Является ли «пре-сепсис» новым сепсисом? Нарративный обзор (конспект статьи)

Конспект статьи  “Является ли «пре-сепсис» новым сепсисом? Нарративный обзор” (Gerard R. et al. Is “pre-sepsis” the new sepsis? A narrative review. PLoS Pathogens 2025).

1. Введение и общая проблематика сепсиса.

• Сепсис — это угрожающее жизни состояние, вызванное дисрегуляторным иммунным ответом на инфекцию, что приводит к дисфункции органов и высокой смертности.
• Несмотря на достижения в лечении, сепсис остается трудным для управления заболеванием.
• Ежегодно регистрируется около 50 миллионов случаев сепсиса и 11 миллионов смертей, при этом 85% случаев и смертей приходятся на страны с низким и средним уровнем дохода.
• Сепсис также несет значительное экономическое бремя, со средними затратами на госпитализацию, превышающими 32 000 долларов США на пациента в странах с высоким доходом.
• Высокая смертность и разочаровывающие результаты клинических испытаний целевых методов терапии подчеркивают срочную необходимость пересмотра определения сепсиса.
• Авторы предлагают сосредоточиться на фазе «пре-сепсиса», когда раннее иммунное нарушение возникает до значительного повреждения органов. Этот подход может привести к более раннему вмешательству, персонализированному лечению и улучшению исходов.

2. Эволюция понимания и определения сепсиса.

• Древние времена: термин «сепсис» происходит от древнегреческого слова «σηψις», означающего разложение органического вещества в присутствии бактерий.
  • Гомер (около 2700 лет назад) использовал глагол «sepo» — «я гнию».
  • Древнеегипетские врачи (около 3000 г. до н.э.) описывали клинические последствия инфекции, такие как лихорадка при ранениях.
  • Гиппократ (V век до н.э.) описывал сепсис как опасное биологическое разложение в теле, связанное с гуморальной дисрегуляцией.
  • Римский врач Гален (129–199 гг. н.э.) ввел концепцию «Pus bonum et laudabile» (полезный и похвальный гной), а римляне верили, что сепсис и гниение возникают из-за «миазмов».
  • Авиценна (980–1037 гг. н.э.) связал разложение крови с лихорадкой, заложив основу для понимания бактериемии и фунгемии.
• XVI–XIX века (Золотой век микробной теории):
  • Джироламо Фракасторо (1478–1553) предложил концепцию передачи инфекции через «крошечные, самовоспроизводящиеся тела».
  • Энтони Ван Левенгук (1647) провел первые микроскопические наблюдения бактерий.
  • Казимир Давен (1812–1882) продемонстрировал, что инъекция гнилой крови кроликам приводит к смерти, и выделил «септический вирус» (позже бактерию) как причину септицемии.
  • Уильям Ослер (1892) подчеркнул роль ответа организма на инфекцию, утверждая, что «за редким исключением, пациент, по-видимому, умирает от реакции организма на инфекцию, а не от самой инфекции».
  • Гуго Шоттмюллер подтвердил, что сепсис возникает, когда патогенные микробы проникают в кровоток и вызывают симптомы.
• XX-XXI века (Современные определения):
  • Несмотря на антибиотики, сохраняющаяся распространенность сепсиса подчеркнула важность ответа хозяина.
  • Sepsis-1 (1992): введено Bone et al., определял сепсис как синдром системного воспалительного ответа (SIRS) в результате инфекции. SIRS — это общая воспалительная реакция на различные агрессии.
  • Sepsis-2 (2003): внесены лишь незначительные изменения.
  • Sepsis-3 (2016): Singer et al. определили сепсис как «угрожающую жизни дисфункцию органов, вызванную дисрегуляторным ответом организма на инфекцию». Оперативное определение основано на шкале оценки органной недостаточности (SOFA).

3. Патофизиология сепсиса: центральная роль иммунной системы.

