Вирусный энцефалит – обновленная информация о патогенезе и лечении (конспект статьи)

Конспект статьи «Вирусный энцефалит – обновленная информация о патогенезе и лечении» (Matthews R. et al. Viral encephalitis – update on pathogenesis and treatment. Curr Opin Neurol 2025; 38:388).

Цель обзора. Вирусный энцефалит — это потенциально разрушительное состояние воспаления головного мозга, проявляющееся лихорадкой, измененным психическим состоянием, а иногда фокальными неврологическими признаками и судорогами. Данный обзор исследует новые разработки в понимании эпидемиологии, патогенеза и вариантов лечения вирусного энцефалита.

Недавние открытия.

• Технический бриф ВОЗ является важным документом, закладывающим основу для развития надзора, профилактики и лечения вирусного энцефалита.
• Адъювантный дексаметазон, применяемый при герпесвирусном энцефалите, не /связан с ухудшением исхода или персистенцией вируса в спинномозговой жидкости (СМЖ), но может не значительно улучшать общий исход.
• Простые меры вмешательства в условиях ограниченных ресурсов могут значительно увеличить долю пациентов с синдромальным или этиологическим диагнозом вирусного энцефалита.

Краткое изложение последствий. Обзор подчеркивает текущие исследования, уточняющие основные патофизиологические механизмы повреждения головного мозга, что открывает путь для таргетной адъювантной иммунотерапии, способной улучшить те аспекты воспалительного ответа, которые способствуют повреждению мозга. Тем не менее, для проведения проспективных адаптивных платформенных исследований необходимы крупномасштабные сети. Пока этого нет, как указано в Техническом брифе ВОЗ по энцефалиту, профилактические меры имеют потенциал для спасения жизней, включая надзор, контроль переносчиков и использование существующих и новых вакцин.

Введение и определение.

Энцефалит — это клинический неврологический синдром дисфункции головного мозга, связанный с воспалением паренхимы мозга. Типичная картина включает симптомы инфекции (лихорадка или катаральный продромальный период) и изменение личности, поведения, когнитивных функций или сознания, иногда сопровождающиеся острым началом фокальных неврологических симптомов или судорог.

Инфекционные причины энцефалита продолжают представлять собой серьезную глобальную проблему здравоохранения с высокой связанной с ними смертностью и заболеваемостью. Несмотря на то, что этиология остается неизвестной более чем в 20% случаев энцефалита, вирусная инфекция является наиболее распространенной основной причиной.

Что будет рассмотрено в обзоре. Эта статья резюмирует эпидемиологию и классификацию вирусного энцефалита, а также конкретные задействованные организмы; способы, которыми эти организмы могут поражать мозг и вызывать наблюдаемые в клинической практике созвездия симптомов; влияние иммунной системы и генетики пациента на их проявления; а также обновленную информацию о клинических подходах к исследованию и лечению.

Эпидемиология.

Частота. Оценки заболеваемости энцефалитом варьируются в мире от 1,4 до 13,8 случаев на 100 000 человек в год. Вирусный энцефалит составляет около 70% подтвержденных случаев инфекционного энцефалита.

Факторы. Этиологические и эпидемиологические факторы включают вирус, географию, сезонность и факторы хозяина.

Классификация вирусного энцефалита:

• Прямой или параинфекционный/постинфекционный:
  • Прямой инфекционный энцефалит: возбудитель непосредственно инфицирует паренхиму мозга, обычно через нейрональный транспорт или гематогенное распространение. Вирус вторгается и реплицируется в нейрональных или глиальных клетках, что приводит к повреждению паренхимы.
  • Параинфекционный/постинфекционный энцефалит: воспаление мозга в отсутствие прямой вирусной инфекции мозга. Включает воспаление паренхимы мозга в ответ на системную вирусную инфекцию, которое возникает остро (параинфекционно) из-за цитокинового шторма, или после инфекции (постинфекционно) из-за опосредованного антителами воспалительного процесса.
• Спорадический, эндемический или эпидемический:
  • Спорадические формы: изолированные или непредсказуемые случаи без четкой сезонной или географической закономерности. Примеры: вирус простого герпеса (ВПГ) и вирус ветряной оспы (ВВО).
  • Эндемические формы: эасто зоонозные, обычно ограничены определенными географическими регионами, часто с сезонными колебаниями, и могут поддерживаться в популяциях млекопитающих, птиц или насекомых-резервуаров. Примеры: арбовирусы, такие как вирус японского энцефалита (ВЯЭ).
• С менингитом или без него.

