Грипп и старение: клинические проявления, осложнения и подходы к лечению у пожилых людей (конспект статьи)

Конспект статьи “Грипп и старение: клинические проявления, осложнения и подходы к лечению у пожилых людей” (Rosero C. et al. Influenza and Aging: Clinical Manifestations, Complications, and Treatment Approaches in Older Adults. Drugs & Aging 2025).

Подкаст статьи

Введение.

Определение и типы вируса гриппа.

Грипп представляет собой острую, высококонтагиозную респираторную инфекцию глобального масштаба, которая поражает людей всех возрастных групп и стремительно распространяется во время вспышек. Заболевание у людей вызывают три основных типа вируса гриппа:

Типы A и B: являются главными виновниками ежегодных сезонных инфекций у людей.
Тип C: редко вызывает острые респираторные заболевания и встречается преимущественно у детей.
Тип D: в основном поражает крупный рогатый скот и не играет значимой роли в патологии человека.

Структура вируса и классификация подтипов.

Поверхность вирусов гриппа покрыта гликопротеинами — гемагглютинином (HA) и нейраминидазой (NA). Эти белки выполняют двойную функцию:

Они необходимы для прикрепления вируса к клетке-хозяину и последующего высвобождения новых вирусных частиц.
Они действуют как антигены, вызывая иммунный ответ в организме человека.

Именно на основе антигенных свойств белков HA и NA вирусы гриппа классифицируются на подтипы. В природе описано в общей сложности 18 подтипов HA и 11 подтипов NA. Эти подтипы циркулируют не только среди людей, но и среди свиней и птиц.

Эволюция вируса гриппа B: исчезновение линии Yamagata.

Авторы обращают внимание на важное недавнее эпидемиологическое событие, касающееся вируса гриппа типа B. До недавнего времени совместно циркулировали две линии этого вируса: B/Victoria и B/Yamagata.

В конце 2010-х годов наметился явный сдвиг в сторону преобладания линии B/Victoria.
После резкого снижения активности гриппа в сезоне 2021–2022 годов (что было напрямую связано с масштабным применением нефармакологических мер контроля, таких как маски и социальная дистанция, внедренных из-за пандемии SARS-CoV-2), линия B/Yamagata пережила драматический спад и сейчас находится на грани исчезновения.
Практическое следствие: в результате этого феномена линия B/Yamagata была исключена из рекомендованных составов сезонных вакцин против гриппа, начиная с сезона 2024–2025 годов для Северного полушария.

Механизмы генетической изменчивости (мутации).

Вирусы гриппа обладают способностью изменять свою структуру, что позволяет им обходить иммунную защиту человека. В статье описаны два ключевых механизма:

Антигенный дрейф (Antigenic drift): это незначительные генетические изменения, которым подвержены вирусы типов A и B. Они позволяют вирусу частично уклоняться от ранее сформированного иммунитета, что является главной причиной возникновения ежегодных сезонных эпидемий.
Антигенный сдвиг (Antigenic shift): это крупные, радикальные изменения, затрагивающие 25% и более генов HA или NA. Такой сдвиг характерен только для вирусов гриппа А и приводит к появлению совершенно нового вируса. Поскольку у населения полностью отсутствует иммунитет к такому новому штамму, антигенный сдвиг несет в себе угрозу глобальных пандемий.

Тяжесть заболевания и группы риска.

Тяжесть клинического течения гриппа варьируется в очень широких пределах. Наиболее тяжелые формы заболевания типичны для пациентов экстремальных возрастных групп (особенно пожилых).

К значимым факторам риска тяжелых исходов относятся ослабленный иммунитет (иммуносупрессия) и наличие сопутствующих хронических заболеваний.
Хотя большинство случаев гриппа протекают в легкой форме и проходят самостоятельно, часть инфекций становится жизнеугрожающей. Тяжелый грипп характеризуется развитием пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности, что может привести к летальному исходу.
Пациентам с тяжелым гриппом часто требуется госпитализация, поддерживающая терапия и интенсивная терапия (в условиях реанимации).

Проблема охвата вакцинацией.

Вакцинация служит основной мерой профилактики гриппа. Однако авторы подчеркивают, что уровень вакцинации в США остается субоптимальным (недостаточным). Это особенно касается:

Взрослых в возрасте 65 лет и старше.
Этнических меньшинств (латиноамериканцев и афроамериканцев) по сравнению с представителями европеоидной расы, что указывает на сохраняющееся неравенство в доступе к профилактической медицине.

Эпидемиология.