• Патофизиология сепсиса начинается с контакта инфекционного агента (бактерии, вирусы, грибы) с иммунной системой.
• Ранний провоспалительный ответ:
  • Антигены патогенов распознаются Toll-like рецепторами (TLR), активируя врожденный иммунитет.
  • Развивается сильный воспалительный ответ, усиливаемый гуморальными факторами (интерлейкин-1, -6, фактор некроза опухолей α, система комплемента) и фагоцитарными клетками (макрофаги, моноциты, нейтрофилы).
  • Это приводит к аномалиям сосудистого тонуса и проницаемости, а также к активации системы коагуляции.
  • Иммунотромбоз: взаимодействие нейтрофилов, моноцитов, комплемента, активированных тромбоцитов и эндотелиальных клеток приводит к тромбозу в микроциркуляции, что изначально сдерживает инфекцию, но может стать системным (ДВС-синдром).
  • Чрезмерная активация врожденного иммунитета и коагуляции может привести к ранней смерти от органной недостаточности.
• Компенсаторный противовоспалительный ответ:
  • Увеличивает восприимчивость к оппортунистическим инфекциям и поздней смерти после сепсиса.
  • Индуцирует апоптоз иммунных клеток (дендритные клетки, макрофаги, натуральные киллеры) и способствует выживанию незрелых нейтрофилов, секретирующих противовоспалительный интерлейкин-10.
  • Снижает экспрессию HLA-DR на антигенпрезентирующих клетках, ухудшая представление антигенов.
  • В адаптивном иммунитете сепсис ведет к истощению и апоптозу CD4 и CD8 Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Регуляторные Т-клетки выживают и проявляют иммуносупрессивную активность.
• Не иммунологические изменения:
  • Окислительный стресс, вызванный активными формами кислорода (АФК) и азота (АФА), поддерживает воспаление. АФК повреждают клетки и эндотелий.
  • Оксид азота (NO) также способствует гемодинамическим изменениям (вазодилатация, миокардиальная дисфункция, снижение чувствительности к вазопрессорам).
  • Повреждение эндотелия увеличивает сосудистую проницаемость и способствует коагуляции, что ведет к органной недостаточности.
• Общая патофизиологическая дефиниция: сепсис — это нарушение гомеостаза, включающее иммунные и не иммунные дисрегуляции, вызванные инфекционным агентом, приводящие к органной недостаточности или смерти. Ответ динамичен и меняется со временем.

4. Актуальность текущего определения Sepsis-3.

• Sepsis-3 определяет сепсис как «угрожающую жизни дисфункцию органов, вызванную дисрегуляторным ответом организма на инфекцию», используя шкалу SOFA для клинической оценки.
• Критика определения:
  • Хотя оно принято в клинических рекомендациях, оно не является «существенным для раннего и эффективного лечения».
  • Определение, сфокусированное на органной недостаточности, может быть слишком поздним для эффективного вмешательства.
  • Оно рассматривает сепсис как «терминальную стадию дисрегулированного процесса» или «конечное следствие дисрегулированного ответа», а не сам ответ или его первопричину.
  • Этот подход может объяснять отсутствие новых методов лечения сепсиса и неудачи в иммунотерапии, так как интервенции должны быть направлены до начала сепсиса.

5. Уроки онтогенеза: U-образная зависимость сепсиса от возраста.