Вирусы.

Хотя к вирусным энцефалитам причастны более 30 различных вирусов (Таблица 1 в оригинале публикации), некоторые из них являются наиболее распространенны.

1. Вирус простого герпеса (ВПГ):
   • Наиболее распространенный возбудитель спорадического вирусного энцефалита у иммунокомпетентных лиц.
   • ВПГ-1: Может составлять 10-20% всех случаев вирусного энцефалита.
   • ВПГ-2: Чаще встречается у новорожденных, часто с сопутствующим менингитом.
   • ВВО и человеческий цитомегаловирус (ЦМВ): чаще встречаются у пациентов с ослабленным иммунитетом.
   • Механизм проникновения: ретроградный аксональный транспорт через тройничный/крестцовый ганглии; также через ГЭБ у новорожденных.
   • Анатомическая предрасположенность: височные и лобные доли; иногда ствол мозга.
   • Механизм патологии: прямой нейрональный лизис, иммуноопосредованное повреждение.
   • Заметные клинические особенности: измененное психическое состояние, судороги, очаговые неврологические дефициты, высокая смертность при отсутствии лечения.
2. Энтеровирусы:
   • Распространенная причина менингоэнцефалита.
   • Могут быть эндемичными (например, энтеровирус 71 (ЭВ-А71) в Азии, связанный с синдромом рука-нога-рот) или связаны со спорадическими случаями (например, вирус Коксаки А и В).
   • Путь передачи: обычно фекально-оральный путь, репликация в желудочно-кишечном тракте, или через респираторные выделения, вызывая респираторные инфекции.
   • Анатомическая предрасположенность: могут преимущественно вызывать инфекцию ствола мозга (ромбоэнцефалит), проявляющуюся глубоким изменением сознания, параличом черепных нервов или вегетативной дисфункцией.
3. Арбовирусы:
   • Разнообразные вирусы, передаваемые членистоногими (комары и клещи).
   • Примеры: ВЯЭ, вирус Западного Нила (ВЗН), вирус клещевого энцефалита (ВКЭ), вирус Зика (ВЗИКВ), вирус западного лошадиного энцефалита (ВЗЛЭ), вирус восточного лошадиного энцефалита (ВВЛЭ), вирус венесуэльского лошадиного энцефалита (ВВЛЭ) и вирус чикунгунья (ВЧИКВ).
   • Эндемичность и распространение: часто эндемичны для определенных регионов (Таблица 1), но все чаще вызывают заболевания за пределами своих прежних географических границ из-за увеличения плотности населения, повышения глобальных температур и расширения ареалов членистоногих.
   • Примеры из Таблицы 1:
     • Вирус японского энцефалита (ВЯЭ): наиболее распространенная эндемическая причина. Эндемичен в Юго-Восточной Азии, Китае, Индии и Тихоокеанских регионах. Передается комарами. Гематогенное распространение, инфицирует эндотелиальные и иммунные клетки (механизм “троянского коня”). Поражает таламус, базальные ганглии, ствол мозга. Механизм патологии: нейровоспаление, эксайтотоксичность, прямой нейрональный апоптоз. Клинические особенности: острая лихорадка, головная боль, рвота, судороги, двигательные расстройства, кома, острый вялый паралич.
     • Вирус Западного Нила (ВЗН): распространен в Северной Америке, Европе, Африке, на Ближнем Востоке. Передается комарами. Гематогенное распространение; пересекает ГЭБ через инфицированные моноциты и нарушение эндотелия. Поражает базальные ганглии, ствол мозга, спинной мозг. Механизм патологии: нейровоспаление, эксайтотоксичность, прямой нейрональный апоптоз, иммуноопосредованное повреждение. Клинические особенности: лихорадка, острый вялый паралич, когнитивная дисфункция.
     • Вирус клещевого энцефалита (ВКЭ): 10 000 – 12 000 случаев ежегодно в Европе и Азии. Распространен в Восточной и Центральной Европе, России, частях Китая. Передается клещами. Гематогенное распространение через укус клеща; инфицирует эндотелиальные и имеющие отношение к мозгу иммунные клетки. Поражает ствол мозга, мозжечок, спинной мозг. Механизм патологии: прямой нейрональный лизис, повреждение миелина, нейровоспаление. Клинические особенности: неспецифическое гриппоподобное заболевание, затем менингизм, измененное психическое состояние, атаксия, ригидность.
     • Вирус лошадиного энцефалита (ВВЛЭ, ВЗЛЭ): редкий, но с высоким коэффициентом летальности (ВВЛЭ: ~30-50%) в Северной и Южной Америке. Передается комарами. Гематогенное распространение через укус комара; инфицирует эндотелиальные клетки сосудов и нейроны. Поражает кору головного мозга, базальные ганглии, ствол мозга. Механизм патологии: нейровоспаление, микрососудистое повреждение, прямой нейрональный апоптоз. Клинические особенности: сильная головная боль, высокая температура, дезориентация, судороги, кома, высокая летальность.