Частота заболевания и факторы риска.

Глобальная и национальная статистика:

Ежегодно в мире грипп вызывает от 3 до 5 миллионов тяжелых случаев заболевания и от 290 000 до 650 000 смертей, связанных с поражением дыхательных путей.
По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), в период с 2010 по 2023 год грипп ежегодно становился причиной: от 9,3 до 41 миллиона случаев заболевания, от 100 000 до 710 000 госпитализаций и от 4 900 до 51 000 смертельных исходов в США.
Взрослые в возрасте 65 лет и старше составляют подавляющее большинство госпитализаций и смертей во всем мире. Среди лиц старше 75 лет смертность от респираторных заболеваний, ассоциированных с сезонным гриппом, оценивается в 50–100 случаев на 100 000 человек.
Данные по США (NHDS, NCHS) показывают, что на лиц старше 65 лет приходится около 2/3 (двух третей) всех госпитализаций и 90% всех смертей, связанных с гриппом.

Климат и сезонность:

В регионах с умеренным климатом грипп преимущественно свирепствует зимой: с января по март в Северном полушарии и с июля по сентябрь в Южном.
В тропических и субтропических регионах вирус циркулирует круглый год с несколькими пиками.
Сезонность объясняется колебаниями иммунитета хозяина (зависящими от уровня мелатонина и витамина D), а также факторами окружающей среды, такими как влажность и повышенная скученность людей в помещениях в холодное время года.

Факторы риска и ко-инфекции:

Группы высокого риска тяжелого течения: лица старше 65 лет, дети до 6 месяцев, беременные и недавно родившие женщины, обитатели домов престарелых, люди с хроническими заболеваниями сердца или легких, курильщики и лица с ослабленным иммунитетом.
Предикторы смертности при госпитализации: пожилой возраст, мужской пол, недавняя химиотерапия по поводу злокачественных новообразований и более высокий балл по шкале SOFA (оценка органной недостаточности).
Бактериальные ко-инфекции: пожилые пациенты особенно подвержены вторичным бактериальным инфекциям (чаще всего высеиваются Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae). Хотя они существенно не изменяют потребность в ИВЛ или смертность, они значительно увеличивают продолжительность пребывания в больнице и отделении реанимации (ОРИТ).
Вирусные ко-инфекции: встречаются редко (чаще у лиц с гематологическими злокачественными новообразованиями) и включают риновирус/энтеровирус, коронавирус, парагрипп и человеческий метапневмовирус.

Грипп и старение.

Пожилые люди подвергаются повышенному риску тяжелого и осложненного течения болезни из-за естественного ослабления иммунной системы и наличия множественных хронических заболеваний (мультиморбидности).

Сезоны, в которых преобладает штамм A(H3N2), ассоциируются с особенно высокой нагрузкой на здоровье пожилых.
Внелегочные осложнения: острые сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность и инсульт) являются наиболее частыми нереспираторными осложнениями, часто приводящими к стойким последствиям, включая снижение когнитивных функций.

Возрастные биологические изменения органов:

Дыхательная система: снижение мукоцилиарной функции, ослабление кашлевого рефлекса, уменьшение силы дыхательных мышц и снижение податливости легких. Это ведет к ухудшению элиминации вируса и слизи, снижению оксигенации. Наблюдается дисфункция альвеолярных макрофагов и повышенный окислительный стресс в легких.
Сердечно-сосудистая система: сниженная реакция сердца на гипоксию приводит к позднему восприятию одышки, из-за чего пациенты слишком поздно обращаются за помощью. Снижается эластичность артерий, сократимость миокарда и функция барорецепторов, что увеличивает риск гипотензии, шока, аритмий и инфаркта на фоне инфекции.
Нервная система: старение мозга и повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) увеличивают вероятность развития делирия, нарушений сна и аппетита, а также нейровоспаления.
Питание и микробиом: снижение потребления питательных веществ (белково-энергетическая недостаточность) и дисбиоз кишечника дополнительно ослабляют иммунный ответ и усложняют реабилитацию.