• Заболеваемость сепсисом имеет U-образную форму, с пиками в неонатальном периоде и у взрослых старше 60 лет. Смертность высока в обеих возрастных группах (10–20% у новорожденных, 25–40% у пожилых).
• Возрастные различия:
  • инфекционные триггеры и источники: у новорожденных — материнские бактерии (ранний сепсис), бактерии из окружающей среды (поздний сепсис). У взрослых — пневмония, ИМВП, абдоминальные инфекции.
  • Иммунный ответ:
    • У детей и новорожденных повышены как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины. Высокие уровни интерлейкина-10 у детей связаны с худшим прогнозом.
    • Иммунитет у новорожденных часто нарушен, с дефектом секреции цитокинов.
    • Исследования на животных моделях показывают, что у новорожденных снижен приток иммунных клеток, секреция провоспалительных цитокинов и продукция АФК, тогда как у пожилых наблюдается гипервоспалительное состояние.
  • Гемодинамика: септический шок у взрослых обычно связан со сниженным периферическим сосудистым сопротивлением и увеличенным сердечным выбросом, а у новорожденных и детей — с повышенным периферическим сопротивлением. У новорожденных также ниже уровень индуцибельной NO-синтазы (iNOS). Миокард новорожденных и детей менее способен компенсировать гемодинамические изменения.
  • Органная дисфункция и коагуляция: незрелость почечной, дыхательной и коагуляционной систем у детей может ухудшать исходы. У новорожденных — низкие факторы свертывания, кровотечения > тромбоза; у взрослых — высокий риск ДВС.
• Вывод: сепсис может быть результатом различных, иногда противоположных процессов, зависящих от возраста пациента.

6. Концепция эндотипов: множество типов сепсиса.

• Термин «эндотип» введен для решения проблемы существенной гетерогенности среди пациентов с сепсисом (разные патогены, места инфекции, сопутствующие заболевания).
• Позволяет определить подгруппы пациентов с общими патофизиологическими характеристиками.
• Идентификация эндотипов позволяет выполнять прогнозирование (например, определить пациентов с высоким риском смертности или тех, кто получит пользу от кортикостероидов).
• Проблемы с рутинным применением:
  • Сложность патофизиологии сепсиса и множественность существующих классификаций эндотипов.
  • Динамический характер эндотипов: генная экспрессия может меняться в течение сепсиса.
  • Временные ограничения: определение эндотипа должно быть возможно в течение нескольких часов.
  • Доступность и стоимость транскриптомного анализа, особенно в странах с низким и средним доходом (там могут использоваться клинические эндотипы по дисфункции органов или температурным кривым).
• Роль микробиоты кишечника: некоторые энтеротипы связаны с повышенным риском сепсиса и худшими исходами, что открывает пути для таргетных превентивных и терапевтических стратегий.
• Идентификация эндотипов бросает вызов единому определению сепсиса, позволяя более нюансированный подход и персонализированные интервенции на ранних стадиях.

7. Открытие нового состояния: «Пре-сепсис».

• Сепсис представляет собой общий исход процессов, начинающихся из разных точек и следующих по различным патофизиологическим путям.
• Определение и концепция «пре-сепсиса»:
  • Фаза, которая может быть названа «пре-сепсисом», соответствует начальному ответу организма на инфекцию.
  • На этом этапе воспалительный ответ частично контролируется, что позволяет поддерживать гомеостаз.
  • Прогрессирование к сепсису может быть предотвращено на этой стадии.
  • Определяется не просто ранней иммунной активацией, а динамическим балансом между интенсивностью инфекционного воздействия и способностью организма поддерживать физиологическую стабильность.
  • «Пре-сепсис» отражает прогрессирующее истощение функциональных резервов организма с индивидуальной изменчивостью. Сепсис наступает, когда эти адаптивные способности перегружены.
  • Концепция объясняет межиндивидуальную изменчивость в прогрессировании сепсиса (пожилые/сопутствующие заболевания пациенты могут достичь «переломной точки» быстрее).
  • Длительность и исход фазы «пре-сепсиса» зависят от вирулентности патогена и устойчивости организма.
• Важность исследования «пре-сепсиса»:
  • Необходимо переключить внимание с конечной точки (сепсиса) на динамику, происходящую сразу после встречи патогена с организмом, до появления явной органной дисфункции.
  • Это позволит улучшить диагностику, стратифицировать прогностический риск и поддерживать ранние, персонализированные терапевтические решения.
• Отличие от предыдущих трактовок:
  • Некоторые авторы связывают «пре-сепсис» с Sepsis-2 (наличие SIRS), где антибиотики не применяются рутинно из-за непоследовательного прогрессирования до сепсиса.
  • Авторы данного обзора утверждают, что «пре-сепсис» по определению неизбежно прогрессирует до сепсиса и должен рассматриваться проспективно.
  • «Пре-сепсис» должен определяться на основе ранней иммунной дисрегуляции и потери компенсаторной способности, а не по признакам органной дисфункции, которые уже указывают на сепсис.
  • Bermejo-Martin et al. описывают «пре-сепсис» как переход от неосложненной инфекции к осложненной, но их предложенные биологические инструменты валидированы в основном у пациентов, уже соответствующих критериям сепсиса.
• Наиболее точная характеристика «пре-сепсиса» получена из животных моделей, где инфекционный стимул известен и контролируем (например, нарушения свертывания крови до развития сепсиса).
• Время является критическим фактором: смертность, связанная с сепсисом, значительно возрастает с задержкой лечения. Концепция «пре-сепсиса» указывает на индивидуализированное, чувствительное ко времени окно для действия.