Проникновение вирусов и нейроинвазия.

Центральная нервная система (ЦНС) обычно защищена от вторжения вирусов эндотелиальными клетками, астроцитами и перицитами гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Однако вирусы могут обходить эту защиту несколькими способами:

1. Гематогенное распространение и дисфункция ГЭБ:
   • Прямое прохождение через эндотелиальные клетки ГЭБ: либо путем инфицирования этих клеток, либо путем эндоцитозного транспорта.
   • Механизм “троянского коня”: вирус инфицирует иммунные клетки, которые сами могут проходить через ГЭБ.
   • Разрушение ГЭБ цитокинами: высвобождение воспалительных цитокинов может дестабилизировать плотные соединения, которые являются основополагающими для поддержания целостности ГЭБ, тем самым увеличивая вероятность прохождения через ГЭБ по парацеллюлярным путям.
2. Прямой нейрональный транспорт:
   • Некоторые вирусы, называемые нейротропными, могут проникать в нейроны на периферии и использовать механизмы ретроградного аксонального транспорта для перемещения в ЦНС. Например, герпесвирусы могут перемещаться из сенсорных ганглиев к телам нейронов, используя цитоскелет аксона.
   • Кроме того, некоторые вирусы могут непосредственно проникать в ЦНС через черепные нейроны, например, тройничный нерв (ВПГ, ВВО), обонятельный нерв (ВПГ, SARS-CoV-2) или двигательные нервы (Flaviviridae, полиовирус).

Генетические факторы хозяина и факторы окружающей среды

Успешное вторжение вируса в ЦНС зависит как от вирусных факторов, так и от факторов хозяина.