Иммуносенесценция:

Врожденный иммунитет: наблюдается снижение функции фагоцитов, макрофагов, нейтрофилов и дендритных клеток (ухудшение хемотаксиса, снижение фагоцитоза). Активность естественных киллеров (NK-клеток) падает.
Цитокиновый дисбаланс: возникает отсроченное повышение уровня воспалительных цитокинов (IL-6, TNF, IL-8, IL-1) в ответ на инфекцию, что приводит к отсутствию типичных симптомов (нет лихорадки и недомогания на ранних стадиях), задерживая диагностику. Затем происходит отсроченное снижение этих цитокинов после инфекции, что вызывает продленное протромботическое состояние (высокий риск инсульта и инфаркта).
Инфламмэйджинг: хроническое вялотекущее базовое воспаление и накопление сенесцентных (стареющих) клеток, выделяющих провоспалительные факторы, что усугубляет тяжесть болезни.
Адаптивный иммунитет: инволюция тимуса приводит к снижению разнообразия Т-клеток. Происходит уменьшение количества Т-хелперов и нарушение баланса Th1/Th2 ответов. Снижается ответ B-клеток на новые антигены (вырабатывается меньше антител и они имеют низкую аффинность), при этом растет уровень аутоантител.
Критическая проблема вакцин: у пожилых людей снижена способность генерировать эффективный ответ CD8+ Т-клеток, который абсолютно необходим для уничтожения вируса гриппа в легких. Современные вакцины в основном стимулируют иммунную память от прошлых контактов, слабо влияя на CD8+ ответ, что делает их менее эффективными для данной возрастной группы.

Клинические проявления.

Инкубационный период и контагиозность (выделение вируса).

В среднем инкубационный период гриппа составляет от 1 до 4 дней, при этом типичная (наиболее частая) продолжительность равна 2 дням.
Выделение вируса начинается за 1 день до появления первых симптомов, что делает инфекцию крайне заразной еще в инкубационном периоде.
У более чем половины пациентов активное выделение вируса может продолжаться на 7-й день после начала появления симптомов.

Общие симптомы и возрастные особенности.

Классические проявления гриппа включают лихорадку, ринорею (насморк) и кашель, что чаще всего и служит поводом для тестирования пациента. Дополнительные системные симптомы и признаки поражения верхних дыхательных путей включают:

Общее недомогание, озноб и ломоту.
Миалгию (боль в мышцах) и артралгию (боль в суставах).
Головную боль.
Тошноту/рвоту и диарею.
Боль в горле и чихание.

Важный клинический нюанс для пожилых: симптоматика гриппа сильно варьируется в зависимости от возраста.

Системные симптомы, такие как сильный озноб и выраженная миалгия, гораздо чаще встречаются у молодых людей и пациентов среднего возраста.
У пожилых людей, напротив, клиническая картина часто бывает смазанной. У них значительно реже регистрируется лихорадка (повышение температуры), что связано с возрастным ослаблением иммунного ответа (описанным в предыдущем разделе).
Симптомы могут комбинироваться произвольным образом или вовсе отсутствовать, что делает клиническую дифференциальную диагностику гриппа от других зимних респираторных инфекций (таких как респираторно-синцитиальный вирус, парагрипп или SARS-CoV-2) крайне сложной задачей без лабораторного подтверждения.

Тяжелое течение и вирусная пневмония.

Для лиц с тяжелой формой гриппа отличительной клинической чертой является развитие вирусной пневмонии, которая выступает наиболее частой причиной госпитализации.

прогрессирующая одышка (диспноэ), гипоксемия, изменение психического статуса (спутанность сознания) и двусторонние диффузные инфильтраты на рентгенограмме.
пациенты, поступающие в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) с вирусной пневмонией, подвергаются огромному риску развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), полиорганной недостаточности и последующего летального исхода.

Физикальный осмотр.

Данные физикального осмотра обычно неспецифичны:

Неосложненные случаи: наблюдаются эритема глотки, наличие лимфоидных фолликулов на задней стенке глотки и увеличение шейных лимфатических узлов (шейная лимфаденопатия).
Тяжелые случаи: при поражении легких выслушиваются легочные хрипы (влажные или сухие свистящие).

Лабораторная и инструментальная диагностика.

Ввиду неспецифичности клинической картины, диагноз должен опираться на тестирование.

Специфические тесты: для подтверждения используются тесты на антигены или молекулярные методы диагностики (ПЦР).
Анализы крови: показатели часто неспецифичны. Уровень лейкоцитов может быть нормальным, слегка пониженным или повышенным (в тяжелых случаях). Маркеры воспаления, такие как скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ), обычно умеренно повышены пропорционально тяжести заболевания.
Маркеры полиорганной недостаточности: отклонения в печеночных и почечных пробах, а также в коагулограмме (панели свертывания крови), служат тревожным индикатором прогрессирования болезни в сторону полиорганной недостаточности при тяжелом гриппе.
Рентгенология: при неосложненном гриппе рентгенограмма грудной клетки обычно без отклонений. Однако в тяжелых случаях рентген или компьютерная томография (КТ) могут выявить консолидацию легочной ткани, симптом “матового стекла” или плевральный выпот. Важно отметить, что радиологическая картина может сильно меняться в зависимости от наличия сопутствующей или вторичной бактериальной инфекции.

