЖК: возникает из-за дисрегуляции и изолированного увеличения синтеза желчных кислот в печени.
Нарушение всасывания в подвздошной кишке: в норме именно терминальный отдел подвздошной кишки реабсорбирует желчные кислоты. Риск ДЖК крайне высок у пациентов с болезнью Крона (встречается у 28% больных) и у тех, кто перенес хирургическую резекцию подвздошной кишки (встречается в 90% случаев после резекции).
Снижение резервуарной функции: часто наблюдается у пациентов после холецистэктомии (удаления желчного пузыря) из-за потери органа, накапливающего желчь.

Кроме того, ДЖК чаще встречается у пациентов с сопутствующей экзокринной недостаточностью поджелудочной железы (ЭНПЖ) и синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР).

Симптомы и диагностика. Классическая клиническая картина ДЖК включает хроническую водянистую диарею. Отличительной чертой является наличие ночных эпизодов диареи (встречается у 20% пациентов), а также выраженные императивные (неотложные) позывы к дефекации, от которых страдают до трети (33%) больных.

Диагностика заболевания представляет определенные трудности:

Тест с 75SeHCAT (золотой стандарт, где доступен): метод заключается в пероральном приеме меченых радионуклидом селена-75 желчных кислот с последующим измерением их удержания в желудочно-кишечном тракте через 7 дней. Низкое удержание радиометки (<10%) указывает на потерю желчных кислот с калом и подтверждает ДЖК. Систематический обзор 8 исследований (N = 777 пациентов) показал, что этот тест имеет чувствительность 87% и специфичность 93%.
Сбор кала за 48 часов: альтернативный метод, измеряющий экскрецию общих и первичных (не подвергшихся бактериальной деконъюгации) желчных кислот в стуле.
Эмпирическое испытание лечения (наиболее частый подход): из-за крайне ограниченной доступности тестов 75SeHCAT и анализа кала в повседневной практике, Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA) рекомендует проводить эмпирическую (пробную) терапию секвестрантами желчных кислот. Если у пациента наблюдается клинический ответ (снижение частоты и/или улучшение консистенции стула), это используется как подтверждающий суррогатный критерий для постановки диагноза ДЖК.

Лечение. Основой медикаментозного ведения пациентов с ДЖК являются препараты, связывающие желчные кислоты в просвете кишечника (секвестранты желчных кислот), применяемые off-label (вне зарегистрированных показаний).

Таблица. Терапия диареи, ассоциированной с желчными кислотами (ДЖК)

Препарат	Механизм действия	Начальная дозировка	Эффективность и доказательная база	Побочные эффекты (с частотой)
Холестирамин	Внутрипросветный секвестрант желчных кислот	1 г два раза в день (доза титруется по клиническому ответу)	Систематический обзор 7 РКИ (N = 311 пациентов): разрешение диареи наблюдалось у 65,2% пациентов, получавших секвестранты, по сравнению с 18,6% в группе плацебо.	Запор (11%), Диспепсия (8,3%), Тошнота (4,2%), Фарингит/ринит (3,2%), Миалгия (2,1%).
Колесевелам	Внутрипросветный секвестрант желчных кислот	1250 мг два раза в день (доза титруется)	В отдельном РКИ (N = 41): колесевелам купировал диарею у 64% (14 из 22) пациентов против 16% (3 из 19) на плацебо (скорректированное ОШ 9,1; P = 0,01).	См. выше.
Колестипол	Внутрипросветный секвестрант желчных кислот	1 г два раза в день (доза титруется)	Эффективность сравнима с другими препаратами группы.	См. выше.