1. Вирусные факторы: могут включать периферическую вирусную нагрузку и/или степень нейротропизма вируса, которая может отражать вирусные поверхностные белки, позволяющие прикрепляться и проникать через эпителиальные клетки ГЭБ, нейроны или глиальные клетки.
2. Факторы хозяина (иммунная система):
   • Врожденная иммунная система: рецепторы распознавания паттернов (РРП), такие как толл-подобные рецепторы (TLR), являются ключевыми для опосредования врожденного иммунного ответа, обнаруживая вирусную РНК/ДНК и запуская противовирусные реакции. Мутации, влияющие на функцию TLR, могут нарушать распознавание периферических вирусных инфекций и ответ на них, увеличивая риск энцефалита (например, ВПГ) либо из-за нарушенного контроля первичной инфекции, либо из-за нарушенного контроля литической реактивации.
   • Интерфероны типа 1 (ИФН): критически важны для контроля ранней вирусной репликации и могут играть роль в ограничении пересечения ГЭБ на эндотелиальных барьерах. Следовательно, нарушенная или сниженная функция ИФН, будь то из-за генетических или ятрогенных причин, может увеличить восприимчивость к вирусному энцефалиту.
   • Адаптивная иммунная система: инициируется антигенпрезентирующими клетками микроглии.
     • Т-клеточно-опосредованные процессы: регулируют иммунную систему для лизиса инфицированных нейронов.
     • Гуморальные В-клеточно-опосредованные процессы: необходимы для выработки антител, которые могут нейтрализовать вирионы.
     • Дисрегуляция: изменения в функции В- и Т-клеток могут привести к увеличению риска вирусного энцефалита и более тяжелым исходам. Однако дисрегулированные ответы, такие как повышенная проницаемость ГЭБ, вызывающая вазогенный отек, или чрезмерное разрушение неинфицированных нейронов, могут привести к худшим клиническим исходам.

Механизмы повреждения.

Вирусный энцефалит вызывает повреждение паренхимы головного мозга посредством комбинации:

• Прямого цитотоксического нейроглиального повреждения: прямое вторжение в нейроны и глиальные клетки может привести к цитопатическому лизису клеток и апоптозу, что приводит к некротическим и геморрагическим областям мозга, вызывающим прямое нарушение функции мозга, например, некроз височных долей при тяжелом ВПГ-энцефалите.
• Синаптической дисфункции: нейротоксичность также может возникать из-за изменений в производстве нейромедиаторов, таких как избыток глутамата, что приводит к синаптической дисфункции и эксайтотоксической гибели клеток.
• Нейровоспаления: дисрегулированный иммунный ответ может способствовать патологическому повреждению мозга. Механизмы включают активацию микроглии, которая может стать фагоцитарной и высвобождать нейротоксины, способствуя гибели нейрональных клеток.
• Нарушения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ): повреждение ГЭБ может способствовать трансмиграции иммунных клеток, особенно нейтрофилов, и воспалительных белков, потенцируя нейровоспаление и способствуя вазогенному отеку мозга.

Лечение.

Лечение вирусного энцефалита остается сложной задачей из-за разнообразия этиологий и ограниченности вирус-специфических методов терапии.

Текущие рекомендации по лечению:

• Ацикловир: остается основной терапией для ВПГ- и ВВО-энцефалита с середины 1980-х годов.
  • Применение: ВПГ-энцефалит является наиболее распространенной причиной вирусного энцефалита в развитых странах, поэтому лечение внутривенным (ВВ) ацикловиром обычно начинается у пациента с острым энцефалитическим синдромом, и уж точно, когда первоначальные данные спинномозговой жидкости (СМЖ) и/или результаты визуализации соответствуют вирусным энцефалитам, обычно до подтверждения полимеразной цепной реакцией (ПЦР).
  • Раннее начало: клинические признаки, соответствующие возможному ВПГ-энцефалиту, используются для назначения ВВ ацикловира, поскольку раннее лечение, в течение 24 часов после поступления и уж точно в течение 48 часов, значительно улучшает результаты по сравнению с отсроченным лечением.
  • Рекомендации: ассоциация британских неврологов (ABN) и Британская ассоциация инфекционных болезней (BIA) рекомендуют начинать ВВ ацикловир (10 мг/кг три раза в день) в течение 6 часов после поступления, если результаты СМЖ или МРТ не будут доступны, или если пациент очень плохо себя чувствует или его состояние ухудшается.
  • Продолжительность: у пациентов с подтвержденным ВПГ-энцефалитом ВВ ацикловир следует продолжать минимум 14 дней у иммунокомпетентных пациентов и 21 день у иммунокомпрометированных.
  • Мониторинг и рецидив: если состояние пациента не улучшается или ухудшается, следует провести повторную люмбальную пункцию (ЛП) для оценки количества лейкоцитов в СМЖ и динамики вирусной нагрузки в СМЖ. Существует примерно 10% риск рецидива ВПГ-энцефалита, и изолированное обнаружение нуклеиновой кислоты ВПГ методом ПЦР, особенно при низкой вирусной нагрузке, не обязательно свидетельствует о продолжающейся активной вирусной инфекции и должно рассматриваться в контексте полной клинической картины.
• Ограниченные ресурсы: в условиях ограниченных ресурсов существуют существенные проблемы в диагностике и лечении вирусного энцефалита, включая задержки с ЛП для подтверждения диагноза. Недавнее исследование показало, что простые вмешательства, такие как диагностический и лечебный алгоритм и наборы для люмбальной пункции, могут значительно улучшить количество пациентов, получивших синдромальный или микробиологический диагноз, и, следовательно, улучшить лечение.