Осложнения (Complications)

Патофизиологические предпосылки осложнений у пожилых.

Пациенты, инфицированные вирусом гриппа, подвержены высокому риску осложнений, которые выходят за рамки поражения только дыхательных путей. У пожилых людей эти осложнения встречаются особенно часто из-за наличия сопутствующих заболеваний и фундаментальных изменений в иммунной системе (иммуносенесценции).

Возрастные изменения включают нарушения как во врожденном иммунитете (снижение функции нейтрофилов, макрофагов и естественных киллеров [NK-клеток]), так и в адаптивном (дефекты клеточно-опосредованного и гуморального ответов).
Кроме того, наличие базового провоспалительного состояния с постоянной вялотекущей активацией врожденного иммунитета может значительно усиливать повреждения тканей, вызванные инфекцией.

Сердечно-сосудистые осложнения.

Сердечно-сосудистые катастрофы являются наиболее частыми внелегочными осложнениями гриппа.

Спектр патологий: к основным кардиологическим осложнениям относятся сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, миокардит и перикардит.
Статистика: в крупном ретроспективном исследовании (1191 пациент) наиболее частыми проявлениями были аритмия (17,4%) и сердечная недостаточность (15,5%). В другом перекрестном исследовании (80 261 пациент) кардиологические осложнения были зафиксированы у 11,5% заболевших. Среди этих пациентов структура осложнений выглядела так: острая сердечная недостаточность (53,5%), острая ишемическая болезнь сердца (49,3%), гипертонический криз (8,3%), кардиогенный шок (2,7%), острый миокардит (0,8%), острый перикардит (0,5%) и тампонада сердца (0,2%).
Возрастной фактор: острая сердечная недостаточность и ишемическая болезнь сердца чаще всего поражают именно взрослых в возрасте 65 лет и старше.
Риск инфаркта: риск госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда в течение первой недели после лабораторно подтвержденной инфекции гриппа в 6 раз выше, чем за неделю до заражения.
Роль вакцины: авторы подчеркивают, что вакцинация от гриппа обеспечивает снижение риска инфаркта миокарда на 15–45%. Этот профилактический эффект сопоставим с результатами от отказа от курения, применения статинов или приема антигипертензивных препаратов.

Неврологические осложнения.

Грипп ассоциируется с рядом неврологических расстройств, включая судороги, энцефалопатию, энцефалит, поперечный миелит, острый рассеянный энцефаломиелит и синдром Гийена-Барре (СГБ).

У взрослых наиболее типичными неврологическими проявлениями являются энцефалопатия, энцефалит и синдром Гийена-Барре.
Эпидемиологические данные показывают тесную связь между гриппом и СГБ: относительная частота возникновения синдрома Гийена-Барре в течение 90 дней после гриппоподобного заболевания возрастает в 7,35 раза, а в первые 30 дней после инфекции — в 16,64 раза.

Мышечные осложнения.

Мышечные проявления включают миозит и рабдомиолиз (разрушение клеток мышечной ткани).

Специфичность штамма: миозит чаще ассоциируется с вирусом гриппа типа B, тогда как рабдомиолиз более характерен для гриппа типа A.
Клиническое течение: миозит обычно возникает после появления респираторных симптомов и проходит в течение 6 недель. Рабдомиолиз же манифестирует одновременно с респираторными симптомами (или вскоре после них) и может стремительно прогрессировать до острой почечной недостаточности.
Биомаркеры: повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови тесно связано с развитием почечных и легочных осложнений, включая необходимость искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и диализа.

Почечные осложнения.

Вирус гриппа способен поражать почки, вызывая острое повреждение почек (ОПП), гломерулонефрит и острый тубулярный некроз.

В проспективном исследовании тяжелобольных пациентов, находящихся в критическом состоянии, ОПП развилось у 60,9% пациентов (342 из 562), причем 85 из них потребовалась заместительная почечная терапия (гемодиализ).
Пациенты с ОПП имели более высокую вероятность попадания в реанимацию (ОРИТ), более длительное пребывание там, а также чаще нуждались в инвазивной ИВЛ и вазопрессорах.

Офтальмологические проявления.

Осложнения со стороны органов зрения включают острый конъюнктивит, ретинопатию, увеальный выпот и неврит зрительного нерва.