8. Ранние биомаркеры для идентификации состояния «пре-сепсиса»: пример пути монооксида углерода (CO).

• Для определения «пре-сепсиса» биомаркеры должны отражать динамические изменения со временем и идентифицировать точку, в которой компенсаторные механизмы организма перегружены.
• Путь CO (монооксида углерода):
  • Активация TLR2 и TLR4 в ответ на бактериальные антигены индуцирует экспрессию гена гемоксигеназы-1 (HO-1), отвечающей за синтез CO из гемоглобина.
  • Секретируемый CO регулирует воспалительный ответ, уменьшая провоспалительные цитокины (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6) и увеличивая противовоспалительный ИЛ-10.
  • Концентрация CO повышается в крови или выдыхаемом воздухе при сепсисе у мышей и людей (взрослых и детей).
  • Пациенты, пережившие сепсис, демонстрируют более высокие уровни CO, что указывает на противовоспалительные свойства CO и его роль в поддержании иммунного равновесия.
  • Путь CO может быть ценным инструментом для биологической характеристики состояния «пре-сепсиса» и полезен для определения эндотипов.
• Другие категории биомаркеров:
  • Идентификация бактерий (молекулярная биология, амплификация ДНК).
  • Характеристика иммунной системы по анализу периферической крови: циркулирующие белки (C-реактивный белок, прокальцитонин, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α), экспрессия клеточных поверхностных антигенов (HLA-DR моноцитов, CD64 нейтрофилов), подсчет клеток крови, профилирование генной экспрессии (транскриптомика).
  • Быстрое время выполнения этих анализов поддерживает их потенциальное использование в качестве экспресс-тестов.

9. Заключение

• Текущее определение сепсиса фокусируется на клинических последствиях дисрегулированного ответа, а не на самой дисрегуляции.
• Предлагается новая парадигма: состояние «пре-сепсиса», которое отмечает начало дисрегуляции ответа организма на инфекцию и требует конкретного биологического определения.
• Концепция «пре-сепсиса» согласуется с концепцией эндотипа, облегчая группировку пациентов с общей траекторией. Это ведет к персонализированному подходу в управлении септическими пациентами.
• Необходимы многоцентровые проспективные клинические испытания для динамической характеристики индивидуальных рисков и ответов на лечение, а также для разработки надежных биомаркеров и моделей стратификации риска.
• Будущие исследования должны приоритезировать интеграцию мониторинга пациентов в реальном времени, прогностических инструментов на основе машинного обучения и иммунофенотипирования в клиническую практику.
• Эта новая перспектива может служить руководящим принципом для дальнейших исследований, улучшая наше понимание тяжелых инфекционных состояний и исходов для пациентов.