Оптимизация ацикловира:

• Пероральный ацикловир не достигает достаточной биодоступности в СМЖ, тогда как валацикловир продемонстрировал хорошую пероральную биодоступность.
• Крупные рандомизированные контролируемые исследования герпетического менингоэнцефалита показали, что дополнительный 3-месячный курс перорального валацикловира после ВВ ацикловира не улучшил исход.
• Недавнее ретроспективное исследование сообщило, что персонализированная терапевтическая стратегия с учетом массы тела пациента может улучшить прогноз. Это исследование предположило, что более высокие дозы ацикловира у пациентов с более низкой массой тела и доза 15 мг/кг каждые 8 часов у пациентов весом менее 57 кг могут быть связаны с улучшенными исходами. Однако любое рассмотрение корректировки дозы должно быть сбалансировано с риском кристаллической нефропатии, требует регулярного мониторинга функции почек, и необходимы рандомизированные проспективные исследования, включающие уровни ацикловира в сыворотке и СМЖ, для определения минимальной эффективной дозы.

Кортикостероиды:

• Иногда назначаются пациентам с вирусным энцефалитом, особенно при выраженном отеке мозга, вызванном повышенным внутричерепным давлением и угрозой вклинения. Однако доказательства их рутинного использования скудны.
• Их роль остается спорной, поскольку, помимо уменьшения воспаления, кортикостероиды обладают иммуномодулирующими эффектами, которые могут усугублять вирусную репликацию и приводить к худшим исходам.
• Недавний метаанализ 378 исследований, оценивающих стероиды при лечении вирусного энцефалита, показал, что стероиды могут привести к уменьшению вторичного воспалительного повреждения, но не поддержал их применение, подчеркнув необходимость стандартизированных контрольных исследований для определения пользы.
• Исследование DexEnceph (многоцентровое РКИ кортикостероидной терапии при ВПГ-энцефалите) показало, что применение адъювантного дексаметазона не связано с ухудшением исхода или персистенцией вируса в СМЖ. Однако оптимальным терапевтическим путем может быть целенаправленная иммунная терапия, которая улучшает вредные аспекты дисрегулированного иммунного ответа на повреждение мозга без риска ограничения вирусного контроля.

Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ):

• Широко используется для лечения аутоиммунного энцефалита.
• Эффективность при вирусном энцефалите остается неясной. Систематический обзор не продемонстрировал превосходства ВВИГ по сравнению с поддерживающим лечением.
• Однако ретроспективное исследование эффективности ВВИГ при лечении тяжелого ВЯЭ показало меньшую продолжительность бессознательного состояния и меньшее количество дней судорог, а также лучший прогноз через 6 месяцев.
• ВВИГ также часто используется для лечения энтеровирусного ромбоэнцефалита, хотя доказательств в поддержку этого мало. Необходимы дальнейшие крупномасштабные проспективные исследования для оценки оптимального времени, дозировки и потенциальной пользы в любых или конкретных подгруппах пациентов с вирусным энцефалитом.