В исследовании пациентов с гриппом H1N1 наиболее частыми находками были: двусторонний острый конъюнктивит (65%), увеит (8%) и неврит зрительного нерва (3%).
Гриппозная ретинопатия может протекать как в обратимой форме (с восстановлением остроты зрения почти до нормы), так и прогрессировать до необратимого повреждения сетчатки, связанного с ее инфарктом.

Печеночные и другие редкие системные осложнения.

Поражение печени: встречается редко, но может выступать триггером развития аутоиммунного гепатита у взрослых. Отмечено, что гепатоцеллюлярное повреждение (повышение уровней АЛТ, АСТ и ГГТ) было значительно более выраженным у пациентов во время пандемического гриппа по сравнению с сезонным.
Гематологические патологии: включают тромбоэмболическую болезнь, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), гемофагоцитарный синдром (HPS) и гемолитико-уремический синдром (ГУС).
Метаболические нарушения: тяжелый грипп может спровоцировать впервые возникший сахарный диабет, сопровождающийся диабетическим кетоацидозом (ДКА) или гиперосмолярным гипергликемическим состоянием.

Профилактика.

Нефармакологические вмешательства.

Внедрение нефармакологических вмешательств (НФВ), таких как ношение масок, социальное дистанцирование и усиленные меры гигиены, сыграло ключевую роль в контроле распространения респираторных инфекций, особенно в период пандемии COVID-19. Пандемия предоставила уникальную возможность оценить эффективность этих мер в реальных условиях, и они доказали свою способность снижать передачу не только SARS-CoV-2, но и вируса гриппа.

Ношение масок: маски выполняют двойную функцию: контроль источника инфекции и индивидуальная защита. Они предотвращают выброс инфекционных капель в окружающую среду (главный путь передачи большинства респираторных патогенов) и защищают носителя, отфильтровывая крупные аэрозольные частицы из вдыхаемого воздуха. Защитный эффект был наглядно продемонстрирован значительным снижением заболеваемости гриппом в сезоне 2020–2021 годов на фоне повсеместного введения масочного режима.
Социальное дистанцирование: ограничение тесных физических контактов критически важно для сокращения возможностей передачи вируса. Такие меры, как поддержание физической дистанции, запрет на массовые скопления людей и локдауны, применяемые во время пандемии, привели к резкому снижению передачи всех респираторных заболеваний.
Усиленная гигиена: частое мытье рук и регулярная дезинфекция поверхностей вносят весомый вклад в борьбу с вирусом. Вирус гриппа способен сохраняться на поверхностях в течение длительного времени, поэтому гигиена снижает вероятность передачи инфекции через фомиты (загрязненные предметы).

Выводы по НФВ: успех нефармакологических мер напрямую зависит от уровня приверженности населения (комплаенса). В регионах с умеренной и высокой степенью соблюдения правил наблюдалось значительное снижение передачи инфекций. Авторы подчеркивают, что доказанная польза НФВ должна стимулировать людей из групп высокого риска — особенно лиц пожилого возраста, пациентов с сопутствующими заболеваниями и лиц со сниженным ответом на вакцину — продолжать использовать эти простые меры защиты в периоды повышенной циркуляции респираторных вирусов (даже вне контекста пандемии).

Вакцинация.

Несмотря на то, что у пожилых людей наблюдается сниженный иммунный ответ на вакцины по сравнению с более молодым населением (вследствие иммуносенесценции), исследования стабильно демонстрируют, что вакцинация в этой возрастной группе значительно снижает риск тяжелого течения заболевания, госпитализации и смертности. Защитный эффект также включает предотвращение осложнений гриппа, таких как обострения хронических сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний.

Специальные вакцины для пожилых (рекомендации ACIP): чтобы преодолеть возрастное ослабление иммунитета, в июне 2022 года Консультативный комитет по практике иммунизации CDC (ACIP) впервые выпустил предпочтительную рекомендацию по использованию трех типов усиленных вакцин против гриппа исключительно для взрослых в возрасте 65 лет и старше:

Высокодозовая инактивированная вакцина (HD-IIV3): содержит 60 мкг гемагглютинина каждого вакцинного штамма, что в четыре раза превышает стандартную дозу.
Адъювантная инактивированная вакцина (aIIV3): содержит адъювант MF59 — эмульсию типа «масло в воде», где масляным компонентом выступает сквален. Этот адъювант специально предназначен для интенсификации (усиления) иммунного ответа.
Рекомбинантная вакцина против гриппа (RIV3): производится на культуре клеток насекомых с использованием генетических последовательностей вирусов гриппа, полученных из клеток.