Альтернативная и перспективная терапия:

Лираглутид (аналог глюкагоноподобного пептида-1 / GLP-1): в недавнем клиническом испытании (РКИ, N=52 пациента с ДЖК) исследовалась эффективность лираглутида (ежедневная подкожная инъекция с титрованием дозы от 0,6 мг до 1,8 мг в сутки в течение 3 недель) по сравнению с колесевеламом (1875 мг дважды в день). Лираглутид продемонстрировал значительное превосходство: достижение первичной конечной точки (≥ 25% снижения частоты стула за 6 недель) составило 77% для лираглутида против 50% для колесевелама (абсолютная разница -27%). Однако стоит отметить высокий уровень выбывания из данного исследования (36,5%), причем чаще исследование покидали пациенты из группы колесевелама.

Ограничения проведенного обзора.

Авторы выделяют три фундаментальных ограничения, которые необходимо учитывать при интерпретации данных и рекомендаций, представленных в статье:

Отсутствие формальной оценки качества: в ходе подготовки данного систематического обзора авторы не проводили строгую стандартизированную оценку качества и степени риска предвзятости для каждого включенного в анализ индивидуального исследования.
Риск пропуска данных: несмотря на тщательный систематический поиск по базам данных (PubMed, Scopus и Cochrane Library), авторы признают вероятность того, что некоторые релевантные научные статьи и публикации могли быть упущены в процессе отбора литературы.
Ограниченная глубина охвата: из-за феноменальной обширности темы авторы отмечают, что некоторые специфические аспекты и редкие причины хронической диареи либо не обсуждались вовсе, либо были рассмотрены без достаточной степени детализации.

Основные выводы и клинические рекомендации.

Синтезируя клинические данные, авторы формулируют следующие главные выводы, которые должны стать основой тактики ведения пациентов в рутинной практике:

Доминирующие диагнозы: абсолютными лидерами в структуре заболеваемости и наиболее частыми причинами развития хронической неинфекционной диареи признаны синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи (СРК-Д) и функциональная диарея.
Обязательный диагностический скрининг: при первичном обследовании любого пациента с хронической диареей врачи обязаны проводить целенаправленное базовое тестирование для исключения тяжелой органической патологии. Этот диагностический поиск обязательно должен включать анализы на выявление целиакии, воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и микроскопического колита.
Стратегия эмпирической терапии: для подавляющего большинства пациентов (когда точная органическая причина не выявлена, или подтверждены СРК-Д / функциональная диарея) авторы рекомендуют стандартизированный подход к лечению. Этот комплексный подход опирается на три основных столпа:
1. Модификация образа жизни:
  - Соблюдение регулярно запланированных приемов пищи.
  - Поддержание адекватного уровня регулярной физической активности.
  - Строгий питьевой режим: употребление не менее 8 чашек жидкостей, не содержащих кофеин, ежедневно.
  - Ограничение потребления кофеина до максимум 3 чашек в день.
  - Полный отказ от употребления алкогольных напитков и газированной воды.
2. Диетические вмешательства:
  - В качестве наиболее эффективной диетической стратегии рекомендуется переход на диету с низким содержанием FODMAP. Эта диета подразумевает строгое ограничение ферментируемых углеводов, которые провоцируют осмотическую диарею и избыточное газообразование: олигосахаридов (бобовые культуры, пшеница, лук, чеснок), дисахаридов (лактоза), моносахаридов (фруктоза) и полиолов (сорбит, маннит).
3. Фармакологическая поддержка:
  - Для эффективного купирования симптомов в качестве основы фармакотерапии следует использовать медикаментозные препараты трех классов.
  - К рекомендованным лекарствам относятся: агонисты опиоидных рецепторов (такие как лоперамид и дифеноксилат-атропин), антихолинергические средства / спазмолитики (дицикломин и гиосциамин), а также антагонисты серотониновых 5-HT3 рецепторов (например, ондансетрон).

Резюме: статья убедительно доказывает, что последовательный алгоритмичный подход к обследованию позволяет быстро исключить опасные заболевания, а назначение комплексной эмпирической терапии (сочетающей диету, модификацию образа жизни и антидиарейные препараты) способно радикально улучшить качество жизни большинства пациентов с хронической диареей.