Профилактические стратегии.

Отсутствие целенаправленных методов лечения при состоянии с такой высокой заболеваемостью и смертностью делает разработку профилактических стратегий приоритетом.

• Вакцинации: доступны для преэкспозиционной профилактики при специфических вирусных энцефалитах. Некоторые из них включают вакцины против вируса клещевого энцефалита (ВКЭ), бешенства и ВЯЭ.
• Национальные программы: вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи включены в национальные программы.
• ВОЗ рекомендует: рутинную вакцинацию против ВВО, стремясь к охвату более 80%.
• Разработка новых вакцин:
  • Завершены исследования Фазы I новой трехвалентной вакцины против трех энцефалитических альфавирусов – ВЗЛЭ, ВВЛЭ, ВВЛЭ – с хорошими результатами, что поддерживает дальнейшую разработку и оценку в продвинутых фазах клинических испытаний.
  • Разработка вакцины против ВЗИКВ в настоящее время продолжается.

Поддерживающее лечение.

Поддерживающий уход за пациентами с вирусным энцефалитом остается жизненно важным и должен включать выявление и лечение судорог, сниженного уровня сознания и дисавтономии.

• Судороги: судороги и развитие эпилептического статуса связаны с худшим исходом. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) должна быть рассмотрена у пациентов с колеблющимся уровнем сознания и/или фокальными моторными движениями, которые могут указывать на субтильный или бессудорожный эпилептический статус.
  • Риск острых судорог при вирусном энцефалите наиболее высок у пациентов с ВПГ, аномальным баллом по шкале комы Глазго при поступлении, судорогами в анамнезе или аномальной ЭЭГ.
  • Коррелирует с объемом коркового отека, особенно с поражением височных долей, на МРТ.
• Риск-стратификация: такие инструменты стратификации риска должны лечь в основу интервенционных исследований по профилактике противосудорожными препаратами.

Помощь в долгосрочной перспективе.

Ведение вирусного энцефалита включает управление долгосрочными последствиями заболевания, поскольку многие пациенты страдают от физических, когнитивных, поведенческих и эмоциональных симптомов.

• Первичная медико-санитарная помощь: играет роль в управлении долгосрочными осложнениями неврологической инфекции.
• Психические симптомы: недавний опрос пациентов показал, что психиатрические симптомы распространены у пациентов после вирусного энцефалита, и существует потребность в проактивном психиатрическом вмешательстве для улучшения исходов пациентов.
• После выписки: пациенты должны быть осмотрены неврологом по крайней мере один раз после выписки и направлены в медицинские учреждения и сторонние службы поддержки, такие как Encephalitis International.
• Аутоиммунный энцефалит: клиницистам важно знать, что часть пациентов с ВПГ-энцефалитом может впоследствии развить аутоиммунный энцефалит (чаще всего анти-NMDAR энцефалит) в течение недель-месяцев после острой инфекции. Частота этого не установлена, однако результаты небольшого проспективного исследования показали, что антитела могут присутствовать у 27% пациентов, хотя доля с клиническими признаками аутоиммунного энцефалита может быть значительно ниже.

Вывод.

Лечение вирусного энцефалита мало изменилось за десятилетия из-за отсутствия эффективных противовирусных и противовоспалительных методов лечения. Однако недавние достижения в понимании основных патофизиологических механизмов, вызывающих цитотоксический и вазогенный отек, наряду с созданием крупных национальных и международных сетей, должны проложить путь для целенаправленных противовирусных и противовоспалительных исследований.

Пока этого не произошло, как изложено в знаковом Техническом брифе ВОЗ по энцефалиту:

• Комплексный надзор.
• Контроль переносчиков.
• Программы вакцинации.

Все это предлагает потенциал для эффективных профилактических стратегий, а у тех, кто заболевает энцефалитом, раннее распознавание, стратификация риска и поддерживающий уход, как в острой, так и в восстановительной фазах, улучшают результаты лечения пациентов.