Альтернативы: если ни одна из этих предпочтительных вакцин недоступна, допускается использование стандартных доз или вакцин на клеточной культуре, так как отсрочка вакцинации ради поиска идеального препарата несет больший риск.

Переход на трехвалентные вакцины (сезон 2024–2025): авторы отмечают важное эпидемиологическое изменение: начиная с сезона 2024–2025 годов на рынке доступны только трехвалентные (trivalent) вакцины.

Состав: они содержат два штамма вируса гриппа А (H1N1 и H3N2), которые в настоящее время циркулируют среди людей, а также доминирующий штамм гриппа B/Austria.
Причина: это связано с практически полным исчезновением линии вируса гриппа B/Yamagata в результате жестких карантинных мер во время пандемии COVID-19 (как упоминалось в разделе «Введение»), поэтому ее включение в состав сезонных вакцин больше не требуется.

Подходы к лечению и особенности.

Противовирусное лечение.

Клинические испытания, на основе которых были лицензированы ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир, перамивир) и балоксавир, проводились преимущественно на ранее здоровых амбулаторных пациентах с неосложненным течением болезни.
Золотое правило: противовирусные препараты приносят наибольшую пользу, если их прием начат в первые 48 часов от начала заболевания.
Однако для госпитализированных пациентов с подозреваемым или подтвержденным гриппом настоятельно рекомендуется начинать терапию энтеральным осельтамивиром как можно скорее, даже если прошло более 48 часов.
Препараты класса адамантанов (амантадин и римантадин) в настоящее время не рекомендуются для лечения гриппа из-за высокого уровня резистентности среди циркулирующих штаммов A(H3N2) и A(H1N1)pdm09.

Варианты противовирусного лечения гриппа:

Осельтамивир: доза 75 мг внутрь 2 раза в день в течение 5 дней. Требует коррекции дозы в зависимости от функции почек. Более высокие дозы (150 мг 2 раза в день) не показали повышения эффективности по сравнению с обычной дозой. В тяжелых случаях или у лиц с ослабленным иммунитетом может рассматриваться 10-дневный курс. Побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль; редко — кожные реакции или транзиторные психоневрологические эффекты (спутанность сознания, делирий, галлюцинации).
Балоксавир марбоксил (Baloxavir marboxil): Для пациентов весом от 40 до <80 кг: 40 мг внутрь однократно; ≥ 80 кг: 80 мг однократно. Не рекомендуется пациентам с тяжелым гриппом из-за ограниченности данных и пациентам с ослабленным иммунитетом из-за риска развития резистентности.
Перамивир (Peramivir): 600 мг внутривенно однократно (доза корректируется при почечной недостаточности). Побочные эффекты: диарея; редко психоневрологические эффекты. Рекомендуется только пациентам, не переносящим пероральный прием из-за мальабсорбции, стаза желудка или желудочно-кишечного кровотечения.
Занамивир: 10 мг (две ингаляции по 5 мг) 2 раза в день в течение 5 дней. Противопоказан пациентам с фоновыми заболеваниями дыхательных путей (астма, ХОБЛ) и аллергией на лактозу/молочный белок из-за риска бронхоспазма.

Осельтамивир. Является препаратом выбора для лечения госпитализированных пациентов.

Доказательная база: Во вторичном анализе многоцентрового открытого клинического исследования RETOS (Rapid Empiric Treatment with Oseltamivir Study) оценивалось добавление осельтамивира в течение 24 часов после поступления. Установлено, что добавление препарата снижает риск «клинической неудачи» на 26% (95% ДИ 3,2–48,0%) у пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом. Клиническая неудача определялась как отсутствие улучшений в течение 7 дней, перевод в реанимацию, повторная госпитализация или смерть в течение 30 дней.
Противоречия: множество обсервационных исследований подтверждают снижение потребности в ИВЛ и снижение смертности при раннем (до 2–5 дней) начале приема. Однако некоторые метаанализы не обнаружили преимущества в выживаемости при использовании ингибиторов нейраминидазы у госпитализированных пациентов.
Дозировка и длительность: стандартная доза — 75 мг дважды в день (при клиренсе креатинина ≥ 60 мл/мин) на 5 дней. Для пациентов в критическом состоянии или иммуносупрессивных длительность может быть увеличена (ориентируясь на результаты ПЦР-тестов нижних дыхательных путей). Исследования показали, что увеличение дозы (до 150 мг) не дает клинических преимуществ, а стандартная дозировка обеспечивает отличную биодоступность даже у пациентов в реанимации (находящихся на ЭКМО или постоянной заместительной почечной терапии), а также у пациентов с ожирением.

Перамивир (Peramivir). Внутривенный препарат, имеющий мало доказательств преимущества перед плацебо у госпитализированных пациентов. Применяется исключительно как альтернатива для тех, кто физически не может усваивать энтеральный осельтамивир.

Балоксавир (Baloxavir). Одобрен в 2018 году для неосложненного гриппа. Имеет новый механизм: ингибирует полимеразную кислую (PA) эндонуклеазу вируса.

В клинических испытаниях 2-й и 3-й фазы балоксавир превзошел плацебо по времени клинического улучшения (23,4 часа против 28,2 часов в фазе 2; и 53,7 часа против 80,2 часов в фазе 3) и был сопоставим по эффективности с осельтамивиром.
Главная проблема: во время исследований было зафиксировано появление вариантов белка PA со сниженной чувствительностью к балоксавиру, поэтому препарат не рекомендуется при тяжелом гриппе.

Неэффективность терапии. Отсутствие улучшений на фоне терапии чаще всего связано с естественным прогрессированием острого повреждения легких, развитием вторичных бактериальных инфекций или обострением фоновых заболеваний.

Резистентность: встречается преимущественно у лиц с тяжелым иммунодефицитом или при длительном лечении. Вирусы A(H1N1)pdm09, устойчивые к осельтамивиру и перамивиру, могут сохранять чувствительность к ингаляционному занамивиру.
Комбинированная терапия: рандомизированное исследование (FLAGSTONE) по совместному применению балоксавира и осельтамивира у тяжелых пациентов не показало преимуществ по сравнению с монотерапией.

Иммунотерапия.

Авторы описывают 4 основных направления, находящихся на разных стадиях внедрения:

Глюкокортикоиды. В отличие от доказанной пользы при пневмонии COVID-19, системные кортикостероиды противопоказаны при гриппе. Крупный мета-анализ (30 исследований, почти 100 000 пациентов) показал, что терапия кортикостероидами при гриппе напрямую связана с более высокой смертностью и повышенным риском внутрибольничных инфекций. Назначать стероиды следует только при наличии других прямых показаний (например, тяжелое обострение ХОБЛ).
Внутривенный иммуноглобулин (IVIG) и реконвалесцентная плазма. Хотя гипериммунный глобулин (Flu-IVIG) и плазма применялись в ряде клинических случаев (в сочетании с противовирусными препаратами), надежных доказательств из рандомизированных контролируемых испытаний на данный момент нет. Широко применяемой поликлональной антителотерапии от гриппа не существует.
Моноклональные антитела. Перспективное направление. Большинство разрабатываемых моноклональных антител (mAbs) нацелены на консервативный «стебель» гемагглютинина, что позволяет нейтрализовать сразу множество штаммов вируса. Показали эффективность в снижении вирусной нагрузки на животных моделях и в ранних фазах испытаний, сейчас ожидаются результаты испытаний 3-й фазы.
Адоптивная Т-клеточная терапия. Метод заключается во введении пациенту активированных ex vivo и размноженных грипп-специфичных Т-клеток. Находится на очень ранних этапах исследования для гриппа. Главные проблемы — выбор правильных антигенных мишеней и риск нецелевых побочных эффектов.

Роль прокальцитонина. Прокальцитонин вырабатывается в больших количествах в ответ на бактериальные липополисахариды, являясь маркером бактериальной инфекции.

Ретроспективное исследование (Song et al.) показало, что уровень прокальцитонина > 0,35 нг/мл имеет чувствительность 81,8% и специфичность 66,7% для дифференциации чисто вирусной пневмонии от бактериальной коинфекции.
Клинические рекомендации: Несмотря на это, последние руководства ATA/IDSA по внебольничной пневмонии не рекомендуют использовать прокальцитонин в качестве единственного критерия для назначения или отмены антибиотиков из-за его вариабельной чувствительности — на первом месте должно оставаться клиническое суждение.
Руководства IDSA рекомендуют эмпирически назначать антибиотики пациентам с тяжелым течением гриппа, пациентам, состояние которых ухудшается после начального улучшения, или если улучшение не наступает через 3–5 дней противовирусной терапии.

Заключение.

Вирус гриппа остается высококонтагиозным патогеном, который стремительно распространяется воздушно-капельным путем (через респираторные капли) и вызывает тяжелые заболевания, в первую очередь у маленьких детей и пожилых людей.

Пожилые люди имеют уникальный набор факторов риска, делающих их исключительно уязвимыми к тяжелому течению:

Иммуносенесценция (иммунное старение): критически снижает эффективность ответа организма как на саму инфекцию, так и на введение вакцин.
Мультиморбидность: наличие множественных сопутствующих хронических заболеваний.
Нарушение клиренса вируса: возрастные физиологические изменения, такие как ухудшение работы мукоцилиарного эскалатора (очищения дыхательных путей), снижение способности эффективно кашлять и удалять секрет из легких.
Ятрогенные факторы: прием различных лекарственных препаратов (по поводу других заболеваний), которые могут подавлять иммунный ответ или мешать организму элиминировать вирус.
Социально-бытовые факторы: повышенный риск инфицирования из-за частых контактов с внуками (которые часто являются переносчиками) или проживания в условиях высокой плотности населения, таких как дома престарелых и специальные интернаты.

Без своевременного и правильного лечения тяжелый грипп манифестирует в виде вирусной пневмонии, которая неуклонно прогрессирует в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), полиорганную недостаточность и заканчивается смертью пациента.

Своевременное назначение противовирусных препаратов доказало свою эффективность: оно снижает тяжесть заболевания, сокращает продолжительность симптомов и минимизирует риск фатальных исходов (включая потребность в искусственной вентиляции легких).

Препарат выбора: пероральный осельтамивир остается предпочтительным препаратом для пациентов с тяжелым, осложненным или прогрессирующим гриппом. Если пациент в реанимации не может усваивать препарат через желудочно-кишечный тракт (мальабсорбция, стаз), в качестве альтернативы рассматривается внутривенный перамивир.
Сроки начала лечения: терапию следует начинать как можно ближе к моменту появления первых симптомов (в идеале — в первые 48 часов). Критически важно: лечение необходимо начинать эмпирически, не дожидаясь результатов лабораторного подтверждения диагноза. Даже если пациент поступил поздно, терапию не следует отменять, так как она все еще способна снизить заболеваемость и смертность.
Ограничения альтернативных препаратов: современная доказательная база не поддерживает широкое использование ингаляционного занамивира, внутривенного перамивира или перорального балоксавира у пациентов с тяжелой формой гриппа, хотя в некоторых случаях может рассматриваться комбинированная терапия осельтамивиром и балоксавиром.
Бактериальные ко-инфекции: вторичные бактериальные инфекции крайне часто встречаются при тяжелом гриппе. Клиницисты обязаны активно подозревать бактериальную флору и назначать антибиотики, если состояние пациента ухудшается после первоначального улучшения, либо если он не выздоравливает после пройденного курса противовирусной терапии.

Ограничения современной медицины и перспективы

Авторы резюмируют, что текущий арсенал средств для лечения тяжелого гриппа имеет серьезные недостатки, что делает разработку новых терапевтических агентов задачей первостепенной важности.

Проблема резистентности: существующие препараты нацелены на крайне ограниченный набор вирусных белков. Учитывая высокую скорость мутаций вируса гриппа, это делает препараты крайне уязвимыми к развитию вирусной резистентности (устойчивости).
Проблема путей введения: большинство эффективных препаратов доступны только в пероральных формах. Для пациентов в критическом состоянии (с дисфункцией ЖКТ или нарушением глотания) это неприемлемо. Остро необходимы парентеральные альтернативы (препараты для внутримышечного или внутривенного введения).
Игнорирование реакции хозяина: современные препараты почти не воздействуют на патологическую реакцию организма. Средства, нацеленные на борьбу с дисрегуляцией иммунного ответа (такой как гипервоспаление в легких и массированный системный выброс цитокинов), остаются недоразвитыми и недостаточно используемыми.
Узкое окно эффективности: препараты работают лучше всего при раннем приеме, однако пациенты с тяжелым гриппом почти всегда поступают в больницу уже после закрытия этого терапевтического окна.
Инновационные подходы: огромные надежды возлагаются на разработку препаратов на основе моноклональных антител и методов адоптивной Т-клеточной терапии.

Для радикального улучшения выживаемости при тяжелом гриппе необходимы принципиально новые препараты с расширенным терапевтическим окном, альтернативными путями введения и двойным механизмом действия (подавляющим как репликацию вируса, так и разрушительную иммунную реакцию хозяина). Параллельно с этим необходимо оптимизировать протоколы применения уже существующих лекарств и проводить дополнительные исследования именно на группах тяжелых реанимационных пациентов.